益腎沉潛方聯合他莫昔芬對乳腺癌患者免疫功能的影響※

王旺勝 尤建良 謝楠嵐（江蘇省無錫市中醫醫院腫瘤科，江蘇 無錫 2400）

益腎沉潛方聯合他莫昔芬對乳腺癌患者免疫功能的影響※

王旺勝 尤建良 謝楠嵐1
（江蘇省無錫市中醫醫院腫瘤科，江蘇 無錫 214001）

目的 觀察益腎沉潛方聯合他莫昔芬對乳腺癌患者免疫功能的影響。方法 將60例符合納入標準的乳腺癌患者隨機分為2組，對照組30例予枸櫞酸他莫昔芬片治療，治療組30例在對照組治療基礎上加益腎沉潛方，2組均治療3個月。比較2組治療前后腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、CA125及外周血T淋巴細胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋變化情況。結果 治療后，治療組CEA、CA153、CA125水平及對照組CEA、CA153水平均較本組治療前明顯下降（P＜0.05）；治療后2組組間比較顯示，CEA、CA153、CA125水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋較本組治療前升高（P＜0.05），CD8＋降低（P＜0.05），且與對照組治療后比較差異亦均有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后CD3＋較本組治療前明顯降低（P＜0.05），CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋無明顯變化（P＞0.05）。結論 益腎沉潛方配合他莫昔芬治療乳腺癌，能夠減輕他莫昔芬的副作用，增強細胞免疫功能。

乳腺腫瘤；他莫昔芬；中西醫結合療法；免疫

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，是雌激素依賴性腫瘤［1］。大量研究表明，內分泌治療已成為乳腺癌治療的重要手段，目前最常用的治療藥物是他莫昔芬。但在長期內分泌治療的過程中，患者會出現一系列不良反應，嚴重影響其正常治療［2］。而中醫藥在干預乳腺癌患者內分泌治療中出現的不良反應上有著明顯的優勢和特色［3］。本研究以中醫“整體觀”為基本原則，在辨證論治的基礎上采用益腎沉潛方協同他莫昔芬（TAM）治療乳腺癌30例，并與單純TAM治療30例對照，觀察對患者免疫功能的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷依據《新編常見惡性腫瘤診治規范：乳腺癌分冊》［4］中的相關標準，并經病理或細胞學證實為乳腺癌。中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］和《現代中醫腫瘤學》［6］辨證為陰虛內熱證。

1.1.2 納入標準 依據2010年美國癌癥聯合委員會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）第7版乳腺癌TNM分期標準，納入Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期［7］；免疫組化檢測雌激素受體陽性（＋～＋＋＋），和（或）孕激素受體陽性；已經完成手術和（或）放化療患者，或部分無法耐受手術，已行新輔助放化療者；TAM內分泌治療4個月以上；伴發圍絕經期綜合征且為絕經前期患者（30～55歲）；Karnofsky評分≥60分；簽署知情同意書，自愿接受治療，依從性好，可隨訪；初治或復治者。

1.1.3 排除標準 不配合內分泌治療者；雌激素受體陰性者；出現圍絕經期綜合征或絕經后乳腺癌患者；正在接受其他方法治療的患者；有嚴重婦科、心血管、眼底及其他器質性疾病、精神病病史者；不能按規定服藥，不能按時復診或服藥不足3個月者。

1.2 一般資料 選擇2013－01—2013－12江蘇省無錫市中醫醫院腫瘤科乳腺癌根治術后住院患者60例，采用隨機對照的臨床試驗設計方法按隨機數字表法分為2組。治療組30例，年齡30～55歲，平均（42±6.2）歲；病理類型：浸潤性導管癌21例，非浸潤性導管癌9例；TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期16例，ⅢA期8例；接受TAM治療4個月～1年者25例，1年以上者5例；淋巴結轉移者21例，淋巴結未轉移者9例。對照組30例，年齡30～55歲，平均（44±5.8）歲；病理類型：浸潤性導管癌19例，非浸潤性導管癌11例；TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，ⅢA期6例；接受TAM治療4個月～1年者27例，1年以上者3例；淋巴結轉移者18例，淋巴結未轉移者12例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予枸櫞酸他莫昔芬片（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H32021472，規格10 mg×60片）10 mg，每日2次溫開水送服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加益腎沉潛方。藥物組成：生地黃10 g，知母10 g，仙茅10 g，淫羊藿10 g，巴戟天10 g，當歸10 g，生白芍10 g，龍骨10 g，煅牡蠣30 g，黃柏10 g，碧桃干30 g，麻黃根15 g，茯苓10 g，炒白術10 g，桑寄生10 g，枸杞子10 g，漏蘆20 g，山慈姑15 g，炙甘草6 g。每日1劑，由江蘇省無錫市中醫醫院藥劑室統一濃煎取汁200 mL，早、晚各服100 mL。

1.3.3 療程 2組均連續服藥3個月，3個月后評價療效。治療期間避免吸煙、飲酒，禁食辛辣、油膩、刺激之品。

1.4 觀察指標 ①腫瘤標記物：比較2組治療前后腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、CA125水平變化。②外周血T淋巴細胞亞群：通過流式細胞儀檢測2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋變化情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計分析軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（ˉx ±s）表示，采用t檢驗；計數資料率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組治療前后腫瘤標記物水平比較 見表1。

表1 2組治療前后腫瘤標記物水平比較ˉx±s

由表1可見，治療前2組腫瘤標志物CEA、CA153、CA125水平比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。治療后，治療組CEA、CA153、CA125水平及對照組CEA、CA153水平均較本組治療前明顯下降（P＞0.05）。治療后2組組間比較顯示，CEA、CA153、CA125水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較見表2。

表2 2組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較ˉx±s

由表2可見，治療前2組CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋較本組治療前升高（P＜0.05），CD8＋降低（P＜0.05），且與對照組治療后比較差異亦均有統計學意義（P＜0.05）。對照組治療后CD3＋較本組治療前明顯降低（P＜0.05），CD4＋、CD8＋、CD4＋／CD8＋無明顯變化（P＞0.05）。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病與人體雌激素表達具有密切聯系。雌激素能夠通過與雌激素受體（ER）結合促進乳腺癌細胞生長。因此，阻斷雌激素表達的內分泌治療成為乳腺癌治療中的重要手段。研究表明，ER陽性的乳腺癌患者手術治療后給予內分泌治療可有顯著的臨床獲益，且程度和用藥時間呈正相關［8］。TAM是目前乳腺癌內分泌治療中的一線藥物，其通過競爭腫瘤部位的ER結合而阻斷雌激素作用起到治療效果，但可導致下丘腦—垂體—卵巢軸功能紊亂，從而誘發月經紊亂、頭暈耳鳴、潮熱盜汗、五心煩熱、煩躁易激動、情志抑郁等類似于圍絕經期綜合征的臨床癥狀。這種不良反應嚴重影響患者生活質量，現代醫學目前尚無有效的治療方法。

中醫學認為，TAM治療引起的類圍絕經期綜合征可歸為“月經不調”“臟躁”“郁證”“不寐”等病證范疇，主要病機為肝腎陰虛，陰不涵陽。腎主藏精，肝主藏血，精血同源。乳腺癌患者長期口服TAM，出現抗雌激素的不良反應，導致腎氣衰竭，沖任失調，精血虧損，水不涵木，肝火上炎，從而出現潮熱汗出、眩暈耳鳴、情志抑郁等癥狀；腎水不足，不能上濟心火，心陰失養，心腎不交，故見心煩不寧、失眠多夢等。治療應以補益肝腎、滋陰清熱為大法。腎沉潛方是由著名中醫腫瘤專家尤建良主任醫師集多年臨床經驗創制而成，該方以“擅補陰者，當于陽中求陰”為理論基礎，以補益肝腎、滋陰清熱為法組方，君藥生地黃、知母益腎滋陰清熱。臣藥仙茅、淫羊藿溫腎助陽，以達“陽中求陰”；巴戟天、生白芍、當歸柔肝養血，調理沖任；龍骨、煅牡蠣滋陰潛陽；黃柏清虛熱，堅腎陰；碧桃干補虛斂汗；麻黃根益氣斂汗；漏蘆、山慈姑清熱解毒。佐藥茯苓、炒白術健脾和胃；桑寄生補肝腎，強腰膝；枸杞子平肝潛陽。使藥炙甘草益氣和中，調和諸藥。諸藥合用，散清補并進，使虛熱清之、腎虛補之、肝郁散之、脾胃和之，共奏滋陰清熱、益腎柔肝、養血健脾、調節陰陽之功。其作用特色重在補益肝腎，滋陰潛陽，同時兼顧養血健脾，清退虛熱。

CEA是一種與細胞膜相關的糖蛋白，主要在胚胎組織中，一般在臨床上用于腺癌的診斷［9］，在病情及治療效果的監測中有重要的臨床價值，但該指標為非特異性腫瘤標志物，一般需與其他相關指標聯合應用［10］。CA153位于細胞表面，是一種由乳癌細胞以及上皮細胞分化的抗原。細胞癌變時，細胞膜上的唾液醇酶及蛋白酶活性增高，使細胞骨架破壞，從而導致抗原脫落，引起血液中的CA153增高［11］。有文獻報道，在乳腺癌患者血清中CA153水平常過度表達［12］，但大約30%的乳腺癌患者CA153并沒有表達［13］。CA125與卵巢癌的發生密切相關，最初發現在卵巢癌患者的外周血中，隨著研究的深入，CA125也存在于乳腺癌細胞中，在乳腺癌的診斷中也有一定的陽性率。有報道顯示，CA125在乳腺癌患者血清中陽性率為24.0%，在有淋巴結轉移的乳腺癌血清中陽性率可達44.6%［14］。本研究顯示，治療后治療組CEA、CA153、CA125水平及對照組CEA、CA153水平均較本組治療前明顯下降（P＜0.05），但2組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。說明單純服用TAM方案與益腎沉潛方聯合TAM方案在降低乳腺癌患者腫瘤標記物水平方面均有功效，但比較無明顯差異，表明益腎沉潛方無明顯的抗乳腺癌作用。

T細胞可分為4個亞群：殺傷性T細胞（Tc）、輔助性T細胞（Th）、遲發型超敏反應T細胞及抑制性T細胞（Ts）［15］。CD8＋為Ts，CD4＋為Th。CD8＋T細胞介導細胞毒作用，具有直接殺傷腫瘤細胞的作用，在抗腫瘤免疫應答中起主要作用。在此過程中，CD4＋T細胞起免疫輔助作用，協助B細胞進行分化和產生抗體，其數量變化可反映機體抗腫瘤免疫能力。大多數情況下，腫瘤免疫效應低下的原因與缺乏CD4＋T細胞有關［16］。CD4＋／CD8＋比值反映了Th與Ts之間的功能及平衡狀態，二者既相互促進又相互制約。CD4＋／CD8＋的比值正常能夠使機體免疫的內環境維持穩定，若比值異常則表明細胞免疫功能紊亂。CD3＋T細胞能夠通過分泌細胞因子活化單核細胞、巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞，并誘導單核細胞、巨噬細胞和NK細胞發生免疫應答而發揮抗腫瘤作用［17］。本研究結果顯示，對照組治療后的CD3＋較治療前明顯降低（P＜0.05），CD4＋、CD8＋及CD4＋／CD8＋無明顯變化（P＞0.05）；治療組治療后CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋均升高（P＜0.05），CD8＋降低（P＜0.05），且與對照組治療后比較差異顯著（P＜0.05）。說明單純TAM內分泌治療在一定程度上能夠引起乳腺癌患者免疫功能紊亂，而聯合應用中藥益腎沉潛方后，可以明顯調節患者內分泌治療期的細胞免疫功能，有助于腫瘤細胞活性的抑制，防止患者因免疫功能低下而誘發腫瘤復發和轉移。

綜上所述，采用益腎沉潛方配合TAM治療乳腺癌，雖無直接的抗腫瘤作用，但能減輕TAM治療的副作用，能通過調節細胞免疫功能抑制腫瘤細胞，從而使患者獲益，值得臨床使用，但長期療效還有待進一步觀察。

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Effects of Yishen－chenqian formula combined w ith tamoxifen on the immune function in patients w ithbreast cancer

WANGWangsheng*，YOU Jianliang，XIE Nanlan．*
Department of Oncology，Wuxi City Hospital of Traditional Chinese Medicine in Jiangsu Province，Jiangsu，Wuxi 214001

Objective To observe the effects of Yishen－chenqian formula combined with tamoxifen on the immune function in patientswith breast cancer.M ethods 60 patientswith breast cancer whomet inclusion criteria were randomly divided into two groups.The controlgroup（n＝30）was treated by tamoxifen citrate tablets，the treatment group（n＝30）was treated by Yishen－chenqian formula on the basis of the control group，continuously treatment for 3 months.The carcino－embryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 153（CA153），CA125，and the changes of peripheral blood T－lymphocyte subsets（CD3＋，CD4＋，CD8＋，CD4＋／CD8＋）before and after treatment were compared in two groups.Results The CEA，CA153 and CA125 in treatment group and the CEA and CA153 in control group after treatment were significantly decreased（P＜0.05）.After treatment，there was no statistical difference on the CEA，CA153 and CA125 between the two groups（P＞0.05）.The CD3＋，CD4＋and CD4＋／CD8＋after treatmentwere increased in treatment group（P＜0.05），and CD8＋reduced（P＜0.05），and there were statistical differences between the treatmentgroup and the control group（P＜0.05）.The CD3＋after treatmentwas significantly reduced in control group（P＜0.05），CD4＋，CD8＋and CD4＋／CD8＋had no obvious change（P＞0.05）. Conclusion Yishen－chenqian formula combined with tamoxifen on the treatment of breast cancer，can reduce the side effects of tamoxifen and enhance cellular immune function.

Breast cancer；Tamoxifen；Combined therapy of Chinese and western medicine； Immune

R737.905.8

A

1002－2619（2017）08－1207－04

2017－04－25）

（本文編輯：曹志娟）

10．3969／j．issn．1002－2619．2017．08．022

※項目來源：江蘇省2013年度無錫市醫院管理中心醫學科研項目（編號：YGZXY1304）

1 江蘇省無錫市第二中醫院腫瘤科，江蘇 無錫 214001

王旺勝（1975—），男，副主任中醫師，碩士。從事腫瘤的中西醫結合治療臨床及研究工作。