最近含鹵農藥的開發

葉 萱 編譯

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最近含鹵農藥的開發

葉 萱 編譯

(上海市農藥研究所，上海 200032)

農藥化合物被鹵原子或含鹵取代基取代是提高其活性，對環境、使用者的安全性和經濟可行性的重要手段。農藥活性成分的代謝一般受其取代方式、土壤中穩定性和/或水中穩定性的影響。今天，化合物合成所需的許多材料都能夠以工業規模生產，特別是有機氟化學產品或與其他技術的組合產品。

在過去35年中，在農業化學領域，含鹵活性成分在現代創新農藥的開發中占有重要地位。鹵原子和/或含鹵取代基的重要性可歸咎于眾所周知的位阻效應(例如碳-鹵鍵長)、電子效應(例如鹵和鹵代基團的負電性)、碳-鹵鍵的極性(例如偶極矩，活性成分-受體間的相互作用)和a影響(例如H鍵，和靶標的相互作用)。此外，鹵能改進化合物的代謝、氧化和熱穩定性(碳-鹵鍵能量，因吸電子而代謝穩定，鹵代基團)，影響其物化性質如分子的親脂性增加(例如吸收和運輸的主要參數發生變化)。再者，已有文獻介紹了鹵原子對生物學特性的影響，例如在有生物活性的農化化合物分子中引入穩定的鹵后其生物活性發生了改變。

最近，有人提出醫藥化學中，從最初的發現到上市都有鹵代化合物，市場上一半主要產品為鹵代化合物。

在農業化學，在過去6年，含有氟原子的商業化農藥數量顯著增加(圖1，約52%)，包括芳基或雜環芳基團上的三氟甲基(F3C)、二氟甲基(F2HC)或二氟甲氧基(F2HC－O)以及二氯亞甲基[Cl2C=]、二氟亞乙基[F2HC－H2C]或二氟甲磺酰基[F2HC－SO2]。約26%的新商業化產品含有“混合”鹵原子，例如含有2種或2種以上鹵原子。然而，與以前相比，目前新農藥產品沒有含碘化合物。碘需要某種特定形式的激活來引入活性成分中。盡管已取得進步，但碘取代主要中間體的合成費用仍然高。

注：A：鹵化產品vs氟化產品的百分占比；B：氟化除草劑、殺菌劑和殺蟲劑/殺螨劑的百分占比；C：鹵化農藥vs含氯/氟混合原子的農藥百分占比；D：含氯/氟混合原子的除草劑、殺菌劑、殺蟲劑/殺螨劑和殺線蟲劑占比。

圖1 一半以上的商業化農藥(2010－2016)為氟化產品，約1/4的商業化農藥為氯/氟取代物

對于最近開發的含鹵農藥，已確定有2個目前仍未知的作用機制(MoA)(殺菌劑/殺線蟲劑)，3個新穎類別的MoA(已知作用機制類別的新的亞類)(殺蟲劑/殺螨劑)。

在過去6年(2010－2016)，對現代作物保護農藥的新活性成分(總共為24個商業產品)進行的調查表明，除了僅有的非鹵化殺線蟲劑imicyafos，所有其他上市的產品(約96%)都是鹵取代物(8個除草劑，8個殺菌劑，4個殺蟲劑/殺螨劑和3個線蟲劑)。這些新鹵代農化產品其苯基或雜環部分上約35%為三氟甲基取代基，大約22%為二氟甲基，約4%為二氟甲氧取代基。鹵代商業產品數量極大(Br＜＜Cl＜＜F)的增加表明現代農化產品鹵化的重要性。工業規模批量生產特別重要的用于這些最新農藥合成的氟取代材料的技術已取得顯著的進步，例如用于合成殺菌劑的3-(二氟甲基)-和3-(三氟甲基)-1-甲基-1-吡唑-4-羧酸，用于合成殺蟲劑或殺線蟲劑的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶)-1-吡唑-5-羧酸、2,2-二氟乙胺或三氟甲基取代的吡啶基團以及合成殺螨劑的取代的4-七氟-異丙苯胺。

在現代農藥設計中大量應用鹵原子和/或含鹵取代基的基本理論是什么？

對過去6年在全球作物保護市場上市的含鹵農藥進行了分析，選擇了一些代表性產品來詳細說明鹵原子或特定含鹵取代對當代農業化學的貢獻。

1 分 析

表1－4概述了2010年以來上市的不同類別的新除草劑、殺菌劑、殺蟲劑、殺螨劑和殺線蟲劑。這是對每種不同含鹵農藥產品進行分析的基礎(圖1和圖2)。

AC

BD

注：A：除草劑產品中不同鹵化產品的占比(含氟，同時含有氟和氯，含氯)；B：殺菌劑產品中不同鹵化產品的占比(含氟，同時含有氟和氯，含氯)；C：殺蟲劑/殺螨劑產品中不同鹵化產品的占比(含氟，同時含有氟和氯，同時含溴和氟)；D：殺線蟲劑產品中不同鹵化產品的占比(含氯，同時含有氟和氯)。

圖2 商業化的不同類別鹵化農化產品占比(2010－2016)

2 除草劑

最近開發的除草劑平均含有2.5個鹵原子(表1)。其含鹵率，即分子中鹵原子的數量與所有原子總量的比值(不包括氫)為0.103。其生化靶標或作用機制在20多年前已知曉，將在以下4個部分進行討論。含氟除草劑是主要類別(50%)，同時含有氟和氯和含氯產品各占25%(圖2A)。

2.1 纖維素生物合成抑制劑

茚嗪氟草胺(Indaziflam)是植物體內纖維素生物合成抑制劑(CBIs)alkylazine類新成員(圖3)。(1,2)- 2,3-二氫-2,6-二甲基-1-茚-1-胺(2,3-二氫化茚基)構型被證實是除草活性最高的結構。其作用機制從抑制光合系統Ⅱ轉為抑制纖維素生物合成，對光合電子轉移僅有輕微影響。6-位上為烷基或環烷基團的2,4-二胺-1,3,5-三嗪以及鹵原子(Br, Cl＜F)對高除草活性非常重要。此致使在乙基側鏈1-位引入了手性中心。在合成全部非對映異構體(8個)后，發現(1,2)-2,3-二氫-2,6-二甲基-1-茚-1-胺(2,3-二氫化茚基)與6-()-1-氟-乙基取代的2,4-二胺-1,3,5-三嗪合在一起為活性最好的化合物，是茚嗪氟草胺的主要非對應異構體(圖3)。

茚嗪氟草胺是管理抗作用于EPSPS、AHAS/ ALS或光合系統Ⅱ的除草劑的雜草的有效工具。到目前為止，沒有發現其具有交互抗性。

2.2 超長鏈脂肪酸合成抑制劑

植物超長鏈脂肪酸(VLCFA)的合成會被pyroxasulfone抑制，例如此物質會導致培養水稻細胞中脂肪酸前體的增加。Pyroxasulfone(圖4)含有5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1-吡唑基團，其物理化學特性得到了改進，如水溶性(20 ℃為3.48 mg/L)。

此產品已登記用于玉米、大豆、棉花和小麥，在低劑量對一年生禾本科雜草就有活性，此劑量低于水溶性高的異丙甲草胺(25 ℃480 mg/L)，對數種一年生闊葉雜草也有很好防效。與異丙甲草胺相比(DT50為39~63 d)，氟化的pyroxasulfone在土壤中的DT50為47~134 d。

2.3 生長素除草劑

氯丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)是生長素除草劑，是鄰氨基苯甲酰胺殺蟲劑研究項目中苯基被雜環如嘧啶取代所得衍生物。此取代增加了化合物在植物體內的移動性。

嘧啶系統的5-位氯被取代，如被溴，活性顯著下降。氯丙嘧啶酸低劑量下對大部分闊葉雜草和灌木叢有較高的活性。其能被植物根和嫩芽吸收，對一些單子葉雜草如柔枝莠竹()和白茅()有高的防效。其作用于生長素受體，具有獨特的作用機制。此物質在水中光降解速度快(土壤中降解時間：DT50=0.3 d)。

除草劑前體氟氯吡啶酯(halauxifen-methyl)在植物體內發生酶促羧酸甲酯裂解產生吡啶類生長素，此物質產生相似于天然植物激素吲哚-3-乙酸(IAA)誘導的生理表型效應。吡啶羧酸基使化合物在土壤中的半衰期顯著減少為10~30 d，對韌皮部運輸和與靶標相互作用都很重要。吡啶部分3-位的氯原子對其除草活性重要；3-位為氟或溴等其他鹵原子時化合物活性較差，脫鹵類似物的活性也較差(3–H＜3–F，3-Br＜3-Cl)。

表1 在2010－2016年上市的鹵化除草劑

注：AHAS/ALS：羥乙酸合成酶/乙酰乳酸合酶；PPO：原卟啉原氧化酶；CBS：纖維素生物合成；4-HPPD：4-羥基苯丙酮酸雙加氧化酶；VLCFA：超長鏈脂肪酸。

2.4 乙酰羥酸合成酶/乙酰乳酸合成酶抑制劑

支鏈氨基酸生物合成途徑的第一步是在乙酰羥酸合成酶(AHAS)催化下進行的，也被稱為乙酰乳酸合成酶(ALS)。

目前用于水稻田防除抗磺酰脲類除草劑雜草的大多數一次性除草劑為磺酰脲類和3~4種其他類型的除草劑混用。然而，根據日本農業、林業和漁業部(MAFF)的指導方針，要獲批為“特種栽培稻”，水稻田中所使用的除草劑種類數和肥料的量必須要減半。為了減少所使用除草劑種類數，需要開發稻田用廣譜的新產品。

注：(a) 茚嗪氟草胺(indaziflam)；(b) 茚嗪氟草胺的主要(1R,2S,6R)-非對映異構體除草活性高于較少的(1R, 2S, 6S)非對映異構體。

圖4 VLCFA合成抑制劑pyroxasulfone的化學結構

圖5 生長素類除草劑氯丙嘧啶酸和氟氯吡啶酯的化學結構

磺酰苯胺pyrimisulfan(圖6)含有1個二氟-甲基磺酰基團，有廣譜活性，對禾本科、莎草和闊葉雜草有芽前除草活性，對移栽和水直播水稻有選擇性。低劑量(有效成分50~75 g/hm2)對日本水稻田中重要雜草有杰出的活性。

圖6 AHAS/ALS除草劑pyrimisulfan和metazosulfuron

水稻田除草劑metazosulfuron(圖6)含有3-氯-1-甲基-1-吡唑基團，能防除移栽水稻田中一年生雜草(例如稗草、狼把草、丁香寥、鴨舌草等)和多年生雜草(如水莎草、野慈姑、野荸薺、螢藺等)。

2.5 開發的含鹵除草劑候選物

含鹵除草劑的開發將繼續，以PPO抑制劑和生長素作用物質為例說明(圖7)。

1個新PPO抑制劑三嗪酮除草劑trifludimoxazin (圖7)正在開發中，其含有新穎的偕二氟噁嗪環系。

甲基florpyrauxifen(R=CH3，圖7)的5-氟類似物有廣譜、高的除草活性，對水稻選擇性高。吡啶環5-氟被氫或其他鹵原子取代后，17.5 g/hm2劑量對雙子葉雜草的除草活性下降了(5-Br＜5-Cl＜5-H＜5-F)。

圖7 開發的含鹵候選物：PPO抑制劑trifludimoxazin和生長素類除草劑florpyrauxifen(R=CH2-Ph)

3 殺菌劑

表2列出了最近開發的含鹵殺菌劑的FRAC作用機制(MOA)類別。開發的8個殺菌劑約含有3個鹵原子；其含鹵率為0.116。這些物質主要影響呼吸鏈的琥珀酸脫氫酶的生化靶點(復合體Ⅱ)。3,4-二氯-異噻唑-5-甲酰胺異噻菌胺用于水稻后能誘導其產生系統性防御能力。另2個對稻瘟病有活性的產品，1個為復合體Ⅲ(細胞色素bc1，結合位點未知；建議)抑制劑tebufloquin，另一個為作用于白粉病菌未知生化靶標位點(表2)的flutianil。含氟殺菌劑為主要類別(75%)，同時含氟和氯的殺菌劑和含氯產品各占12.5%(圖2B)。

3.1 殺菌琥珀酸脫氫酶抑制劑

琥珀酸脫氫酶(SDH)抑制劑是40年前創新開發的殺菌劑，在20世紀70年代作為作用窄譜的種子處理劑，在20世紀90年代衍生為廣譜的重量級殺菌劑，目前其全球市場為27億美元，且還在增加。在首批氟化吡唑-4-甲酰胺(FRAC MoA類別為G2)產品如聯苯吡菌胺(bixafen)和氟唑菌苯胺(penflufen)上市后，最近在能夠工業化經濟可行地合成3-二氟甲基-和3-三氟甲基-吡唑-4-基羧酸中間體的基礎上(表5)，此結構類型的5個琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHIs)氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)、吡唑萘菌胺(isopyrazam)、氟唑環菌胺(sedaxane)、苯并烯氟菌唑(benzovindiflupyr)和吡噻菌胺(penthiopyrad)已引入。

批量生產重要的氟化中間體如二氟乙酰氟和相對應的氯化物、二氟乙酸酯和酰胺，以及解決以閉環反應合成3-二氟甲基取代的1-甲基-1-吡唑-4-羧酸中的區域選擇性問題方面取得很大進步。也許，新SDHIs數量的增加與獨特的3-二氟甲基取代的1-甲基-1-吡唑-4-羧酸的生產費用的降低有關。

表2 2010－2016年上市的含鹵殺菌劑和寄主防御誘導劑

注：SDH：琥珀酸脫氫酶；UN：未知靶標位點。

3-三氟甲基取代的1-甲基-1-吡唑甲酰胺吡噻菌胺(圖8)，主要為觸殺，只有局部內吸活性(pH 7時logP=4.62)，對葉部和主要土傳病原菌如白粉病()、褐斑病()和白絹病()，也對其他病害有活性。

氟唑菌酰胺(表5，pH 4時logP=3.09)是廣譜甲酰胺殺菌劑，可用于多種作物，可進行種子處理。

圖8 SDH抑制劑殺菌劑吡噻菌胺的化學結構

用于種子處理的廣譜甲酰胺氟唑環菌胺(表5)能夠防治多種作物的種傳和土傳真菌如、和spp.。由于優異的物理-化學特性(25 ℃，logP=3.3；水溶解性14 mg/L)而具有的高活性會受3-(二氟甲基)-1-甲基-1-吡唑-4-基-甲酰胺基團的影響。

吡唑萘菌胺(表5，順式和反式異構體的混合物，logP=4.1 vs.4.4；25 ℃水溶解度=1.05 vs.0.55 mg/L)是開發用于防治香蕉生產中斐濟球腔菌()引起的葉斑病的甲酰胺殺菌劑。與葉用吡唑萘菌胺相比，第二代苯并降冰片烯甲酰胺苯并烯氟菌唑(表5)9位含有二氯亞甲基[=CCl2]－，故具有高的、廣譜殺菌活性，對所有危害谷物的病原菌，包括葉斑病菌()有活性，對大豆銹病()有優異的活性。

3.2 開發的含鹵殺菌劑候選物

在以后幾年中，對含鹵殺菌劑的開發將繼續，以下以不同作用機制的化合物為例說明(圖9)。

氟化的甲酰胺pyraziflumid以生物電子等排的六元3-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酰胺替代五元1-甲基-1-吡唑甲酰胺，同時具有3′,4′-二氟[1,1′-聯苯]-胺片段。氟化的聯苯胺結構與已用于合成SDHIs 聯苯吡菌胺和氟唑菌酰胺的中間體密切相關。因此，建立了生產這3個不同氟化聯苯胺的方法，且生產量大(年產量以t計)。新穎、高效的稻瘟病殺菌劑tolprocarb (2,2,2-三氟乙基--[(1)-2-甲基-1-[(4-甲基苯甲酰)氨基]甲基]氨基丙酸酯)的作用機制好像與傳統的黑色素生物合成抑制劑(cMBIs)的不同。Tolprocarb抑制離體聚酮合酶(PKS)的活性，此酶調節黑色素生物合成中的聚酮化合物的合成和戊酮的環化。

圖9 開發的含鹵殺菌劑候選物：SDHI pyraziflumid、纖維素生物合成抑制劑tolprocarb和氧固醇結合蛋白抑制劑oxathiapiprolin

Oxathiapiprolin(圖9)是鹵化哌啶噻唑殺菌劑的第一個成員，為5-甲基-3-(三氟甲基)-1-吡唑和2,6-二氟苯基團結構，前者對化合物在韌皮部的移動很重要。此產品對卵菌綱病原菌引起的植物病害高效。已確定氧固醇結合蛋白為oxathiapiprolin的作用靶標，這是一種新穎的殺菌劑作用機制。已有產品有效防治葡萄、馬鈴薯和蔬菜的致病疫霉菌()和霜霉病菌()的劑量為有效成分100 g/hm2或更大，而oxathiapiprolin只需要有效成分12~30 g/hm2就能達到相同防效。內吸性殺菌劑具有優異的⑴預防活性，能抑制游動孢子釋放，阻斷游動孢子和孢子囊萌發；⑵治療活性，能阻礙菌絲在寄主植物體內生長；⑶病菌侵染后的治療活性，阻礙菌絲的生長，抑制病菌的進一步的擴展。此外，oxathiapiprolin作為抗產孢劑，抑制孢子的產生和發育。

4 殺蟲劑

表3以IRAC作用機制分類方式列出了最近開發的含鹵殺蟲劑。最近上市的3個殺蟲劑約含有2~3個鹵原子(含鹵率0.131)，作用于昆蟲的神經和肌肉系統如煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)和魚尼汀受體。作用于神經-肌肉的殺蟲劑如新煙堿和雙酰胺分別約占2014年殺蟲劑市場總量(總值170億美元)的27%和8%。含氟殺蟲劑/殺螨劑是主要類別(50%)，含氯和氟的殺蟲劑、含溴和氯的殺蟲劑各占25%(圖2C)。

表3 2010－2016年上市的含鹵殺蟲劑和殺螨劑

注：RyR：魚尼汀受體；nAChR：煙堿乙酰膽堿受體；MET Ⅱ：線粒體電子傳遞復合體Ⅱ。

4.1 煙堿乙酰膽堿受體競爭性調節劑

在過去幾十年不同文章和書已廣泛地介紹了自1991年新煙堿殺蟲劑吡蟲啉上市后氯代雜芳基團如6-氯-吡啶-3-基甲基和2-氯-1,3-噻唑-5-基甲基殘基(例如噻蟲胺、噻蟲嗪)對煙堿乙酰膽堿受體競爭性調節劑的重要性。

三氟甲基取代和非對映異構體氟啶蟲胺腈(表6)以新穎亞砜亞胺類別(IRAC作用機制4C亞類)的首個含氟煙堿乙酰膽堿受體競爭性調節劑上市。

汁液取食殺蟲劑氟啶蟲胺腈分析吡啶部分的構-效關系表明6-三氟甲基被非鹵化基團取代對桃蚜的活性下降很多(OCH3＜COOCH3＜CN＜CH3﹚。此外，氟啶蟲胺腈的6-三氟甲基被不同鹵原子取代對桃蚜的活性也降低(F＜Br＜I＜Cl＜CF3﹚。這與6-氯-吡啶-3-基甲基取代的新煙堿(例如NTN32692,吡蟲啉的硝基亞甲基類似物)對稻黑尾葉蟬的構-效關系形成對比，即6-位為鹵時化合物活性最高，而為三氟甲基時活性降低為原來的2/5。

表4 2010－2016年上市的含鹵殺線蟲劑

注：SDH：琥珀酸脫氫酶；UN：未知殺線蟲劑靶標。

表5 用3-二氟甲基取代的1-甲基-1H-吡唑-羧酸制備SDHI殺菌劑的氟化的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基-甲酰胺結構

注：吡唑萘菌胺為97%順異構體和3%反異構體的混合物。

開發能克服活體代謝抗性問題的新的煙堿乙酰膽堿受體激動劑的研究仍在繼續，例如防治抗性煙粉虱的新穎丁烯羥酸內酯類。抗新煙堿殺蟲劑的煙粉虱(Q vs. B生物型)對已有新煙堿殺蟲劑和吡蚜酮有交互抗性，這是由于煙粉虱體內細胞色素P450單氧化酶CYP6CM1解毒酶過度表達，導致吡蟲啉(-硝基-咪唑烷環的4-和5-位)和吡蚜酮羥基化(圖10)。

第二個含氟和氯的煙堿乙酰膽堿受體競爭性調節劑，即丁烯羥酸內酯類flupyradifurone在2014年上市，其對抗新煙堿殺蟲劑的煙粉虱種群有優異的防效。對底物吡蟲啉和flupyradifurone與煙粉虱體內CYP6CM1的Q變種，即酶CYP6CM1vQ1的催化位點(對接點)進行對接模擬研究，發現flupyradifurone缺乏CYP6CM1介導的代謝。

表6 氟啶蟲胺腈和衍生物對桃蚜的殺蟲活性

注：黑體為氟啶蟲胺腈的殺蟲活性。

與IRAC 4A類作用機制的典型新煙堿殺蟲劑吡蟲啉相比，發現丁烯羥酸內酯藥效團和flupyradifurone的獨特的-2,2-二氟甲基殘基(圖10)使其殺蟲活性增加，且不被CYP6CM1氧化代謝。

圖10 吡蟲啉和flupyradifurone與煙粉虱CYP6CM1vQ1的催化位點(即CYP6CM1 Q變種)的分子對接模擬：在氨基酸環境中吡蟲啉和flupyradifurone的典型形態

此外，flupyradifurone安全性高，對蜜蜂和大黃蜂(bumblebee)相容性好，可廣泛應用，可在植物開花期施藥。Flupyradifurone對許多抗其他化學類別殺蟲劑的刺吸式害蟲有優異的防效，包括新煙堿類，對水果和田間種植的蔬菜有選擇性，故可被作為持續防治害蟲的抗性管理工具，適合于大多數的綜合害蟲管理項目。

4.2 魚尼汀受體調節劑

1993年報道了第一個魚尼汀受體調節劑1,2-苯二甲酰胺，鄰甲酰胺基苯甲酰胺類在1999年報道。氟蟲雙酰胺(flubendiamide)和氯蟲苯甲酰胺(chlorantraniliprole)是最先開發的魚尼汀受體調節劑的雙酰胺(IRAC作用機制28類)。

幾年以前，對親脂性的改進是溴氰蟲酰胺(cyantraniliprole)發現的驅動力(表7)。在氯蟲苯甲酰胺的苯部分引入氰基取代氯原子(R1)，使化合物的log下降，水溶性增加。

由此，鄰甲酰胺基苯甲酰胺殺蟲劑的韌皮部內吸特性提高，具有廣譜活性，能防治多種鱗翅目和半翅目害蟲。

表7 氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺的物化參數

注：a：R1=Cl 在20 ℃，R1=CN在22 ℃測量；b：在20 ℃，pH 7測量；加黑為溴氰蟲酰胺的理化參數。

4.3 開發的含鹵殺蟲劑候選物

在以后幾年含鹵殺蟲劑的開發可能繼續，以不同作用機制的物質為例。

在成功開發魚尼汀受體調節劑氯蟲苯甲酰胺和溴氰蟲酰胺的基礎上，獨特的3-溴-吡唑酸已被進一步用于設計鹵化的雙酰胺如環溴蟲酰胺(cyclaniliprole) (圖11)。環溴蟲酰胺以溴取代苯環上的甲基，也促使tetraniliprole的合成(圖11)。Tetraniliprole以5-三氟甲基-2-四唑-2-基取代了吡唑上的溴(圖11)。

第一個介離子殺蟲劑三氟苯嘧啶(triflumezopyrim) (圖11)含有1個3-(三氟甲基)苯基和1個介離子核，能很好地防治亞洲敏感和抗新煙堿殺蟲劑的飛虱如水稻褐飛虱和白背飛虱。分類為IRAC 4E亞類作用機制的三氟苯嘧啶，與煙堿乙酰膽堿受體的正構位點結合，其生理作用不同于其他煙堿乙酰膽堿受體競爭性抑制劑。

圖11 開發的結構多樣的含鹵殺蟲劑候選物：鄰甲酰胺基苯甲酰胺類魚尼汀受體拮抗劑環溴蟲酰胺和氟氰蟲酰胺,介離子煙堿乙酰膽堿受體調節劑三氟苯嘧啶和GABA-R拮抗劑殺蟲劑前體broflanilide

新的殺蟲劑前體間位雙酰胺broflanilide(圖11)正在開發中，此化合物含有12個“混合”鹵原子，即1個溴和11個氟原子，這些鹵原子位于2-溴-4-七氟-異丙基-6-三氟甲基-苯基和2-氟-苯甲酰胺上。也許選擇高鹵含量是為了獲得高的log，高的log對化合物與靶標作用重要。log決定化合物親油性這個重要的理化參數，親油性也決定配體-靶標結合的相互作用，化合物的溶解性、ADME(吸收、分布、代謝和消逝)特性。強親油性的七氟異丙基取代好像受到魚尼汀受體調節劑氟蟲雙酰胺結構的啟迪。Broflanilide對斜紋夜蛾的幼蟲有高活性，此前體殺蟲劑被代謝為脫甲基broflanilide(去除-甲基)，為作用于果蠅抗狄氏劑(RDL)-氨基丁酸受體(GABA-Rs)新穎位點的非競爭性RDL GABA-R拮抗劑。雖然間位雙酰胺的作用位點好像與谷氨酸門控氯離子通道變構調節劑如阿維菌素和米貝霉素的重疊，但最近研究已表明它們具有不同的作用機制。脫甲基broflanilide的選擇性高，已有人提出此產品對抗GABA-R通道阻斷劑型拮抗劑如fiprole的害蟲有效。

5 殺螨劑

殺螨劑是重要的有效防治植食性螨的產品。根據全球殺螨劑市場可知二斑葉螨()、柑橘全爪螨()和蘋果全爪螨()是最重要的害螨，其防治藥劑市場占總殺螨劑市場的80%多(2013年殺螨劑市場約為8.3億美元)。表3列出了最近開發的含鹵殺螨劑(pyflubumide)。

5.1 線粒體復合體Ⅱ電子傳遞抑制劑

親脂性-ketonitrile 腈吡螨酯(cyenopyrafen)和丁氟螨酯(cyflumetofen)抑制螨呼吸鏈的功能，二者活體內烯醇代謝物具有殺螨活性。這兩個殺螨劑都作用于呼吸鏈的復合體Ⅱ的線粒體電子的傳遞。親脂性更高的丁氟螨酯烯醇代謝物的2-三氟甲基-苯取代物在非常低的濃度就對二斑葉螨(IC50=6.65 nM)和蘋果全爪螨(IC50=2.71 nM)的線粒體復合體Ⅱ有抑制作用。

新穎的pyflubumide(表8)是IRAC 25B亞類作用機制的甲酰苯胺，含有1個4-(1-甲氧基-六氟-異丙基)取代的苯胺基團。這是受到殺蟲劑氟蟲雙酰胺的七氟-異丙基殘基結構的激勵。因此，4-(1-甲氧基-六氟-異丙基)基團使殺螨劑的親脂性增加(log=5.34)。體積大的異丁基側鏈和-甲基-1吡唑羧基基團都源自殺菌劑琥珀酸脫氫酶抑制劑如親脂性的吡噻菌胺(penthiopyrad)(pI50=4.62)。

表8 pyflubumide和其衍生物對二斑葉螨的殺螨活性

注：黑體為pyflubumide的殺螨活性。

在合成優化中發現七氟異丙基被六氟異丙基取代對二斑葉螨的殺螨活性重要(R1=F＜＜OCH3＜H)(表8)。

然而，七氟異丙基(R1=F)顯著降低化合物的殺螨活性，因為其親脂性高。六氟異丙基(R1=H)取代化合物活性最高，但同時毒性也增加。因此，引入親脂性稍增加的4-(甲氧基-六氟-異丙基)殘基(R1=OCH3)，使化合物保持高的殺螨活性。

Pyflubumide是與-ketonitrile相似的殺螨劑前體(R2=CO-iso-Pr)。在-脫酰后，NH代謝物(R2=H)可能以與已知的-ketonitrile不同的結合方式對線粒體復合體Ⅱ有高的抑制作用。由此建議pyflubumide可用于葉螨的抗性管理策略。

6 殺線蟲劑

表4列出了最近開發的含鹵殺線蟲劑。最近上市的3個殺線蟲劑含有3~4個鹵原子，含鹵率為0.614。有趣的是，2個鹵化殺菌劑，吡啶-乙基苯甲酰胺氟吡菌酰胺(fluopyram)和二甲酰胺異菌脲(iprodione) (圖12)也以殺線蟲劑上市。后一物質抑制調節滲透信號傳導(os-1，Daf1基因)的組氨酸激酶。

圖12 殺線蟲劑異菌脲和fluensulfone的化學結構以及氟烯基的構效關系

內吸性氟烯基(fluoroalkenyl)殺線蟲劑fluensulfone (圖12)含有1個(3,4,4,-三氟-3-丁烯基-1-基)磺酰基-和1個5-氯噻唑基團。此物質使植物寄生性線蟲(PPNs)如根結線蟲屬以及馬鈴薯白線蟲()行動緩慢，抑制發育、產卵、卵的孵化和取食。Fluensulfone(logP=1.96)鹵化側鏈的構-效關系涉及內容少，主要為3,4,4,-三氟-3-丁烯基-1-基或4,4-二氟-3-丁烯基-1-基，如圖12。到目前為止，fluensulfone對線蟲的生化作用機制仍不清楚。二氟烯基衍生物抑制線粒體中脂肪酸的-氧化。其是低毒殺線蟲劑(例如對非靶標昆蟲和哺乳動物)，對根結線蟲有多效性作用，抑制線蟲的發育、產卵、卵的孵化、取食和運動。

最近開發的含氯殺線蟲劑為33%，含氯和氟的產品為67%，與含鹵除草劑、殺菌劑和殺蟲劑/殺螨劑(圖2D)形成鮮明的對比。

6.1 琥珀酸脫氫酶抑制劑殺線蟲劑

對PPNs高活性的新殺線蟲劑是琥珀酸脫氫酶抑制劑吡啶-乙基苯甲酰胺殺菌劑氟吡菌酰胺(表9)。其選擇性地抑制線粒體呼吸鏈，導致細胞能量(ATP)耗竭，線蟲很快就不能移動。其物理-化學特性會受到鹵的明顯影響，如氯原子(R2)和三氟甲基(R1, R3)，灌藥、溝施和土壤應用都可以。

表9 氟吡菌酰胺和衍生物的理化參數

注：黑體為氟吡菌酰胺的理化參數。

盡管溶解度范圍相似(106~111 ℃，R1=CH3vs R1=CF3)，但氟吡菌酰胺苯基上的三氟甲基使化合物的logP增加，對根結線蟲()的活性更強(R1=CH3＜CF3)。有趣的是，吡啶基團上的氯原子(R2)被氫(R2=H)取代后，化合物熔點降低約15 ℃，log也減小為2.55，而被三氟甲基(R2=CF3)取代后log增加為3.48。結果為對根結線蟲的活性降低(R2=CF3＜H＜＜Cl)。

氟吡菌酰胺具有優良的理化特性，預期在2017年在美國用作種子處理產品防治棉田線蟲。

6.2開發的含鹵殺線蟲劑候選物

杜邦的新穎殺線蟲劑磺胺類fluazaindolizine (DPX-Q8U80；ISO建議的名稱，圖13)可用3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶胺合成，這從保護性殺菌劑氟啶胺(fluazinam)的制備可知。

也許用此合成材料也可商業化生產鹵化吡啶。

圖13 殺線蟲劑fluazaindolizine的化學結構

7 總結與展望

現代農藥的最近開發，包括正在開發中的，表明含鹵農藥的影響仍很重要。鹵原子或含鹵取代基引入活性成分中可提高或降低化合物的生物活性，例如亞砜亞胺新類別殺蟲劑(氟啶蟲胺腈)吡啶部分的單氟取代與三氟甲基取代(F＜CF3)。根據靶標的性質，配體-靶標相互作用(作用機制)可被配體化合物的理化特性影響，例如鹵化農藥前體氟氯吡啶酯、pyflubumide和broflanilide，這些化合物分子的吸收、分布、代謝和排出(ADME)參數影響它們與靶標的結合作用，使這些農藥前體比未經修飾的類似物具有生物學優勢。氟化的CBI茚嗪氟草胺，其除草作用機制發生了改變，丁烯羥酸內酯殺蟲劑flupyradifurone能夠克服煙粉虱體內解毒酶CYP6CM1vQ1的作用。此外，鹵化取代能影響化合物的土壤穩定性和/或水溶性，除草劑pyroxasulfone和氯丙嘧啶酸，SDHI殺菌劑氟唑菌酰胺、氟唑環菌胺或苯并烯氟菌唑，殺蟲劑溴氰蟲酰胺和新的殺線蟲劑fluenesulfone或氟吡菌酰胺都清楚地表明了此。

不同活性成分間構效關系的復雜性常常使人無法預測鹵原子或含鹵取代基是否將增加化合物的生物活性。目前，被單個鹵原子如氯或氟，含鹵基團如二氟甲基、三氟甲基或二氟甲氧基取代的農藥是研究開發的重點，因為通過“極性疏水效應”(polar hydrophobic effect)它們與蛋白類受體的結合提高了。反之，細菌脫鹵素酶催化碳-鹵鍵的斷裂，這是許多鹵化化合物好氧礦化途徑的重要一步，碳-鹵鍵有極高的穩定性。因此，鹵化分子通常不易被降解，具有潛在的環境挑戰性。

最近上市的殺線蟲劑含鹵原子的量最大(含鹵率0.614)，然后依次為殺蟲劑/殺螨劑(0.139)、殺菌劑(0.116)和除草劑(0.103)。含鹵殺菌劑和除草劑主要為含氟化合物，而大多數殺線蟲劑含有混合的鹵原子，例如氯和氟。在最近6年SDHI殺菌劑越來越重要，故含氟殺菌劑的數量引人注目。自2010年以來，含氟殺菌劑的數量已增加33%。

然而，鹵化農藥的成功之路并不筆直，農藥工業也一直在探求非鹵化農藥，如開發防除雜草的候選選擇性除草劑tolpyralate，SDHI殺菌劑isofetamid，天然產物衍生殺蟲劑afidopyropen，或廣譜種子處理殺線蟲劑tioxazafen。但毫無疑問鹵原子和含鹵取代將仍是現代農業化學中調節活性成分特性的重要工具。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.04.01

TQ457

A

1009-6485(2017)04-0001-10

葉萱，女，工程師，碩士。Tel: 021-64387891-201。

2017-07-24。