吉西他濱中間體合成工藝改進

張高峰，陳貴軍

(濟南濼合醫藥技術有限公司，山東 濟南 250014)

吉西他濱中間體合成工藝改進

張高峰，陳貴軍

(濟南濼合醫藥技術有限公司，山東 濟南 250014)

選擇性的保護1,2位和5,6位的羥基，高碘酸鈉氧化，然后與二氟溴乙酸乙酯在鋅粉的催化下，發生Reformatsky反應，得到吉西他濱的關鍵中間體(3R/S)2,2-二氟-3-羥基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯，本工藝對保護羥基，氧化，和Reformatsky反應進行了工藝改進，結果表明提高了反應的選擇性，從而提高了收率和質量，降低了生產成本。

吉西他濱；抗腫瘤：合成路線

鹽酸吉西他濱是一種新型的細胞周期特異性抗代謝類抗癌藥物，為嘧啶核苷類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞(S期細胞)。在一定條件下，它可以阻止腫瘤細胞從G1期向S期的進展。適應癥為非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他實體瘤。

其合成路線較多，其中以D甘露醇為起始原料的路線，適合工業化生產，在實際大生產中應用較多。這條合成路線的重要中間體(3R/S)2,2-二氟-3-羥基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯(1)的α/β兩種構型比對后續合成的收率質量有顯著影響。本研究參考了相關文獻，做了較為深入研究，得到比較理想的立體選擇性。合成路線如下：

1 主要儀器與試劑

1.1 儀器

核磁共振儀(varianINOVA-400型)；自動旋光儀(WZZ-2S型)；紅外光譜儀(Nicolet FTIR-670型)；液相色譜儀(島津FT-8400S型)；氣相色譜儀(安捷倫GC7890)；ZDS-2型自動水分滴定儀(香港興萬電子儀器有限公司)。

1.2 試劑

所用試劑全部為工業級。

2 反應過程

2.1 1,2:5,6-二-O-異亞丙基-D-甘露醇的制備

將丙酮30 g，DMF 76g,D-甘露醇40 g，加入到500 mL反應瓶中，攪拌均勻后加入三氟乙酸0.2 g。升溫至40℃，反應溫度嚴格控制在38～42℃，保溫24 h。反應完畢，降溫至25℃，緩慢滴加200 mL 5%碳酸鈉水溶液至反應瓶中，攪拌30min。加入二氯甲烷200 g攪拌30min，分層，保留二氯甲烷相，水相用120 g二氯甲烷進一步萃取，合并二氯甲烷相。將有機相無水硫酸鈉干燥3 h，過濾，蒸干得白色固體，烘干得產物40 g。HPLC檢測純度≥98%。

2.2 R-甘油醛縮丙酮的制備

將上步產物用360 mL二氯甲烷溶解，置于500 mL反應瓶中，加入12 g純化水，降溫至15～20℃，控溫，緩慢加入高碘酸鈉42 g，用時約1 h。加入完畢，升溫至40℃，保溫反應50min。反應完畢，降溫至20℃，加入無水硫酸鈉20 g，干燥3 h。抽濾除去固體碘酸鈉。濾餅用60 mL二氯甲烷洗滌。常壓50℃濃縮料液，至無溶劑蒸出，得產物約35 g，氣相GC≥98%。

2.3 (3R/S)2,2-二氟-3-羥基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯的制備

將乙醚(40 g)/二氯甲烷(40 g)，鋅粉17.5 g，三甲基氯硅烷1.0g，加入到500 mL三口瓶中，加熱至回流，回流15min，緩慢滴加乙醚(40 g)/二氯甲烷(40 g)/R-甘油醛縮丙酮(35 g)/二氟溴乙酸乙酯(58.25 g)的混合溶液。控制滴加速度，保持回流，混合溶液約3h滴加完。滴加完畢，保持回流反應1.5 h。降溫至25℃以下，滴加入200 mL 10%鹽酸中。攪拌20min，分層。水相用40 g二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相。有機層分別用5%碳酸氫鈉溶液100 mL和5%鹽水100 mL洗滌。有機層加入無水硫酸鈉20 g干燥3 h。抽濾，二氯甲烷洗濾渣。有機層80°真空蒸干。得澄清淺綠色液體產物54g。GC≥95%，其α/β兩種構型的比例為1∶4。

3 結果與討論

3.1 1,2:5,6-二-O-異亞丙基-D-甘露醇的制備

將原工藝原料2.2-二甲氧基丙烷，用丙酮替換，反應溫度控制溫和，原料易得，價格便宜，降低了生產成本。

3.2 R-甘油醛縮丙酮的制備

將原工藝用60～80℃真空蒸餾分餾出產品，改為常壓50℃蒸除溶劑，避免了產品在高溫下副產物的形成，操作簡單，易于控制，便于商業化生產。

3.3 (3R/S)2,2-二氟-3-羥基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)丙酸乙酯的制備

在這個重要中間體的制備中，原來的工藝是采用四氫呋喃做溶劑回流狀態反應，由于回流溫度較高，產品顏色為黃色，并且偶爾會有發紅的現象，其α/β兩種構型的比例為約為1∶2，α構型為無用構型。本工藝建設性的采用乙醚和二氯甲烷的混合溶劑，降低了回流溫度，降低了副產物的產生，提高了反應的選擇性，并且產品外觀和純度也有很大提高。經過三批次的小試驗證，其α/β兩種構型的比例為約為1∶4，極大的提高了后續鹽酸吉西他濱制備的收率和質量。

4 結論

在鹽酸吉西他濱重要中間體1的合成過程中，通過替換原料，改變操作過程，在關鍵反應中替換反應的單一溶劑為混合溶劑等，使原材料更加易得，操作過程更加簡單，并且提高了關鍵反應的立體選擇性，收率和質量進一步提高，生產成本顯著降低，在工業化大生產中有較大的經濟適用價值。

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(本文文獻格式：張高峰，陳貴軍.吉西他濱中間體合成工藝改進[J].山東化工,2017,46(3):44,94.)

Process Improvement of Intermediate Synthesis of Gemcitabine

ZhangGaofeng,ChenGuijun

(Ji'nan Luohe Medical Technology Co., Ltd., Jinan 250014,China)

The selective protection of 1,2 and 5,6 hydroxyl groups, sodium periodate oxidation,and then ethyl bromodifluoroacetate in zinc catalyzed reformatsky reaction, synthetised the key intermediate of gemcitabine,ethyl(3R,S)-2,2-difluoro-3-hydroxy-3-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl)propionate , the process of protection of hydroxyl, oxidation, and reformatsky reaction of process improvement, the result shows that improving the selectivity of the reaction, thus improving the yield and quality, reduce the production cost.

gemcitabine; antitumor; synthetic route

2016-12-21

張高峰(1981—)，男,本科,助理工程師,技術經理,研究方向：化工制藥。

R979.1

A

1008-021X(2017)03-0044-01