磷酸肌酸鈉對阿霉素所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平的影響

湯 勇

四川省閬中市人民醫院 檢驗科(閬中 637400)

·論著·

磷酸肌酸鈉對阿霉素所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平的影響

湯 勇

四川省閬中市人民醫院 檢驗科(閬中 637400)

目的探討磷酸肌酸鈉對阿霉素(adriamycin，ADR)所致心肌損傷患者肌鈣蛋白I(TnI)、N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、內皮素-1(ET-1)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平的影響。方法選擇2013年12月至2015年1月在閬中市人民醫院就診的100例ADR所致心肌損傷患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組50例。對照組采用常規心肌損傷治療；試驗組在常規心肌損傷治療基礎上加用磷酸肌酸鈉。比較兩組患者臨床療效、不良反應發生情況及TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平。結果試驗組總有效率優于對照組；心功能、血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平較對照組有所改善，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論常規心肌損傷治療加用磷酸肌酸鈉可降低ADR所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平，有效改善患者心肌損傷癥狀。

磷酸肌酸鈉；阿霉素；心肌損傷

阿霉素(adriamycin，ADR)是一種抗腫瘤抗生素，能夠抑制RNA和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞均有殺滅作用。但是，ADR導致心臟毒性這一主要不良反應使其臨床用量受到限制。研究[1-3]報道，ADR心臟損傷的主要機制是由ADR引起的細胞氧化損傷。ADR能夠促使人體產生大量自由基，但細胞會因此發生氧化應激反應，致使心肌發生各種改變，心肌細胞發生氧自由基作用導致細胞凋亡。抗氧化作用會導致自由基對細胞造成損傷，細胞的損傷會因為氧化與抗氧化作用失衡而加重。目前，ADR造成心肌損傷的機制尚未明確。

磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)是存在于肌肉或其他可興奮性組織(如腦和神經)中的一種高能磷酸化合物，對缺血、缺氧性心肌損傷的保護作用原理是通過自身水解產生能量，抑制細胞產生氧自由基，使其無法對細胞造成損害來達到的[4]。外源性高能磷酸肌酸鹽常被用在冠狀動脈搭橋手術中，在體外循環手術中能夠減輕缺血性心肌損傷[5]。研究[6]表明，線粒體膜通透轉變孔道的開放通過PCr能夠得到抑制，減少凋亡誘導因子生成和心肌細胞凋亡。為進一步闡明PCr對ADR心肌損傷的保護機制，本研究通過磷酸肌酸鈉對ADR所致心肌損傷患者肌鈣蛋白I(TnI)、N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、內皮素-1(ET-1)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平進行檢測，旨在為ADR造成的心肌損傷提供臨床治療的理論依據。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2013年12月至2015年1月在閬中市人民醫院就診的100例ADR所致心肌損傷患者為研究對象。納入標準：1)均有明確的ADR使用史；2)患者心肌損傷后心功能等級在NYHA分級中為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：1)患者心肌損傷由其他原因所致；2)患者及其家屬拒絕參加本次研究。按照隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組50例。對照組男32例，女18例；年齡40～80(57.5±3.3)歲；患病時間1～16(5.8±1.3)年。試驗組男30例，女20例；年齡41～81(58.6±2.8)歲；患病時間1～15(5.7±1.4)年。兩組性別、平均年齡、患病時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經閬中市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

對照組采用常規心肌損傷治療，患者每日口服抗心衰藥物，如洋地黃、β受體阻滯劑及利尿藥等，同時服抗生素抗炎。試驗組在常規治療基礎上口服磷酸肌酸鈉治療，另每日靜脈滴注溶有2 g磷酸肌酸鈉的葡萄糖注射液(規格：250 mL，5%)中。4周為一療程。

1.3觀察指標

1.3.1 療效觀察[7]根據NYHA為患者癥狀分級：患者治療后，心功能改善達Ⅱ級以上為顯效；心功能改善Ⅰ級為有效；治療前后心功能沒有得到任何改善為無效，總有效=顯效+有效；

1.3.2 不良反應發生率 記錄兩組患者治療前后血常規、心肌酶、血脂及肝腎功能變化，觀察患者有無惡心、頭暈、疲憊等癥狀；

1.3.3 TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平 患者于治療前及隨訪期間抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，ELISA法測定血清中NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平。試劑盒均由上海科華提供,儀器使用上?？迫AST-360酶標儀；TnI測定用全自動化學發光法，試劑由羅氏提供；儀器使用羅氏C602全自動化學發光檢測儀。

1.4統計學方法

2 結果

2.1兩組患者臨床療效對比分析

兩組經過治療后，試驗組總有效率優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者治療效果對比分析[n(%),n=50]

2.2兩組患者心功能對比分析

試驗組左心室射血分數(LVEF)、左室舒張期末內徑(LVEDD)、左室收縮期末內徑(LVESD)3項心功能指標均好于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者心功能對比分析

2.3治療前后兩組血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平對比分析

試驗組治療后血清ET-1、NT-proBNP及AngⅡ水平均低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療前后血清 ET-1、血漿 NT-proBNP 及 AngⅡ 水平對比分析

2.4兩組患者不良反應情況對比分析

治療前后，兩組患者血常規、心肌酶、血脂及肝腎功能檢測無異常變化，對照組不良反應發生率為10.00%(5/50)：惡心2例，頭暈1例， 疲憊2例；試驗組不良反應發生率為8.00%(4/50)：惡心2例，疲憊1例，頭暈1例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(2=0.122，P=1.000)(表4)。

表4 兩組患者不良反應情況比較[n(%),n=50]

3 討論

ADR為蒽環類抗癌藥，臨床一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥，經濟高效。其作用機制是通過抑制mRNA生成從而起到抗腫瘤作用；ADR還會影響細胞器的結構和功能，引起遲發性嚴重心力衰竭，有時可在停藥半年后發生。有心肌損害時可出現心率增快，心律失常，傳導阻滯或噴射性心力衰竭，這些情況偶可突然發生而常規心電圖無異常跡象。心肌毒性和給藥累積量密切相關。研究[8]表明，ADR導致心肌損傷的途徑非常多，自由基損傷學說是其中之一。人體代謝過程中產生的大量氧自由基即是由ADR導致，細胞膜、細胞器膜磷酯中的多不飽和脂肪酸氧會被自由基首要攻擊，導致膜脂質過氧化反應，產生多種損傷細胞的成分，導致細胞代謝及功能障礙[9]。PCr作為心肌保護劑的一種，能在肌酸激酶的催化下產生能量抑制氧自由基的生成，從而達到保護心肌細胞不受自由基損害的作用[10]。

因此，很多研究都用磷酸肌酸鹽來治療ADR所致的心肌損傷。李芹等[11]選擇寶雞市人民醫院2009年4月到2011年11月收治的70例惡性腫瘤患者為研究對象，根據不同的治療方式隨機分為治療組與對照組，結果表明用ADR化療后，兩組間EF比較，差異無統計學意義(P>0.05),但心電圖卻發生了異常改變，且 LVIDD、LVISD、A/E、FS 4個指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)。筆者認為PCr是治療ADR所致急性心臟毒性的理想藥物，具有預防和減輕心臟毒性的作用，同時可減輕慢性心臟毒性的發生。而林文輝等[12]對2007年8月至2009年4月潮州市潮州醫院120例惡性腫瘤患者注射磷酸肌酸鈉治療ADR心臟毒性，結果顯示惡性腫瘤患者只采用含ADM方案化療對心臟損害非常嚴重，加用磷酸肌酸鈉不但可減輕對心臟的損害，且腫瘤患者的生活質量得以提高。分析其原因在于：1)磷酸肌酸鈉能夠減輕ADM對細胞造成的氧化損傷,降低心臟毒性；2)磷酸肌酸鈉作為高效供能物質，其分子中含有細胞的重要能源-高能磷酸鍵，通過提供能源物質給受損細胞，從而對抗損傷；3)可以穿透細胞膜,在細胞器存在并釋放ATP。有足夠的含量后, 在CPK及其同工酶的輔助下從ADP轉化成ATP，保證了細胞內的供氧充足，供應Na+、K+、ATP離子泵 、Ca2+泵的能量, 使細胞膜的穩定性增加,心律失常的發生率減少。

本研究結果表明，試驗組在對照組常規治療的基礎上加用磷酸肌酸鈉，兩組患者臨床療效比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組不良反應情況比較，差異無統計學意義，但兩組血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且試驗組治療后血清ET-1、NT-proBNP及AngⅡ水平低于對照組，表明磷酸肌酸鈉能有效抑制自由基的生成，保護心肌不受損傷，也驗證了磷酸肌酸鈉對治療ADR所致心肌損傷的重要作用，所以常規治療加用磷酸肌酸鈉可降低ADR所致心肌損傷患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平，有效改善患者心肌損傷癥狀。

綜上所述，注射磷酸肌酸鈉不僅能夠減輕ADM所致的心臟毒性,還可以使患者化療后的生活質量得到改善,值得臨床進一步推廣。由于方法學的局限，本次研究尚未做到更細微、深入，希望廣大醫學專業人士積極投入到減輕化療藥物毒副作用的研究中來，共同為患者服好務。

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TheEffectofCreatinePhosphateSodiumontheLevelsofTnI,NT-proBNP,ET-1andAngllinPatientswithMyocardialInjuryCausedbyAdriamycin

TangYong.

DepartmentofLaboratoryMedicine,LangzhongPeople′sHospitalofSichuan,Langzhong637400,China

ObjectiveTo investigate the effect of creatine phosphate sodium on the levels of troponin I (TnI), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), endothelin1(ET-1) and Angiotensin II (AngⅡ) in patients with myocardial injury caused by Adriamycin (ADR).Methods100patients with myocardial injury caused by ADR, who were treated from December of2013to January of2015in Langzhong People′s Hospital were selected as the research object and divided into the control group and observation group according to the random number table, and each group consisted of50cases. The control group was given the conventional treatment of myocardial injury, while the observation group was treated with creatine phosphate sodium besides the conventional treatment. Then the two groups were compared in the curative effect, the adverse reaction and the levels of TnI, NT-proBNP, ET-1and Angll respectively.ResultsThe observation group was better than the control group in the overall effective rate after treatment. The cardiac function and the levels of NT-proBNP, ET-1and Angll were significantly improved in the observation group than in the control group respectively (P<0.05). There were no significant differences in the adverse reaction between the two groups (P>0.05).ConclusionThe conventional treatment of myocardial injury combined with creatine phosphate sodium can reduce the levels of TnI, NT-proBNP, ET-1and Angll in patients with myocardial injury caused by ADR and effectively improve the myocardial injury.

Sodium phosphocreatine; Adriamycin; Myocardial injury

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170721.1013.006.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.029

R541；R969

A