吉法酯合成方法分析

濮克淼，唐起生，張洋洋，彭志國

(浙江新和成股份有限公司研究院，浙江 新昌 312500)

吉法酯合成方法分析

濮克淼，唐起生，張洋洋，彭志國

(浙江新和成股份有限公司研究院，浙江 新昌 312500)

吉法酯是一種胃粘膜保護劑。在臨床上應用廣泛，主要用于治療胃及十二指腸潰瘍。文章綜述了這幾年吉法酯的研究進展，詳細討論了吉法酯的合成方法及專利情況，對吉法酯的研究有重要的價值。

吉法酯；抗胃潰瘍藥；合成

吉法酯(Gefarnate)，化學名：[(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯基](4E，8E)-5,9,13-三甲基十四碳-4,8,12-三烯酸酯，別名法尼基乙酸香葉酯，是4E幾何異構體的混合物(Z∶Z+E=0.2～0.3)[1-2]。其在臨床上主要用于治療胃及十二指腸潰瘍、急慢性胃炎等[3-5]。目前國內上市銷售的吉法酯片由日本生晃榮養藥品株式會社生產。

1 合成方法

本產品最早的化合物專利由Ist.de Angeli于1961年在比利時申請，現在已保護到期。1975-1978年日本有較多的工藝專利，現在均已過保護期。近年來國內申請的工藝專利，以西日本株式會社于1977年申請的日本專利JP53103412為基礎，下面分別就各合成路線進行分析比較。

1.1 JP53103412的方法

專利JP53103412的方法[6]中3,7,11-三甲基-1,6,11-三烯-3-十二醇與原乙酸三甲酯反應得到5,9,13-三甲基-4,8,13-三烯十四酸甲酯，5,9,13-三甲基-4,8,13-三烯十四酸甲酯再與香葉醇反應得到5,9,13-三甲基-4,8,13-三烯十四酸香葉酯，加鈀碳后異構化得到法尼基乙酸香葉酯，見圖1。本線路中原料3,7,11-三甲基-1,6,11-三烯-3-十二醇制備過程復雜。

圖1 專利JP53103412合成方法

1.2 以乙酸香葉酯為原料的合成方法

專利52078822[7]以乙酸香葉酯與丁基鋰反應，在-78℃條件下再和法尼基溴反應生成法尼基乙酸香葉酯，見圖2。該線路難點在于低溫下反應，條件苛刻，法尼基溴不易得到。

圖2 以乙酸香葉酯為原料的合成方法

1.3 以法尼基氯為原料的合成方法

專利CN102399141A[8]以橙花叔醇先與氯化氫反應得到法尼基氯，法尼基氯與丙二酸二乙酯縮合，脫羧，水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯，見圖3。該線路反應步驟長，總收率低，法尼基氯不易得到。

圖3 以法尼基氯為原料的合成方法

1.4 以橙花叔醇為原料的合成方法

目前國內申請的專利如CN102146039A，CN101805260B，CN100594209C中以原乙酸三甲酯(乙酯)、橙花叔醇、酸(異丁酸等)反應得到法尼基乙酸甲酯(乙酯)，水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯[9-11]，見圖4。該路線安全環保，適合工業化放大生產。

圖4 以橙花叔醇為原料的合成方法

1.5 CN101973879B的方法

專利CN101973879B中[12]法尼基乙酸用氯代試劑(氯化亞砜、草酰氯等)酰氯化后，與香葉醇反應得到法尼基乙酸香葉酯，見圖5。該路線用到氯代試劑具有高毒性和腐蝕性，對環境和人體危害較大。

圖5 專利CN101973879B的合成方法

1.6 CN103012140B的方法

專利CN103012140B[13]以溴代丁酸乙酯與三苯基磷反應得到磷葉立德溶液，再與香葉基丙酮進行維蒂希反應得到法尼基乙酸乙酯，水解得到法尼基乙酸，法尼基乙酸和香葉醇反應得到法尼基乙酸香葉酯，見圖6。該線路中用溴代丁酸乙酯為原料，原料價格較貴，且溴化物對環境和人體不友好。

圖6 專利CN103012140B的合成方法

1.7 以法尼基丙酮為原料的合成方法

文獻[14-16]中法尼基丙酮和次氯酸鈉經鹵仿反應得到法尼基乙酸，法尼基乙酸和香葉醇酯化得到法尼基乙酸香葉酯，見圖7。該路線難點在于鹵仿反應產生的雜質較多，對設備腐蝕大。

圖7 以法尼基丙酮為原料的合成方法

2 結束語

吉法酯主要用于治療急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍，具有加速新陳代謝，調節腸胃機能和胃酸分泌，加強粘膜保護等作用，在臨床上應用廣泛，其合成路線研究具有十分重要的社會意義。根據目前文獻和國內外專利的分析采用橙花叔醇為原料得到法尼基乙酸甲酯(乙酯),水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯。該路線安全環保，使用易得原料，避免了苛刻工藝，對設備及環境友好，適合工業化放大生產。得到高純度的中間體法尼基乙酸是至關重要的一步。

[1] Kuraray Co.Process for preparing stereospecific nerolidol and ester thereof:US,4105700[P].1978-08-08.

[2] Cardani C,Cavalzeri B,Adami E.Esters of farnesylacetic acid[J].J Med Chem,19-63,6(7):457-458.

[3] 王洪君.中西醫結合治療消化性潰瘍[J].中醫中藥,2010,7(2):75-76.

[4] 李 佳. 消化性潰瘍藥物分類和應用[J].中國當代醫藥,2010,17(2):128.

[5] Yoshiji O,Takashi K,Yoichiro I,et al.Effect of Gefarnate on Acute Gastric Mucosal Lesion Progression in Rats Trested with Compound 48/80,a Mast Cell Degranulator,in Comparison with that of Teprenone[J].Biol Pharm Bul,2005,28(8):1424-1430.

[6] Kuray Co Ltd.Preparation of farnesylacetic acid or its ester:JP,53103412[P].1978-09-08.

[7] Kimura K.Method of manufacturing derivative of long chain unsaturated carboxylate:JP,52078822[P].1977-07-02.

[8] 時文祥.一種新的吉法酯關鍵中間體的制備方法:CN,102399141A[P].2012-04-04.

[9] 崔東冬.一種吉法酯化合物的合成工藝: CN,102146039A[P].2011-08-10.

[10] 蔡 倫.一種吉法酯的制備方法: CN,101805260B[P].2013-07-24.

[11] 邱 民. 一種吉法酯化合物及其合成方法: CN,100594209C[P].2010-03-17.

[12] 彭能文. 一種吉法酯的制備方法: CN,101973879B[P].2013-03-13.

[13] 張慶華. 吉法酯的制備方法: CN,103012140B[P].2016-02-17.

[14] 姚曉明,崔 波. 吉法酯合成工藝的研究[J].黑龍江醫藥科學,2013,36(3):26-28.

[15] John Anthony H.Preparation of tocopherols:US,6262279[P].2001-07-17.

[16] 許青青,姜 華.合成法尼基丙酮的優化實驗條件[J].化學試劑,2006,28(1):59-60.

(本文文獻格式：濮克淼，唐起生，張洋洋，等.吉法酯合成方法分析[J].山東化工,2017,46(13):56-58.)

The Analysis for the Synthesis of Gefarnate

PuKemiao,TangQisheng,ZhangYangyang,PengZhiguo

(NHU Research Institute,Xinchang 312500,China)

Gefarnate is a kind of gastric mucosal protective agents.It is widely used in the clinical practice,mainly used to treat gastric and duodenal ulcer.This paper reviewed the research progress,the synthesis method and patents of gefarnate in recent years.The analysis has an important value for the study of gefarnate.

gefarnate;anti-gastric ulcer drugs;synthesis

2017-05-01

濮克淼(1985—)，男，浙江紹興人，助理工程師，本科，主要從事原料藥研發工作。

TQ463

A

1008-021X(2017)13-0056-03