37例套細(xì)胞淋巴瘤患者臨床病理特征及預(yù)后分析

宋錦添， ，， ， ，， ，道光，，寧斌，,，秀容，

(福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，福建 福州 350014)

37例套細(xì)胞淋巴瘤患者臨床病理特征及預(yù)后分析

宋錦添，楊瑜，施純玫，陳強(qiáng)，吳暉，何鴻鳴，陳英，陳道光，林劍陽(yáng)，陳寧斌，皺思平,王杰松，陳秀容，李梅芳

(福建省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科，福建 福州 350014)

目的探討套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的臨床特征、病理特點(diǎn)、預(yù)后因素，旨在提高對(duì)MCL的認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析了37例MCL患者的臨床特征、病理特點(diǎn)、治療過(guò)程及預(yù)后因素。結(jié)果37例MCL占同期我院收治的非霍奇金淋巴瘤的6.00%(37/617)，中位年齡61(41～78)歲，發(fā)病高峰年齡段為50～70歲，男女比例為4.281。發(fā)病首發(fā)部位：多以淺表淋巴結(jié)腫大最為常見(jiàn)(75.68%)，結(jié)外受累見(jiàn)于骨髓(45.94%)、脾臟(21.62%)、胃腸道(5.41%)等。初次就診時(shí)處于Ⅱ期6例(16.22%)、Ⅲ期8例(21.62%)、Ⅳ期23例(62.16%)，3組患者總生存時(shí)間分別為49.50、41.60、17.74個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。全組MIPI評(píng)分高危、中危、低危分別為16例(43.24%)、10例(27.03%)、11例(29.73%)，3組患者總生存時(shí)間分別為45.43、42.4、21.32個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。全組中骨髓受累17例(45.95%)，未受累20例(54.05%)，未受累組預(yù)后較受累組好(總生存時(shí)間65.32個(gè)月vs22.12個(gè)月，P=0.010)。全組中,母細(xì)胞型14例(37.84%)，經(jīng)典型23例(62.16%)，經(jīng)典型組預(yù)后較母細(xì)胞型組好(總生存時(shí)間38個(gè)月vs18個(gè)月，P=0.028)。核分裂相<20/10 HPF 24例(64.86%)，≥20/10 HPF 13例，核分裂相<20/10 HPF組預(yù)后較≥20/10 HPF組好(總生存時(shí)間50.34個(gè)月vs21.12個(gè)月，P=0.040)。結(jié)節(jié)型生長(zhǎng)組23例(62.16%)，彌漫型生長(zhǎng)組14例(37.84%)，2種生長(zhǎng)方式對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響(總生存時(shí)間28.33個(gè)月vs40.46個(gè)月，P=0.850)。全組病例共有36例行CD5檢測(cè)，陽(yáng)性35例(97.22%)，陰性1例(2.78%)；30例行CD10檢測(cè)，陽(yáng)性1例(3.33%)，陰性29例(96.67%)；22例行CD23檢測(cè)，陽(yáng)性5例(22.73%)，陰性17例(77.37%)；37例均行CyclinD1檢測(cè)，陽(yáng)性35例(94.59%)，陰性2例(5.41%)；20例行Ki-67檢測(cè)，Ki-67≥50%組12例(60.00%)，Ki-67<50%組8例(40.00%)，Ki-67<50%組預(yù)后較Ki-67≥50.00%組好(總生存時(shí)間11.15個(gè)月vs31.62個(gè)月，P=0.001)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶水平、B癥狀等因素對(duì)生存預(yù)后無(wú)明顯影響(P>0.05)。隨訪89(5～89)個(gè)月，隨訪率100.00%，生存超過(guò)2 a的共12例(32.43%)，超過(guò)3 a的7例(18.92%)。結(jié)論MCL以全身淺表淋巴結(jié)腫大為常見(jiàn)首發(fā)癥狀，就診時(shí)多已處于Ⅲ～Ⅳ期；CD5(+)、CyclinD(+)、CD10(-)、CD23(-)是常見(jiàn)的免疫學(xué)特征；分期晚、MIPI評(píng)分為高危、骨髓受累、母細(xì)胞變型、核分裂相≥20/10 HPF、Ki-67≥50%是預(yù)后不良因素；2 a生存率較低，預(yù)后較其他B細(xì)胞淋巴瘤相對(duì)差。

套細(xì)胞淋巴瘤；經(jīng)典型；母細(xì)胞變型；預(yù)后

套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一種小B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。1992年WHO年首次將MCL作為一種獨(dú)特的類型提出，2001將其劃分為一種獨(dú)立的NHL亞型,2008年在新分類和修訂的歐美分類(REAL分類)中稱之為套細(xì)胞淋巴瘤。與其他B細(xì)胞淋巴瘤對(duì)比，MCL具有惰性淋巴瘤的難治愈性和侵襲性淋巴瘤的侵襲性特征，故預(yù)后差。現(xiàn)將我院2008年10月至2014年10月收治的37例MCL患者的臨床資料、病理資料、生存、治療情況及預(yù)后因素進(jìn)行分析，目的在于探討MCL患者的臨床、特征、病理特點(diǎn)、診斷、預(yù)后因素及治療情況，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為今后的研究及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2008年10月至2014年10月福建省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理組織學(xué)及免疫組化確診的37例MCL患者的臨床病理資料，收集資料包括：患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、初診時(shí)的病灶累及部位、B癥狀、病理組織學(xué)、免疫組化、分子生物學(xué)診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、臨床分期、套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI)、治療情況等。

1.2實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶等。

1.3病理資料根據(jù)2008年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)37例MCL的病理組織切片、免疫組化結(jié)果進(jìn)行光鏡下復(fù)習(xí)。觀察內(nèi)容包腫瘤細(xì)胞鏡下形態(tài)、核仁大小及數(shù)目、染色質(zhì)及胞漿，鏡下病變模式、分型。其中病變模式分為套區(qū)增生型、結(jié)節(jié)型及彌漫型三種，其劃分標(biāo)準(zhǔn)：套區(qū)增生型表現(xiàn)為殘存生發(fā)中心被小至中等大小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞增生形成的寬廣外套層包繞，結(jié)節(jié)型在低倍鏡下表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈模糊或清楚的結(jié)節(jié)狀，且至少90%的結(jié)節(jié)已失去套區(qū)生長(zhǎng)方式；彌漫型表現(xiàn)為均勻一致的、小至中等大小淋巴細(xì)胞樣瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)[1]。當(dāng)有2種病變模式并存時(shí)，以占50%以上的模式為準(zhǔn)，并將MCL又分為經(jīng)典型及母細(xì)胞變型。觀察核分裂相，以10 HPF為單位，分為>20/10 HPF和≤20/10 HPF 2組。免疫組化收集指標(biāo)包括：CD5、CD10、CD23、CyclinD1。

1.4分期標(biāo)準(zhǔn)收集病史、癥狀、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)、骨穿檢查結(jié)果等資料，根據(jù)Ann Arbor-Cotswolds分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新分期。

1.5MIPI評(píng)分根據(jù)MIPI評(píng)分將37例MCL進(jìn)行評(píng)分，分為低危、中危、高危3組。MIPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表1 MIPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

注：低危組：0～3分，中危組：4～5分，高危組：6～11分

1.6時(shí)間-事件參數(shù)的定義總生存期指自組織病理診斷明確之日起計(jì)算至任何原因死亡的時(shí)間或以末次隨訪日期為截尾日期。

1.7隨訪采用電話或信函方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2014年10月。

2 結(jié)果

2.1臨床特征37例經(jīng)病理確診的MCL患者占我院同期收治的NHL 6%，其中男30例(81.08%)、女7例(18.92%)，男女比例為4.291。發(fā)病中位年齡61(41～78)歲，發(fā)病高峰年齡段為50～70歲。以淺表淋巴結(jié)腫大為發(fā)病的首發(fā)部位者28例(75.68%)，其中表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大24例(64.86%)，腹股溝淋巴結(jié)腫大17例(45.94%)，腋窩淋巴結(jié)腫大16例(43.24%)。就診時(shí)骨髓受累17例(45.95%)，脾臟受累22例(59.46%)，雙肺受累1例(2.7%)，胃腸道受累2例(5.41%)，扁桃體腫大5例(13.51%)。按Ann-arbor分期，Ⅱ期6例(16.22%)，Ⅲ期8例(21.62%)，Ⅳ期23例(62.16%)。按MIPI評(píng)分，低危11例(29.73%)，中危10例(27.03%)，高危16例(43.24%)。伴有B癥狀11例(29.73%)。1例(2.70%)同時(shí)合并肺腺癌。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查本組37例MCL患者初次就診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高有8例(11.63×109～159×109·L-1，占21.62%)，中位值50.58×109·L-1，其中4位白血病樣改變。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高9例(6.19×109～98.32×109·L-1，占24.32%)，中位值30.72×109·L-1。乳酸脫氫酶升高10例(245～704 u·L-1，占27.03%),中位值為329.14 u·L-1。

2.3病理組織學(xué)全組37例MCL患者活檢病理組織鏡下觀察瘤細(xì)胞由小到中等大小且形態(tài)單一細(xì)胞組成。瘤細(xì)胞的細(xì)胞核不規(guī)則，染色質(zhì)濃聚或較為分散，核仁多不明顯，細(xì)胞質(zhì)較少，細(xì)胞界限不甚清楚。細(xì)胞核形狀雖然可不規(guī)則，但同一病例的細(xì)胞構(gòu)成往往在形態(tài)上較為一致。核分裂相計(jì)數(shù)多少不等，多則可達(dá)30～40/10 HPF，多見(jiàn)于母細(xì)胞變型，少則3～10/10 HPF，多見(jiàn)于經(jīng)典型。腫瘤生長(zhǎng)方式可以呈套區(qū)狀、結(jié)節(jié)狀或彌漫型。全組病例中母細(xì)胞變型者14例(37.84%)，經(jīng)典型者23例(62.16%)。核分裂相>20/10 HPF共18例(48.65%)，≤20/10 HPF共19例(51.35%)。套區(qū)+結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)23例(62.16%)，彌漫型生長(zhǎng)14例(37.84%)。

2.4免疫組化全組37例患者36例行CD5檢測(cè)，其中CD5表達(dá)陽(yáng)性35例(97.22%)，表達(dá)陰性1例(2.78%)；30例行CD10檢測(cè)，其中CD10表達(dá)陽(yáng)性1例(3.33%)，表達(dá)陰性29例(96.67%)；22例行CD23檢測(cè)，其中CD23表達(dá)陽(yáng)性5例(22.73%)，表達(dá)陰性17例(77.27%)；37例均行CyclinD1檢測(cè)，陽(yáng)性35例(94.59%)，陰性2例(5.41%)，但這2例FISH檢測(cè)均存在t(11,14)(q13,q32)易位重排，且在病理形態(tài)學(xué)方面都符合MCL典型特征；20例行Ki-67水平檢測(cè)，其中Ki-67≥50%組12例(60.00%)，<50%組8例(40.00%)，中位值為54.29%(20%～90%)。

2.5治療及生存情況見(jiàn)表2。

表2 37例患者的治療及生存情況

續(xù)表2

續(xù)表2

2.6生存分析

2.6.1 生存率分析 對(duì)37例患者性別、年齡、腫瘤分期、MIPI評(píng)分、骨髓受侵情況、病變模式、核分裂相、腫瘤生長(zhǎng)方式、B癥狀、Ki-67水平、乳酸脫氫酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等各因素累積生存率進(jìn)行分析比較。見(jiàn)表4。

表3 各因素累積對(duì)37例MCL生存率的影響

續(xù)表3

2.6.2 COX回歸分析 單因素分析：年齡、分期(Ann-Arbor分期)、MIPI評(píng)分、骨髓受累情況、瘤細(xì)胞病變型、核分裂相、Ki-67水平是套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后影響因素(P<0.05)。COX回顧模型進(jìn)行多因素分析卻顯示：以上因素均非預(yù)后影響因素(P>0.05)。

表4 套細(xì)胞淋巴瘤COX多因素分析

3 討論

3.1診斷MCL是一種起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)小B細(xì)胞的侵襲性較強(qiáng)的NHL，診斷上有賴于依據(jù)病理組織學(xué)、免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)的檢查。在組織病理形態(tài)學(xué)上，MCL常可分為經(jīng)典型和母細(xì)胞樣變型2種。經(jīng)典型MCL鏡下瘤細(xì)胞一般由形態(tài)單一的，小到中等大的淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成。腫瘤細(xì)胞核形不規(guī)則，染色質(zhì)濃聚或較為分散，核仁多不明顯，細(xì)胞質(zhì)較少，細(xì)胞界限不甚清楚。經(jīng)典型MCL中一般見(jiàn)不到真正的轉(zhuǎn)化大淋巴細(xì)胞。母細(xì)胞樣變型在全部MCL中所占比例約6.3%[2]。在WHO分類中，母細(xì)胞樣變型又分為經(jīng)典型母細(xì)胞樣變型和多形性母細(xì)胞樣變型兩中亞型。經(jīng)典型母細(xì)胞樣變型MCL瘤細(xì)胞形態(tài)較接近于淋巴細(xì)胞，細(xì)胞體積中等或偏大，染色質(zhì)較細(xì)細(xì)致而分散，核仁不明顯，核分裂相多見(jiàn)(至少10個(gè)/10 HPF,根據(jù)WHO分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，需達(dá)到20～30個(gè)/10 HPF)。多形性母細(xì)胞樣變型則以多形性大細(xì)胞增生為特點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核呈圓形或不規(guī)則，且至少部分細(xì)胞有明顯核仁，細(xì)胞質(zhì)也通常較為豐富[3]。因在組織處理不當(dāng)或形態(tài)不典型時(shí)，MCL與其他小B細(xì)胞惡性淋巴瘤在形態(tài)上極易混淆，單憑HE形態(tài)學(xué)觀察難以確診[4],故此時(shí)免疫組織化學(xué)和遺傳學(xué)的檢測(cè)有助于正確的診斷和鑒別診斷。

MCL免疫表型特征為：SigM(+)、SIgD(+)、CD23(-)、CD43(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、CD79a(+)、CD74(+)、CD7(-)、CD3(-/+)、CD5(+)、CD10(-)、CD99(-)、CD34(-)、TdT(-),CyclinD1核蛋白(+)，部分患者Bcl-6、c-myc、Ki-67在MCL細(xì)胞中陽(yáng)性率高，其中CD5(+)、CD10(-)、CD23(-)是MCL特征免疫表型[5]。本全組37例患者36例行CD5檢測(cè)，其中CD5表達(dá)陽(yáng)性35例(97.22%)，表達(dá)陰性1例(2.78%)；30例行CD10檢測(cè)，其中CD10表達(dá)陽(yáng)性1例(3.33%)，表達(dá)陰性29例(96.67%)；22例行CD23檢測(cè)，其中CD23表達(dá)陽(yáng)性5例(22.73%)，表達(dá)陰性17例(77.27%)；37例均行CyclinD1檢測(cè)，陽(yáng)性35例(94.59%)，陰性2例(5.41%)，基本符合MCL免疫表型特征。

MCL大多數(shù)存在有t(11,14)(q13,q32)染色體易位[6]，該易位使得位于14q32上編碼CyclinD1的CCDN1基因與11q13上的IgH基因發(fā)生重排而靠近，導(dǎo)致CyclinD1蛋白持續(xù)的過(guò)度表達(dá)[7]。CyclinD1是一種重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，在控制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期中起重要作用。故CyclinD1的過(guò)度表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞周期性凋亡。免疫組化CyclinD1表達(dá)陽(yáng)性是鑒別MCL與其他淋巴瘤的重要手段。本研究CyclinD1檢測(cè)陰性2例行FISH檢測(cè)均發(fā)現(xiàn)有t(11,14)(q13,q32)易位，在病理形態(tài)學(xué)方面都符合MCL典型特征。這對(duì)MCL都有CyclinD1的過(guò)度表達(dá)的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。對(duì)CyclinD1表達(dá)陰性，但基因表達(dá)圖譜研究卻證實(shí)為MCL的病例，在蛋白水平上加以鑒別診斷難度較大。最近Fu等[8]又提出Y染色體性別決定區(qū)相關(guān)高速泳動(dòng)族框因子11(SRY-related high mobility group-box genell,SOX11)可作為特異性標(biāo)志物用于CyclinD1 陰性MCL患者的鑒別診斷。目前研究[9]表明SOX11除在MCL中具有強(qiáng)特異性核表達(dá)外，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病、Burkitt淋巴瘤以及毛細(xì)胞白血病中可檢測(cè)到SOX11，而在慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤以及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤及其他類型淋巴瘤中均為陰性，因此SOX11也被眾多研究者推薦使用。

3.2臨床表現(xiàn)MCL在中、老年人群高發(fā)，且有明顯男性高發(fā)的特點(diǎn)。國(guó)外資料[10]顯示，MCL好發(fā)于中、老年男性，中位年齡54～68歲，男女之比為1.6～6.81。1997年國(guó)際淋巴瘤組織在對(duì)NHL分類中報(bào)道提出MCL發(fā)病率占NHL的6%[11]。本組收集的37例MCL患者中，亦是以中、老年男性患者占多數(shù)，其中發(fā)病時(shí)中位年齡為61歲，男、女之比為4.281，占本院同期收治NHL的6.3%，這與國(guó)外報(bào)道的資料大致相符。

Matutes等[12]對(duì)836例MCL研究，結(jié)果顯示80%～90%的患者確診時(shí)疾病多已處于Ⅲ～Ⅳ期(Ann-Arbor分期)，多數(shù)患者(>75%)表現(xiàn)有廣泛性的淋巴結(jié)受累。大多數(shù)病例在發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為緩慢無(wú)痛性進(jìn)行性局部淺表淋巴結(jié)腫大。常見(jiàn)的結(jié)外受累部位為胃腸道、骨髓、Waldeyer環(huán)等，較少見(jiàn)的結(jié)外受累部位有皮膚，肺，乳腺等。約10%～15%的病例可能僅表現(xiàn)為結(jié)外病變而無(wú)淋巴結(jié)腫大，約30%～50%病例可有2個(gè)以上的結(jié)外部位累及。本組病例就診時(shí)以淺表淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)共28例(75.68%)，確診時(shí)屬Ⅲ～Ⅳ期共31例(83.78%)。22例發(fā)病時(shí)伴有脾腫大(59.46%)，其中診斷為巨脾并伴有脾內(nèi)瘤灶形成有7例(18.92%)。3例(8.12%)以胃腸道為原發(fā)病灶就診，均經(jīng)消化道內(nèi)窺鏡或手術(shù)病理證實(shí)。對(duì)于原發(fā)灶位于胃腸道的病例，多數(shù)表現(xiàn)為多發(fā)性的淋巴瘤性息肉病，常在腸道中有2個(gè)或2個(gè)以上病變部位，消化道內(nèi)窺鏡檢查有高達(dá)88%的檢出率，卻僅有26%的患者有臨床癥狀[13]。

Joshua等[14]曾報(bào)道MCL患者外周血累及呈白血病血相常見(jiàn)于至少1/4的病例，幾乎全部病例流式細(xì)胞術(shù)可測(cè)出某種程度外周血累及，外周血受累是預(yù)后差的表現(xiàn)。本研究中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高有8例，其中有4例呈白血病樣改變，中位生存時(shí)間為19個(gè)月，低于全組平均生存時(shí)間22個(gè)月并且4例均有骨髓侵犯。故推測(cè)白血病樣改變的MCL預(yù)后較一般MCL預(yù)后差。

3.3預(yù)后因素迄今，許多學(xué)者都試圖確定MCL具有預(yù)后意義的因素，但結(jié)果卻不盡相同。國(guó)內(nèi)有研究[15]曾對(duì)68例MCL患者的腫瘤細(xì)胞的病變模式、細(xì)胞類型、核分裂相進(jìn)行過(guò)生存預(yù)后分析，其中母細(xì)胞變型較經(jīng)典型預(yù)后差(P=0.042)；≤15/10 HPF組較>15/10 HPF組預(yù)后好(P=0.003)，套區(qū)增生型+結(jié)節(jié)型較彌漫型預(yù)后更好(P=0.006)。據(jù)Campo等[16]報(bào)道母細(xì)胞樣變型患者起病較急，治療情況較差，預(yù)后與經(jīng)典MCL有明顯不同。Bea等[17]曾分析了45例MCL患者(32例經(jīng)典型和13例母細(xì)胞樣變化)的染色體及DNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)母細(xì)胞變型患者的染色體異常及DNA擴(kuò)增明顯高于經(jīng)典型患者，預(yù)后有顯著差異，并證實(shí)母細(xì)胞變型、染色體和DNA的異常及臨床預(yù)后之間有一定差異。而母細(xì)胞變型瘤細(xì)胞鏡下則類似于淋巴母細(xì)胞，核分裂相常>20～30/10 HPF。對(duì)于母細(xì)胞變型病例，鏡下核分裂相多>20/10 HPF，故兩者在對(duì)患者預(yù)后方面結(jié)論較一致。本研究對(duì)以上3種因素進(jìn)行了生存預(yù)后分析，得出結(jié)論如下：其中母細(xì)胞變型較經(jīng)典型預(yù)后差(P=0.028)。核分裂相中以20/10 HPF為界限，≤20/10 HPF較>20/10 HPF預(yù)后好，2組生存曲線間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。病變模式中，套區(qū)增生型+結(jié)節(jié)型與彌漫型2組生存曲線對(duì)比無(wú)明顯差異(P=0.085)。鑒于母細(xì)胞變型的較差預(yù)后，目前建議對(duì)MCL患者中，若病理證實(shí)為母細(xì)胞變型或核分裂相>20/10 HPF時(shí)，應(yīng)明確地寫在報(bào)告中。這對(duì)指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后可能有意義。

Ki-67是一種非組蛋白性核蛋白，Ki-67的表達(dá)隨細(xì)胞不同分裂階段的改變而不同。因此可作為反映細(xì)胞分裂增殖狀態(tài)的標(biāo)志，用于評(píng)估腫瘤的生長(zhǎng)增殖情況[18]。Ki-67與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移情況及預(yù)后等關(guān)系密切。目前國(guó)外研究[19-20]顯示Ki-67高表達(dá)與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的不良預(yù)后相關(guān)。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者[21]曾對(duì)60例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，Ki-67在預(yù)后較好的生發(fā)中心來(lái)源亞型中低表達(dá)，而在預(yù)后較差的非生發(fā)中心來(lái)源亞型中高表達(dá)。而Ki-67的表達(dá)水平是否會(huì)對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后有指導(dǎo)意義，本文對(duì)Ki-67的表達(dá)水平與套細(xì)胞淋巴瘤的生存預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果提示Ki-67<50%組預(yù)后優(yōu)于Ki-67≥50%組(P=0.001)。

Hoster等[22]在2008年依據(jù)MIPI評(píng)分分為低危、中危和高危三組，結(jié)論為：高危組預(yù)后最差，中危次之，低組較好(P<0.000 1)。本組資料按MIPI評(píng)分，低危組11例(29.73%)，中危組10例(27.03%)，高危組16例(43.24%)。3組患者的生存預(yù)后對(duì)比，低危組最好、中危組次之、高危組最差，生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)，故認(rèn)為MIPI對(duì)MCL患者的預(yù)后估計(jì)和制定治療方法有實(shí)際價(jià)值，可作為晚期MCL患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和個(gè)體治療的指導(dǎo)工具。

據(jù)相關(guān)學(xué)者的研究[23-25]報(bào)道，MCL患者初診時(shí)分期、骨髓是否受累及受累程度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、B癥狀、脾大、乳酸脫氫酶水平、貧血等因素對(duì)患者的預(yù)后均有影響，但結(jié)果并不一致。本文分別就腫瘤分期、骨髓侵犯、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶水平、B癥狀、脾大等相關(guān)因素進(jìn)行生存預(yù)后分析。結(jié)果顯示：除分期晚、骨髓侵犯是預(yù)后不良因素外(P=0.004、0.010)，其他因素對(duì)患者生存預(yù)后影響均不大(P>0.05)。

單因素分析提示分期、MIPI評(píng)分、骨髓受累情況、瘤細(xì)胞病變型、核分裂相、Ki-67水平、年齡均是套細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后影響因素(P<0.05)。而COX回顧模型進(jìn)行多因素分析卻顯示：以上因素均與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)(P>0.05)。

3.5治療MCL兼有惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的最差特征，常規(guī)的化療不能治愈，但并沒(méi)有惰性淋巴瘤的惰性病程，相反，其具侵襲性淋巴瘤較短的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期。因MCL這種特殊的生物學(xué)行為，所以較其他小B淋巴細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后差。淋巴瘤常用的CHOP方案不能有效控制該病，Joshua等[26]報(bào)道一線選用CHOP方案治療MCL的總反應(yīng)率約為75%，CR率僅為13%～50%。對(duì)于MCL目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。最新美國(guó)NCCN指南提出的MCL一線治療方案包括R-CHOP、R-HyperCVAD、R-EPOCH等，但是MCL對(duì)治療反應(yīng)較差，盡管患者最初對(duì)聯(lián)合化療有反應(yīng)，但常在治療1 a內(nèi)復(fù)發(fā)。本研究因收集的病例數(shù)較少、治療模式、方案差異大、治療周期數(shù)在0～20周期不等并且缺乏治療后療效評(píng)估，故無(wú)法在統(tǒng)計(jì)學(xué)上進(jìn)行性具體分析，僅能對(duì)部分病例治療和生存情況做簡(jiǎn)要整理。全組37例病例有7例診斷后拒絕進(jìn)一步治療。其余30例病例中，分期為Ⅱ期共5例，治療方面1例接受2周期E-CHOP方案化療；1例接受5周期COEP方案化療；1例接受5周期CHOP方案化療；1例接受1周期CHOP方案及1周期Hyper-CVAD方案化療；剩余1例僅單純接受手術(shù)治療。5例患者中除接受手術(shù)治療的死于術(shù)后吻合口瘺外，其余4例隨訪至今均存活。存活4例患者平均年齡為68歲，MIPI評(píng)分屬于高危組。故考慮對(duì)于Ⅱ期高齡患者，若無(wú)MIPI評(píng)分高危組等預(yù)后不良因素，可考慮較溫和的CHOP樣方案化療。分期為Ⅲ～Ⅳ期共25例，接受化療的方案各不相同。大體由Hyper-CVAD、CHOP、含氟達(dá)拉濱或以上方法聯(lián)合利妥昔單抗治療方案。25例病例中接受含有利妥昔單抗聯(lián)合治療的共10例，中位生存時(shí)間為23.5個(gè)月。15個(gè)例僅單純接受化療，中位生存時(shí)間18.6個(gè)月。故推測(cè)對(duì)于CD20(+)的Ⅳ期MCL患者，化療聯(lián)合利妥昔單抗較單純化療有更多獲益。但因樣本量較小且研究中化療方案差異較大，周期數(shù)也不等以及其他混雜因素偏多(例如年齡、發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短、男女性別比例等)，故該推測(cè)尚且缺乏有效的說(shuō)服性。在死亡的17例中，有4例因接受Hyper-CVAD/MA等強(qiáng)烈化療方案，致Ⅳ度骨髓抑制伴嚴(yán)重肺部感染而死亡，4例患者中位年齡為69歲，故推測(cè)對(duì)高齡患者,強(qiáng)烈化療方案不良反應(yīng)明顯，應(yīng)慎重或減量使用。

對(duì)于化療聯(lián)合利妥昔單抗是否較單純化療有更大獲益。Lenz等[27]比較122例初治MCL患者。隨機(jī)應(yīng)用CHOP與R-CHOP方案治療，結(jié)果CHOP及R-CHOP方案的總有效率分別為75%和94%，CR率分別為7%和34%。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[28]得出R-CHOP方案用于MCL的總有效率是96%，CR率為48%。可見(jiàn)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案對(duì)MCL患者的有效率較CHOP傳統(tǒng)化療方案有明顯的提高。對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期MCL患者，HyperCVAD方案是否較CHOP方案有更好的療效，本研究也試圖分析，因無(wú)確切的療效評(píng)估，故無(wú)從得出結(jié)論。

MCL是一種少見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤亞型，多好發(fā)于中老年男性。大多數(shù)病例在疾病初期表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大，且以頸部淋巴結(jié)腫大為常見(jiàn)。就診時(shí)多已處于Ⅳ期(Ann-Arbor分期)。結(jié)外受累常見(jiàn)，其中常見(jiàn)的受累部位為骨髓、脾、外周血等。病理組織學(xué)上常可分為經(jīng)典型及母細(xì)胞型，其中母細(xì)胞型又可分為經(jīng)典母細(xì)胞型和多形型母細(xì)胞型。MCL的診斷有賴于病理組織學(xué)、免疫表型特征及細(xì)胞遺傳學(xué)三者結(jié)合。免疫學(xué)表型方面CD5(+)、CyclinD1(+)、CD10(-)、CD23(-)是其特征型表現(xiàn)。細(xì)胞遺傳學(xué)方面FISH檢測(cè)到染色體t(11、14)(q13、q32)易位是診斷MCL的金標(biāo)準(zhǔn)。預(yù)后方面高齡、腫瘤分期晚、MIPI評(píng)分高危組、母細(xì)胞變型、核分裂相≥20/10 HPF、骨髓受累、Ki-67≥50%是預(yù)后不良因素。治療方面尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。常規(guī)的CHOP方案療效差，強(qiáng)烈的Hyper-CVAD/MA化療方案可提高療效，血液學(xué)毒性卻很明顯。

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宋錦添(1985-),男，碩士，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。E-mail：songjintian0830@163.com

楊瑜(1962-)男，主任醫(yī)師，主要從事淋巴瘤、晚期頭頸部腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤的診治工作。

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