可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在小兒膿毒癥病情及預后評估中的價值*

賴世超

四川大學華西醫(yī)院急診科(成都 610041)

·論著·

可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體在小兒膿毒癥病情及預后評估中的價值*

賴世超

四川大學華西醫(yī)院急診科(成都 610041)

目的探討可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end products, sRAGE)在小兒膿毒癥嚴重程度及預后評價中的價值。方法選取108例膿毒癥患兒，分為膿毒癥組(n=65)、嚴重膿毒癥組(n=26)及膿毒性休克組(n=17)；選取30例健康兒童為正常組。比較各組血漿sRAGE和第三代小兒死亡危險(pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISM III)評分。分析血漿sRASE水平在小兒膿毒癥嚴重程度及預后評價中的價值。結(jié)果膿毒癥組、嚴重膿毒癥組及膿毒性休克組患兒sRAGE水平均顯著高于正常組(P<0.05)。隨著膿毒癥嚴重程度的增加，患兒血漿sRAGE水平及PRISM III評分顯著增高(P<0.05)。膿毒癥患兒血漿sRAGE水平與PRISM III評分存在正相關(guān)(r=0.302，P=0.016)。死亡組患兒血漿sRAGE水平顯著高于存活組(P<0.05)。血漿sRAGE預測嚴重膿毒癥/膿毒性休克的最佳閾值為827.0 pg/mL，AUC=0.759(95% CI 0.579～0.938，SE=0.091，P=0.0033)，靈敏度為0.512，特異性為0.923。血漿sRAGE預測膿毒癥患兒死亡的最佳閾值為845.0 pg/mL，AUC=0.801(95%CI 0.624～0.978，SE=0.090，P=0.0013)，靈敏度為71.4%，特異性為89.7%。結(jié)論膿毒癥患兒血漿sRAGE水平明顯增高，且其水平與病情危重程度及預后相關(guān)。

膿毒癥；兒童；可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體；預后

膿毒癥是指由感染所引起的全身炎癥反應綜合征[1]。小兒膿毒癥極易進展為嚴重膿毒癥及膿毒癥休克，是導致兒童重癥監(jiān)護病房(Pediatric intensive care unit，PICU)患兒死亡的主要原因[2]。傳統(tǒng)實驗指標如紅細胞沉降率、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)等在小兒膿毒癥診療中的價值有限。探尋更安全、高效的膿毒癥生物標志物對于小兒膿毒癥早期診斷、嚴重程度分級及預后判定均具有積極的促進作用，也是改善膿毒癥患者臨床預后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products, RAGE)是一種多配體的膜受體，可通過與多種配體相結(jié)合，誘導“瀑布樣”炎癥級聯(lián)反應，是介導機體免疫應答和炎癥反應的重要信號分子[3]。可溶性RAGE(sRAGE)是RAGE的可溶性形式，可作為生物標記物反應機體多種病理變化，如急性呼吸窘迫綜合征[4]、COPD等[5]。但其與小兒膿毒癥的相關(guān)研究鮮見報道。本研究旨在探討血漿sRAGE水平在小兒膿毒癥病情及預后評價中的價值，以期為臨床提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2017年1月四川大學華西醫(yī)院PICU收治的108例膿毒癥患兒為研究對象，依據(jù)最終診斷將入組患兒分為3組，即膿毒癥組、嚴重膿毒癥組及膿毒性休克組。膿毒癥診斷及分級標準依據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會急救學組制定的《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識》(2015版)[6]。膿毒癥：感染(可疑或已證實)基礎(chǔ)上合并低體溫(<35℃)或高熱(>38.5℃)，心動過速(低體溫者或無心動過速)，伴至少一個以下癥狀：洪脈、意識改變、低氧血癥或血清乳酸增高。嚴重膿毒癥：膿毒癥誘導的組織低灌注或器官功能障礙。膿毒癥休克：膿毒癥誘導的組織灌注不足和心血管功能障礙。納入標準：(1)年齡29 d～14歲；(2)發(fā)病時間<48 h。排除標準：(1)入住PICU后24 h內(nèi)死亡，或臨床資料不全者；(2)原發(fā)性免疫缺陷或免疫抑制者。選取同期于我院行健康體檢兒童共30例為正常組。本研究患兒家屬均簽訂知情同意書，且經(jīng)過醫(yī)院倫理會同意。正常組、膿毒癥組、嚴重膿毒癥組及膿毒性休克組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 膿毒癥患兒一般資料對比

1.2方法

1.2.1 血漿sRASE檢測 膿毒癥患兒均于治療前采集外周動脈血3 mL，正常組兒童于門診抽取外周動脈血3 mL，常規(guī)分離受試者血漿，-80℃保存?zhèn)溆?，采用ELISA試劑盒(武漢博士德生物有限公司)檢測血漿中sRASE水平。

1.2.2 病情評估 采用第三代小兒死亡危險(pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISM III)評分[7]評估患兒病情情況，依據(jù)患兒入院12 h內(nèi)查體及各項實驗室指標進行PRISM III評分，評分越高則代表病情越危重。

1.3統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)分析用SPSS 20.0，定量資料以描述，其中兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，方差不齊時采用非參數(shù)秩和檢驗Kruskal-Wallis，定性資料用例數(shù)/百分數(shù)(n/%)描述，采用2檢驗，pearson相關(guān)分析分析血漿sRAGE水平與PRISM III評分的相關(guān)性， 采用ROC曲線評價sRASE對膿毒癥嚴重程度及預后的預測價值，檢驗水準α除特別說明外均設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1膿毒癥不同嚴重程度患兒血漿sRAGE水平及PRISMIII評分比較

膿毒癥組、嚴重膿毒癥組及膿毒性休克組患兒血漿sRAGE水平均高于正常組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；隨著膿毒癥嚴重程度的增加，患兒血漿sRAGE水平及PRISM III評分增高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。膿毒癥患兒血漿sRAGE水平與PRISM III評分存在正相關(guān)(r=0.302，P=0.016)。

2.2膿毒癥不同預后患兒血漿sRAGE水平比較

死亡組患兒血漿sRAGE水平高于存活組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

表2 膿毒癥不同患兒sRAGE水平及PRISM III評分比較

注：與正常組比較，aP<0.05；與膿毒癥組比較，bP<0.05；與嚴重膿毒癥組比較，cP<0.05

表3 膿毒癥不同預后患兒血漿sRAGE水平比較

2.3ROC曲線分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示， AUC=0.759(95%CI 0.579～0.938，SE=0.091，P=0.033)。血漿sRAGE預測嚴重膿毒癥/膿毒性休克的最佳閾值為827.0 pg/mL，靈敏度為51.2%，特異度為92.3%。血漿sRAGE預測膿毒癥患兒死亡的最佳閾值為845.0 pg/mL，AUC=0.801(95%CI 0.624～0.978，SE=0.090，P=0.013)，靈敏度為71.4%，特異度為89.7%，見圖1。

圖1血漿sRAGE預測嚴重膿毒癥/膿毒性休克及患兒死亡的ROC工作曲線

3 討論

RAGE屬于免疫球蛋白超家族成員，在機體內(nèi)廣泛分布，其作為跨膜受體可通過結(jié)構(gòu)模式識別機制與多個配體相結(jié)合，如高遷移率族蛋白1(high-mobility group box1，HMGB1)、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)、β折疊纖維、淀粉樣蛋白及S100蛋白等。RAGE與不同配體相結(jié)合，不僅可激活不同的下游信號通路，還可上調(diào)RAGE表達，啟動正反饋環(huán)，持續(xù)刺激細胞活化和下游基因轉(zhuǎn)錄，介導PKC、PI3K、MAPK、KF-κB和JAK/STAT等多條細胞信號途徑，從而維持和擴大機體炎癥級聯(lián)反應[8-9]。在成人危重醫(yī)學研究中，血漿sRAGE水平監(jiān)測被認為在膿毒癥早期診斷中具有一定價值。彭正良等[10]選取30例成人膿毒癥患者(32歲～70歲)為研究對象，并比較其血漿sRAGE水平與健康人群的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者血漿sRAGE水平顯著高于健康人群(P<0.05)，提示sRAGE可作為膿毒癥早期診斷的輔助手段。但目前尚缺乏血漿sRAGE水平在兒童膿毒癥方面的系統(tǒng)研究。

本研究結(jié)果顯示，膿毒癥組、嚴重膿毒癥組及膿毒性休克組患兒血漿sRAGE水平均顯著高于正常組(P<0.05)，提示sRAGE與膿毒癥的發(fā)生密切相關(guān)，究其原因可能與sRAGE介導炎癥反應有關(guān)。嚴重膿毒癥/膿毒癥休克的發(fā)生是導致膿毒癥患兒死亡率增加的主要原因。因此，對膿毒癥病情進行快速、準確的評估，對于指導小兒膿毒癥治療具有重要的意義[11-13]。本研究結(jié)果顯示，隨著膿毒癥嚴重程度的增加，患兒血漿sRAGE水平及PRISM III評分顯著增高(P<0.05)，即膿毒癥組<嚴重膿毒癥組<膿毒性休克組；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，膿毒癥患兒血漿sRAGE水平與PRISM III評分存在正相關(guān)(P<0.05)，提示血漿sRAGE水平增高與膿毒癥病情加劇有關(guān)。進一步利用ROC工作曲線分析發(fā)現(xiàn)，血漿sRAGE在預測嚴重膿毒癥/膿毒性休克方面具有較好的特異性，提示血漿sRAGE水平可在一定程度上反映膿毒癥病情嚴重程度。通過比較不同預后的膿毒癥患兒血漿sRAGE水平發(fā)現(xiàn)，死亡組血漿sRAGE水平顯著高于存活組(P<0.05)；ROC工作曲線分析結(jié)果顯示，取血漿sRAGE值845.0 pg/mL時，診斷膿毒癥患兒死亡的靈敏度為71.4%，特異性為89.7%。上述結(jié)果提示，血漿sRAGE值可作為小兒膿毒癥預后的重要預測因素。

綜上所述，血漿sRAGE水平在預測膿毒癥患兒病情危重程度及預后方面具有一定價值。但由于本研究納入病例較少，且未能對患者進行動態(tài)追蹤分析，故研究結(jié)果存在一定局限性，有待多中心、大樣本的進一步研究證實。

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TheValueofSolubleReceptorforAdvancedGlycationEndProductsinEvaluatingtheSeverityandPrognosisofChildren′sSepsis

LaiShichao.

DepartmentofEmergency,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

ObjectiveTo evaluate the value of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) in evaluating the severity and prognosis of children′s sepsis.Methods108children with sepsis were selected and divided into four groups including the sepsis group (n=65), severe sepsis group (n=26), septic shock group (n=17) and normal group (n=30). Plasma sRAGE and pediatric risk of mortality Ⅲ (PRISM III) were evaluated and compared among the four groups to analyze the potential value of plasma sRAGE in evaluating the severity and prognosis of children′s sepsis.ResultsThe plasma sRAGE levels in the sepsis group, severe sepsis group and septic shock group were significantly higher than that in the normal group respectively (P<0.05). The level of plasma sRAGE and the score of PRISM III increased with the increase of sepsis severity (P<0.05), and there was a positive correlation between the level of plasma sRAGE and the score of PRISM III (r=0.302，P=0.016). The level of plasma sRAGE in the death group were significantly higher than that in the survival group (P<0.05). The best threshold value of plasma sRAGE in predicting sepsis/septic shock was827.0pg/mL, the AUC value was0.759(95%CI0.579～0.938, SE=0.091,P=0.0033), the sensitivity was0.512, and the specificity was0.923. The best threshold value of plasma sRAGE in predicting the sepsis prognosis was845.0pg/mL, the AUC value was0.801(95%CI0.624～0.978, SE=0.090,P=0.0013), the sensitivity was71.4%, and the specificity was89.7%.ConclusionThe level of plasma sRAGE in the children with sepsis is obviously increased and correlated with the severity and prognosis of sepsis respectively.

Sepsis; Children; Soluble receptor for advanced glycation end products; Prognosis

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170829.1026.004.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.019

國家衛(wèi)生和計劃生育委員會公益性行業(yè)科研專項項目(No:201302003)；四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(No:16PJ305)；成都市科技惠民計劃項目(No:2016-HM02-00099-SF)

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