普伐他汀鈉腸溶片的制備工藝研究

唐瑩

哈藥集團制藥六廠 150000

普伐他汀鈉腸溶片的制備工藝研究

唐瑩

哈藥集團制藥六廠 150000

目的：研究10mg規格的普伐他汀鈉腸溶片的制備方法，驗證其制備質量是否符合實際需求。方法：應用正交試驗的方式，對于10mg的普伐他汀鈉腸溶片進行制備，同時利用休止角以及崩解時限當做主要參考指標，對于普伐他汀鈉腸溶片進行分析，以實現對于普伐他汀鈉腸溶片制備工藝的優化，確保普伐他汀鈉腸溶片的制備質量可以符合實際的需求。結果：經過對于普伐他汀鈉腸溶片制備工藝的分析，制備10mg的普伐他汀鈉腸溶片，通過測定確定其制備處方為：普伐他汀鈉10g，乳糖35g，硬脂酸鎂1g，交聯羧甲基纖維素鈉6g，羥丙纖維素20g，預膠化淀粉30g，應用粉末直接壓片的方法進行普伐他汀鈉腸溶片的制備。結論：通過應用此配方進行制備的普伐他汀鈉腸溶片，粉末直接壓片制備工藝較為簡單，方便操作，并且制得的腸溶片穩定性較好。

普伐他汀鈉；腸溶片；制備工藝研究；

普伐他汀鈉是一種高效的調脂藥，其使用過程中，可以有效地降低血漿中的總膽固醇含量，最高可以降低百分之二十五左右，對于低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯以及高密度脂蛋白膽固醇等都會有所調節，低密度脂蛋白膽固醇最高可以降低百分之三十四左右，甘油三酯最高可以降低百分之二十四左右，對于高密度脂蛋白膽固醇則可以升高達百分之十二左右。普伐他汀鈉在臨床中應用的時候，可以很好地緩解動脈粥樣硬化的發展，其自身具有較高的耐受性，同時在安全度上也有很好的保證。在臨床中，多是應用于飲食受到限制但是依舊不能控制的，原發性的高膽固醇血癥伴有甘油三酯血癥的患者治療中。本文主要是應用乳糖，硬脂酸鎂，交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素，預膠化淀粉等作為輔料，來實現對于普伐他汀鈉腸溶片的制備。

1、主要生產工藝分析

1.1 素片工藝

將制備的原材料以及藥品輔料進行篩選，選擇合適的普伐他汀鈉，乳糖，硬脂酸鎂，交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素，預膠化淀粉分別進行粉碎操作，經過60目篩進行處理，之后要對于普伐他汀鈉，乳糖，交聯羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素選取不同的量進行混合操作，記錄好混合藥品中每一種材料的量，保持其混合的均勻度，最后加入硬脂酸鎂進行混合，實行粉末直接壓片工作，在壓片的過程中，要保證可以保持每一個硬脂酸鎂腸溶片的質量都是10mg。

1.2 包衣

包衣的傳統方法是鍋包衣，但由于小丸粒徑小，表面積大，故此法極易粘連。本文取藥用歐巴代（腸溶）輔料，加 95%的乙醇適量制成10%的包衣液，備用。另取普伐他汀鈉片芯適量置包衣機內，打開熱風，將進風溫度控制在60℃，調整包衣鍋轉速8轉/分鐘，將片子預熱30分鐘，固定噴槍并調整至最佳狀態，打開噴槍，進行包衣，包衣過程中隨時查看溫度、包衣鍋轉速、包衣液噴速，片面狀況（如厚薄、色澤、亮度等），包衣過程中要干燥及時，噴完薄膜衣液后，繼續干燥1小時，停止加熱至室溫，即得。

2、處方篩選

普伐他汀鈉是一種親水的HMG-C0A還原酶抑制劑，用于治療高血脂癥。因該藥在胃酸中不穩定，本文設計并研制了普伐他汀鈉的腸溶片，避免了該藥在胃酸中的降解，從而提高生物利用度。按上述工藝制備普伐他汀鈉腸溶片，選擇L933表進行三因素三水平的正交試驗，考察羥丙纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉的用量對物料流動性以及崩解度的影響，確定優化處方。

表1 正交設計因素水平表

根據休止角和崩解時間對生產過程的影響，計算出每個處方的綜合結果。根據處方的綜合結果，計算分析三個因素對片劑處方的影響。試驗結果見表2。

由上表數據可知AI＞AIII＞AII,表明在A因素中A2是最佳的，同理得出在B因素中B3是最佳的，在C因素中C3是最佳的。由此可見，理論上的最佳組合應用A2B3C3。在實際試驗組合中A2B3C3的綜合結果為32.4，低于其余所有組合，進一步證明此組合為最佳組合。因此A2B3C3為最佳組合，休止角為32.4°，崩解時間為5分鐘。

綜上所述：10mg規格的普伐他汀鈉的最佳處方為普伐他汀鈉10g，乳糖35g，預膠化淀粉30g，交聯羧甲基纖維素納6g，羥丙纖維素20g，硬脂酸鎂1g，

表2 正交設計及試驗結果

3、穩定性試驗

分別取 3批帶有擬上市包裝的普伐他汀鈉腸溶片樣品，每批樣品取120盒，在25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下進行長期試驗，試驗期間第3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月和36個月的月末取樣一次，目前試驗考察還在進行中。由長期試驗結果可知：按照上市產品包裝后的普伐他汀鈉片，在正常條件下和高溫高濕的條件下儲存時，普伐他汀鈉片的標示含量、有關物質均無明顯變化，證明其質量穩定。

4、討論

普伐他汀鈉在使用的時候，遇到水或者溫度升高，就很容易形成內脂，一旦形成內脂就會導致其中的有關物質超標，所以在傳統的普伐他汀鈉制粒工藝中，由于其是濕法的制備過程，所以在制備時候很難獲得穩定性良好的產品，本文應用粉末直接壓片的方式進行普伐他汀鈉腸溶片的制備，很好地減少了制備過程中對于水分的接觸，并且不涉及到溫度變化，很好地實現了對于普伐他汀鈉腸溶片的制備，確保了其不會在內部發生化學變化，確保了其療效。

在普伐他汀鈉與常用的藥品輔料進行相互反應的時候，發現其與甘露醇之間的配合穩定性最好。在應用粉末直接壓片的方式進行腸溶片制備的時候，藥品制備的輔料存在，很好地改善了普伐他汀鈉原材料流動性不好、可壓性能差的問題，可以很好地減少制備的難度，增加腸溶片制備成功的幾率。并且應用正交試驗的方式對于普伐他汀鈉腸溶片的制備處方進行了篩選，很好地進行了普伐他汀鈉腸溶片制備處方的最優化選擇，經選擇處方制備的普伐他汀鈉腸溶片在質量上符合臨床治療需求，并且適用于工業的生產制備過程。

在試驗中，應用歐巴代腸溶包衣的制備工藝，有效地改善了普伐他汀鈉在胃酸的條件下不容易發揮療效的問題，并且在使用的過程中，很好地緩解了對于生物利用度低的問題，減少了普伐他汀鈉腸溶片長期服用會引起惡心或者嘔吐等不良反應的問題，并且應用此方法制備的普伐他汀鈉腸溶片在小腸的堿性環境下適應良好，很好地增加了小腸中的生物利用度，并且在一定程度上延遲了緩釋的作用，可以實現長期維持穩定的藥效，保持對于血藥濃度的控制，很好地延長了治療的時間，并且降低了副作用的出現。

[1]海南美大制藥有限公司.一種普伐他汀鈉脂質體固體制劑:中國,201110065813.5[P].2011.

[2]沈陽億靈醫藥科技有限公司.普伐他汀鈉腸溶膠囊:中國,201020269516.3[P].2011.

R911.24

A

1672-5018（2017）01-286-01