長壽密碼的破譯之旅

文/中國科學院上海生命科學研究院研究員 沈義棟 張銀聰

長壽密碼的破譯之旅

文/中國科學院上海生命科學研究院研究員 沈義棟 張銀聰

衰老就像一個魔咒，不知不覺地侵蝕著每一個人的生命。面對衰老，我們難道只能束手無策嗎？當然不是！近年來，越來越多的科學家開始關注衰老，用科學的方法幫助人們延緩衰老，抵御衰老相關疾病。

壽命密碼正逐漸解開

20世紀30年代，美國科學家麥凱首次報道，通過飲食限制能將大鼠壽命延長40%，且它們比同齡的大鼠更健康。此后有大量實驗表明，限制飲食攝入可使果蠅、酵母和嚙齒類動物的壽命得到延長。

但即使限制飲食可以長壽，這可能也不是每個人都愿意的。而且，限制飲食有諸如記憶力減退、骨質疏松等副作用。如果不需要節食就能長壽，無疑更加令人期待，而這需要我們真正了解限制飲食獲得長壽背后的機理。

說到分子水平上的衰老研究，不得不提秀麗隱桿線蟲。它是一種生活在土壤中的微小蠕蟲，平均壽命只有21天。80年代初，科學家驚奇地發現，有一種突變體線蟲竟然活得比野生型更久更健康。這個突變體僅有一個age-l基因和野生型不一樣，是胰島素通路中的一個重要的酶。

這一發現打開了衰老的秘密花園之門。到目前為止，已經發現的與長壽相關的基因包括存在于大量長壽人群中的、與限制飲食相關的、與代謝相關的等。隨著研究的深入，越來越多的基因及其調控的代謝方式被發現和解答，壽命的生物學密碼正逐漸被解開。

壽命的遺傳與后天修飾

1. 長壽的遺傳因素

每個人體內都有自己的一套遺傳物質——基因，它是由四個不同的核苷酸排列組合成的，不同的排列方式組成不同的基因和調控元件。它們就像上帝的語言，書寫著生命的密碼。調控衰老的基因自然也是由其編碼。基因編碼是與生俱來的，細胞上有各種各樣的基因，它們的表達時間和表達位置都受到先天程序的嚴格控制。所以，長壽的父母往往也有長壽的孩子。

但是，這并不是長壽的全部秘密。時間不僅會使我們長上皺紋，也會在我們的基因上刻下印記，這叫做基因修飾。

基因修飾就好比刻在一塊玉石上的精美圖案，它并非與生俱來，而是可以后天添加上去的。同卵雙胞胎的基因序列完全一樣，雖然他們同年同月同日生，但不是同年同月同日死，這在一定程度上就是基因修飾的作用。

2. 基因修飾改變先天時鐘

隨著年齡增長，為應對不同的生活方式和環境變化，基因修飾會使基因發生很大的變化，可以作為衰老指標直接預測個體壽命。英國愛丁堡大學的科學家曾對近5000名老年人的基因甲基化修飾進行統計分析，發現甲基化修飾所預測的年齡比實際年齡大5歲以上的老年人，死亡風險增加21%。在衰老研究中，基因修飾被形象地稱為“表觀遺傳學時鐘”。

衰老源于生命穩態的破壞

那么，這些基因編寫的長壽密碼是如何起作用的呢？根本而言，長壽密碼的作用在于維持我們體內的各種穩態。

如果把人體比作一臺機器，那么這臺機器在不停運轉的同時也在不停地損耗。所謂的穩態就是維護機制和損耗之間的有機平衡。漸漸地有一天，體內的維護機制趕不上人體的損耗。當細胞不能維持穩態時，生命的天平開始傾斜，衰老的魔爪漸漸靠近，最終將生命徹底侵蝕。人體內的穩態有許多方面。下面，就來談談當前衰老研究認識較深的兩個方面。

1. 垃圾蛋白對穩態的破壞

首先是蛋白質的穩態。試想一下，當你的房間堆滿很多年前的雜物和垃圾，導致你不能很快找到自己需要的東西時，你是否很難保持愉快的，心情和高效的工作效率？同樣，當細胞內堆滿垃圾蛋白時，它的生命活動也會受到影響。目前人們認為，垃圾蛋白堆積破壞了蛋白質的穩態，是造成疾病和衰老的重要原因。

細胞清除垃圾蛋白是一個很神奇的過程，其中一種清除方式被稱為“自噬”，即自我吞噬。細胞內有一種特殊的雙層膜結構的小泡，其表面有一些特異性的分子受體，它們能識別受損、變性或衰老的蛋白質及細胞器，并將它們包裹起來，運輸到溶酶體進行消化降解并循環利用。

年輕細胞的自噬能力往往高于年老的細胞。老年人體內細胞的自噬水平下降，各種垃圾蛋白開始積聚。我們看到的老年斑就是蛋白積聚的結果，人們熟知的阿爾茨海默病也是由于β-淀粉樣蛋白在神經細胞內大量積聚導致的。

那么，是不是提高細胞的自噬能力就能延緩衰老呢？理論上來說的確如此。限制飲食獲得的長壽很大程度上依賴于自噬水平的提高。

另外，科學家發現，給成年小鼠喂食西羅莫司（一種藥物，可用于治療癌癥），也能在提高細胞自噬能力的同時延長小鼠壽命。

2. “氧毒”對穩態的破壞

活性氧對穩態的破壞是衰老的另一個主要誘因。氧氣是一種化學性質很活潑的物質，它能讓萬物生長，也能讓鋼鐵生銹，活性氧則是更為活潑的含氧離子團。活性氧有一個外號叫“氧毒”，是細胞加速衰老的元兇。過量的活性氧就像分子殺手，它們損傷不飽和脂肪酸、蛋白質、核酸等生命所必需的物質。隨著年齡的增長，人體內活性氧清除的效率越來越低，直至皺紋凸顯、疾病纏身。

既然活性氧那么可惡，那我們是不是該徹底清除它們呢？并不是的。活性氧主要在細胞的能量工廠——線粒體中產生，是負責傳遞能量的搬運工。微量的活性氧是維持細胞正常生理活動所必需的。將小鼠的活性氧降低到正常水平以下并不能讓它們活得更長。

另外，運動能加速呼吸作用，同樣也能加速產生活性氧，而這對健康是有益無害的。正常細胞內有一整套完善的機制來清除多余的活性氧。當活性氧含量上升時，超氧化物歧化酶( SOD)、過氧化氫酶等抗氧化酶的表達也會上升，迅速將過多的活性氧消滅。因此，當周圍的人因為細胞內活性氧的積聚而日漸衰老時，那些經常運動的人因為體內抗氧化酶的表達持續保持在較高水平而暫時躲過了歲月這把“殺豬刀”。值得注意的是，一直堅持劇烈運動的人體內抗氧化酶的水平并不比偶爾運動的人高。

追求健康的長壽

有些七十而終的老人，生命的最后幾年只能在病床上度過，而有些百歲老人在臨終前兩天仍能穿針引線、衣食自足。近年來，科學家已經找到了一些答案，也正在嘗試通過簡單的方法或藥物來幫助改善老年人的健康。

生命是大自然最精美的藝術品，也是最復雜的。希望終有一天人們可以完全解開長壽的密碼，遠離衰老帶來的疾病和痛苦，讓身體的每一個細胞都能活到“壽終正寢”，每一個器官都能工作到正常“退休”。