Castleman病合并全身皮疹一例

劉淑艷 張蘊 沈英英 周郁鴻 林圣云?

·病例報告·

Castleman病合并全身皮疹一例

劉淑艷 張蘊 沈英英 周郁鴻 林圣云?

Castleman病（CD）屬淋巴增殖性疾病，又稱巨大淋巴結增生或血管濾泡性淋巴組織增生，屬原因未明的反應性淋巴結病之一。CD可與多種疾病混淆［1］，尤其是惡性淋巴瘤，早期診斷對其治療極為重要。CD合并全身皮疹的患者在臨床上較為少見，本院收治1例，復習相關文獻，分析CD的臨床特點及診療方法，供臨床借鑒。報道如下。

1 臨床資料

患者，女，69歲，因“頸部多發淋巴結腫大9個月余，全身皮疹3周”于2014年11月27日入院。患者9個月前發現雙側頸部多發腫塊，當地醫院取右側淋巴結活檢：淋巴結反應性增生伴肉芽腫性炎，未治療。后患者自覺頸部淋巴結逐漸增大，質硬，邊界清，活動度欠佳，無疼痛瘙癢，并出現低熱、乏力癥狀，體溫最高38℃，偶有咳嗽，至外院查白細胞 11.65×109/L，中性粒細胞75.2%，血紅蛋白及血小板正常。頸部B超示雙側頸部多發淋巴結腫大，最大2.1cm×1cm；頸部CT示雙側頸部多發腫大淋巴結影。左側頸部淋巴結病理活檢：慢性淋巴結炎，CD3（++）、CD20（++）、CK-P（-）、Ki-67（+8%）、抗酸染色（-）、PAS（-）。3周前患者雙側腕關節掌面出現皮疹，色紅，無瘙癢疼痛，無頭暈頭痛，伴低熱，體溫低于38℃，后發展為全身皮膚多發皮疹，伴瘙癢，無疼痛，在外院予抗感染治療，效果不佳，為求進一步診治，故來本院住院治療。體格檢查：體溫 38.3℃，心率114次/min，呼吸20次/min，血壓112/68mmHg（1mmHg=0.133kPa）。耳后、頸部、背部、臀部、腘窩可見多發皮疹，全身皮膚未見出血點，頸部可及多枚腫大淋巴結，最大約2cm×1cm，胸骨無壓痛。肝脾肋下未及。輔助檢查血常規示白細胞 21.3×109/L，中性粒細胞絕對值16.99×109/L，淋巴細胞絕對值 3.26×109/L，血小板 494×109/L，超敏C反應蛋白 109.91mg/L，降鈣素原定量0.082ng/ml，結核抗體陰性，病毒類陰性，HIV陰性，淺表淋巴結B超提示雙側頸部、鎖骨上、腋下、腹股溝多發淋巴結腫大。皮膚科會診考慮Sweet綜合征，建議行皮膚活檢，皮膚病理檢查示：表皮局灶區角化不全，真皮淺層及血管周圍淋巴細胞浸潤。右頸部淋巴結活檢，病理示淋巴結結構存在，淋巴濾泡增生，可見洋蔥皮樣結構，小血管增生，血管壁透明變性，散在漿細胞，中性粒細胞浸潤。病理診斷：右頸部淋巴結Castleman病。免疫組化：EMA散在（+），CD3、 CD20、CD79a、PAX-5、CD45RO、CD5、CD4、CD7、CD8、Bcl-2部分（+），CD15、CD68、CD163、S-100、CD30散在（+），Bcl-6（-）、CyclinD1，CD21，CD23部分（+），CD10（-），P53（30%+），Ki-67（20%+），MUM1部分（+），原位雜交：EBER（-）（見圖1）。由此明確診斷為Castleman病，予強的松30mg/d口服治療，3個月后復查頸部B超提示右側頸部淋巴結較前縮小，目前病情穩定，門診隨訪。

圖1 HE染色 4×10

2 討論

CD是一種不明原因的淋巴增殖性疾病，又名巨大淋巴結病。其發病機制及病因尚不明確，最常見累及部位是縱隔淋巴結，其次是頸部、腋下、腹部、腹股溝等部位，較少波及淋巴結外組織。臨床確診主要依賴組織病理檢查。CD病因尚不明確，其發病可能與病毒感染如人類皰疹病毒-8（HHV-8）感染、細胞因子調節異常如IL-6表達增加及血管增生有關。

HHV-8是一種人類嗜淋巴組織病毒。HHV-8又稱Kaposi肉瘤皰疹病毒（KSHV），是HIV感染患者發生MCD的致病因素。Casper等［2］研究顯示，30%～100%的CD（包括HIV陰性和陽性的UCD/MCD）與HHV-8感染相關。約90%的HIV陽性的MCD患者中可檢測出HHV-8，約50%的HIV陰性的MCD患者中可檢出HHV-8。MCD患者的淋巴結B細胞、部分T細胞、外周血單個核細胞（PBMCs）和骨髓中可檢出HHV-8的DNA［3］。且HHV-8病毒的負荷程度與CD患者的臨床癥狀呈正相關性。

IL-6是B細胞分泌刺激因子［4］，對CD發生發展起重要作用，其過度表達可誘導大鼠出現類MCD綜合征［5］。研究顯示，CD患者血清、淋巴結生發中心的B細胞及部分濾泡樹突狀細胞中IL-6表達增加，血清IL-6水平與全身癥狀呈正相關，治療后血清IL-6水平下降，全身癥狀好轉。Katsume等［6］在轉基因鼠模型中發現IL-6增高可引發一系列CD樣癥狀，而IL-6失活可阻止癥狀發展，提示IL-6在CD發病中有重要作用。另外，腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、干擾素和巨噬細胞集落刺激因子在CD患者血清中水平升高，也可能在CD發病機制中起一定作用。

臨床上CD根據腫大淋巴結的分布和器官受累情況分為局限型（UCD）和多中心型（MCD），病理可分為透明管型（HVV）、漿細胞型（PCV）和混合型（MIX）［7］。臨床表現以無痛性淋巴結腫大為突出特點，最大者可達25cm。MCD為多部位淋巴結腫大，常伴有多器官、多系統、多部位受累的表現，除全身癥狀的表現外，還可有IL-6增高等炎癥介質和自身免疫異常造成的器官損害。CD的診斷需要全面的臨床評估，但由于其診斷缺乏臨床特異性，因此診斷有賴于淋巴結活檢。在臨床病理診斷中，經常因其形態變異程度廣泛，鑒別診斷方法有限而導致組織學診斷困難，尤其難與惡性淋巴瘤或其他類型淋巴組織增生性疾病鑒別。

患者首先以右側頸部淋巴結增大起病，發病過程中出現發熱、乏力等全身癥狀，且合并全身多發皮疹，需排除Sweet綜合征。Sweet綜合征［8］，即急性發熱性嗜中性皮病，是以急性發熱、外周血白細胞計數增高及痛性紅斑、斑塊或結節為主要表現的一種疾病，典型皮損為痛性隆起的結節紅斑，皮損分布不對稱，多位于頭頸部和上肢，下肢、軀干亦不少見。其特征的病理改變為真皮淺層大量中性粒細胞彌漫性浸潤。此病發病機制不明，可能與腫瘤、自身免疫病、感染、妊娠、藥物等有關，約10%～20%的Sweet 綜合征患者合并潛在的惡性疾病。這些惡性疾病中85%為血液病，其中以伴發急性髓細胞性白血病和骨髓增生異常綜合征［9］最為常見。皮膚外表現可見于＞50%血液病合并Sweet綜合征，癥狀表現為關節痛、肌痛、多關節炎、乏力、消瘦、納差、全身不適等，常累及肺、肌肉、骨骼、腎、眼、肝、脾、中樞神經系統、胃腸道、腸系膜等。淋巴結、心肌、甲狀腺等也可受累。當Sweet綜合征合并血液病時，Sweet 綜合征的皮膚病理表現通常更加嚴重，可有不同程度的表皮改變，包括表皮水腫、壞疽及潰瘍等［10］，這種皮損加重的現象考慮與中性粒細胞胞外分泌有關。

CD的治療目前尚無統一、標準的治療方案。UCD通過手術或放療可能治愈，而MCD則預后較差，需要全身治療，具體治療方法根據患者的一般情況和自身意愿決定。大多MCD具有侵襲性，治療上可選擇非霍奇金淋巴瘤的治療方案，根據疾病侵襲程度進行多藥聯合化療，如CVP或CHOP方案。利妥昔單抗［11］對伴或不伴HIV/HHV-8感染的CD患者有效［12-13］，但其最終療效仍需進一步證實。免疫抑制劑，如糖皮質激素常用于控制MCD患者的全身癥狀，緩解率可達60%～70%［14］，但完全緩解率較低。嚴重者可用CVP方案（環磷酰胺、長春新堿、強的松）。該患者為MCD型，加用免疫抑制劑治療效果尚可。抗IL-6受體的抗體tocilizumab已經處于臨床試驗階段，Nishimoto等研究顯示，tocilizumab治療HIV陰性的CD患者，其實驗室指標、臨床癥狀均得到改善。

CD需與惡性淋巴瘤、結核、轉移瘤等相鑒別，由于該患者合并皮疹表現，還需考慮感染、血管炎、Sweet綜合征等。應及早行皮膚活檢、淋巴結活檢等明確病理特征。對皮損合并淋巴結腫大的患者，需注意排除Sweet綜合征的可能。詳細詢問病史，認真體格檢查，行病理檢查，以期早期、及時診斷，避免誤診。

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浙江省醫藥衛生科技計劃平臺骨干人才項目（2015RCA 019）；浙江中醫藥大學校級基金項目（20122205）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院

*通信作者