先天性隱眼遺傳致病基因研究現(xiàn)狀

張夏茵，王婧薈，龍爾平，吳曉航，李王婷，王東妮，林浩添

(中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510060)

·專家述評(píng)·

先天性隱眼遺傳致病基因研究現(xiàn)狀

張夏茵，王婧薈，龍爾平，吳曉航，李王婷，王東妮，林浩添

(中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510060)

先天性隱眼是一種終生致盲致畸的罕見(jiàn)眼病，發(fā)病機(jī)制至今未完全明確．患兒出生即表現(xiàn)雙眼瞼缺失，眼眶表面完全被連續(xù)性皮膚覆蓋，眼眶內(nèi)僅有眼球遺跡或完全無(wú)眼球．先天性隱眼與遺傳致病基因異常密切相關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)三個(gè)隱眼遺傳致病基因FRAS1，F(xiàn)REM2，GRIP1分別定位于4號(hào)、13號(hào)和12號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上．本文回顧近年國(guó)內(nèi)外先天性隱眼的病例報(bào)告及遺傳學(xué)研究成果，對(duì)以上三個(gè)遺傳致病基因的位置結(jié)構(gòu)、功能及突變的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，為隱眼遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究及其在產(chǎn)前診斷中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供參考．

先天性隱眼;隱眼畸形綜合癥;遺傳致病基因; FRAS1;FREM2;GRIP1

0 引言

先天性隱眼(congenital cryptophtalmos)是一種終生致盲致畸的罕見(jiàn)眼病，又稱無(wú)瞼癥，由Zehender于1872年首次報(bào)道，患病率為3/100 000～14/100 000［1－2］．一般為常染色體隱性遺傳，可單眼或雙眼發(fā)病［3］．隱眼患者表現(xiàn)為眼球和眼瞼部位先天畸形，眼球常被連續(xù)性的皮膚所遮蓋而無(wú)瞼裂，僅有眼球遺跡或完全無(wú)眼球．眼球前部多存在一個(gè)泡形結(jié)構(gòu)，內(nèi)有晶體的殘留和玻璃體，眼球后部幾乎正常．患者眼窩可觸摸到皮下有一定活動(dòng)度的球形物．有些病例在強(qiáng)光刺激時(shí)可見(jiàn)到因眼輪匝肌反射性收縮造成的皮膚皺縮，并對(duì)光源有一定的跟隨運(yùn)動(dòng)，提示這些患者可能尚有光感［4－6］．然而，因?yàn)榈貌坏焦獾拇碳ぃ純旱墓飧兄鸩剿ネ酥敝镣耆珕适В[眼雖可以是一個(gè)獨(dú)立的臨床表型，但常作為隱眼畸形綜合癥(fraser syndrome，F(xiàn)S;OMIM 219000)的各種臨床表型之一出現(xiàn)［7］．FS由Fraser在1962年首次描述并命名［8］，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，家族性畸形多見(jiàn)［9］．表現(xiàn)為隱眼合并多種其它先天異常，如皮膚性并指(趾)畸形、泌尿生殖器畸形、鼻畸形、牙齒畸形、腭裂、面部和眶骨發(fā)育不全、耳聾、腦膜膨出、智力遲鈍等［10－11］．

隨著基因測(cè)序成本的下降和臨床篩查及轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究的普及推廣，目前已經(jīng)證實(shí)隱眼的發(fā)生與遺傳致病基因突變?nèi)?號(hào)、13號(hào)以及12號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的基因FRAS1，F(xiàn)REM2，GRIP1異常有關(guān)［8，12－14］．近年來(lái)，國(guó)外許多學(xué)者對(duì)以上三種基因進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和功能探索，但多數(shù)僅限于臨床病例報(bào)道而尚未有遺傳學(xué)的基因發(fā)病機(jī)制研究．本文將對(duì)隱眼遺傳致病基因的位置結(jié)構(gòu)、功能及突變的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為明確隱眼的發(fā)病機(jī)制、推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，并最終杜絕這類重大的先天遺傳缺陷患兒的出生奠定重要基礎(chǔ)．

1 基因位置、結(jié)構(gòu)

目前，已證實(shí)的FS致病基因按照發(fā)現(xiàn)的時(shí)間順序分別是4號(hào)、13號(hào)以及12號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的基因FRAS1，F(xiàn)REM2，GRIP1，其中FRAS1基因是FS的主要致病基因，檢測(cè)出FREM2和GRIP1異常的比例大致相等．

2003年McGregor在6家系14位患者中發(fā)現(xiàn)FRAS1基因突變，通過(guò)對(duì)基因庫(kù)的BLAST分析確定患者FRAS1基因的外顯子突變情況［11］．FRAS1基因位于染色體4q21．21上，由74個(gè)外顯子組成，與編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的基因存在序列相似性［15］．在胚胎和成人的多種上皮組織以及腎臟、胰腺和丘腦中均有表達(dá)．

2005年Jadeja等［16］在FS動(dòng)物模型——小鼠my (myelencephalic blebs)品系中發(fā)現(xiàn) FREM2基因突變，并在2家系2位FS患者中通過(guò)直接測(cè)序FREM2基因外顯子發(fā)現(xiàn)了核苷酸 5914G＞A(H)突變．FREM2基因位于染色體13q13．3上，由24個(gè)外顯子組成，其中外顯子4編碼了超過(guò)一半的氨基酸．相比表皮發(fā)育過(guò)程中FRAS1基因在表皮的高度表達(dá)，F(xiàn)REM2基因在濾泡間區(qū)的表達(dá)量較少，但在內(nèi)胚層、外胚層和一系列重要的神經(jīng)信號(hào)中心(包括背側(cè)前腦的中線、中腦和后腦邊界)有動(dòng)態(tài)表達(dá)．

2012年Vogel等［17］基于細(xì)胞分子水平及GRIP1基因敲除小鼠模型的前期研究，第一次在無(wú)FRAS1和FREM2基因異常的2家系2位FS患兒血中檢測(cè)出GRIP1基因突變．患者GRIP1基因外顯子結(jié)構(gòu)異常直接導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄異常和翻譯蛋白縮短，從而影響Grip1蛋白生物功能引發(fā)FS表型．GRIP1基因位于染色體12q14．3上，由24個(gè)外顯子組成，編碼含7個(gè)PDZ(postsynaptic density-95/discs large/zona occludens-1)結(jié)構(gòu)域的胞質(zhì)支架蛋白，連接Fras1蛋白和Frem2蛋白的C-末端殘基［8］．在胚胎早期發(fā)育過(guò)程中GRIP1基因表達(dá)與細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間相互作用密切相關(guān)．GRIP1基因在發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)等多區(qū)域表達(dá)，也與其在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中扮演的多種角色有關(guān)．

目前發(fā)現(xiàn)還有一部分先天性隱眼與 FRAS1，F(xiàn)REM2，GRIP1的突變無(wú)關(guān)，推測(cè)仍有其他的可導(dǎo)致隱眼發(fā)病的致病基因存在．2009年Carney等［18］在FS動(dòng)物模型-斑馬魚魚鰭突變體中利用候選基因預(yù)測(cè)與測(cè)序分析、定位克隆等技術(shù)發(fā)現(xiàn) HMCN1和FBN2基因異常，猜測(cè)它們可能是FS的重要候選基因．VWA2基因也可能與隱眼發(fā)生相關(guān)，Richardson等［19］在2013年發(fā)現(xiàn)FRAS1基因表達(dá)異常的斑馬魚和小鼠模型中均缺失了可與Fras1直接作用的AMACO (matrilins and collagens)蛋白，AMACO蛋白由VWA2基因編碼，阻礙VWA2基因表達(dá)導(dǎo)致FRAS1突變斑馬魚的表型更加嚴(yán)重．但以上HMCN1、FBN2和VWA2基因變異在隱眼患者中尚未得到證實(shí)．

2 基因的功能

FRAS1，F(xiàn)REM2，GRIP1三種基因功能目前均已在分子層面明確，得到了小鼠活體模型的驗(yàn)證，并在FS患者中發(fā)現(xiàn)基因異常可導(dǎo)致出現(xiàn)經(jīng)典的隱眼表型［17］．它們通過(guò)表達(dá)Fras1，F(xiàn)rem2和Grip1三種蛋白影響組織的結(jié)構(gòu)完整和器官發(fā)育過(guò)程中上皮和間質(zhì)間的相互聯(lián)系．

Fras1蛋白與Frem2蛋白同為位于細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的多域跨膜蛋白，是致密層下區(qū)的重要組成成分，均有連續(xù)硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycan，CSPG)模體和多個(gè)CalX-β結(jié)構(gòu)域(圖1)，與具有細(xì)胞粘附功能的跨膜蛋白——鈣粘素的結(jié)構(gòu)相像．CSPG模體可結(jié)合鈣離子、bFGF以及PDGF-AA，并發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變，其中與鈣離子的結(jié)合對(duì)于FREM2基因發(fā)揮功能是必需的［11，16］，而CalX-β結(jié)構(gòu)域的功能尚不清楚．

Fras1與Frem2兩種蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)形成和信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用［11］．Kiyozumi等［20］發(fā)現(xiàn)Frem2作為中間蛋白可與Fras1，F(xiàn)rem1相互作用形成穩(wěn)定的Fras1/Frem蛋白復(fù)合物定位在基底膜上．Fras1蛋白與Frem2蛋白不僅是ECM的構(gòu)成成分，同時(shí)對(duì)細(xì)胞外環(huán)境中各生長(zhǎng)因子的活動(dòng)起調(diào)控作用．膠原Ⅶ是致密層下一種主要的錨定成分，F(xiàn)ras1蛋白與Frem2蛋白對(duì)于僅在胚胎發(fā)育晚期增多的膠原Ⅶ起補(bǔ)償作用［14］，也與膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子間作用密切［8］．ECM蛋白通過(guò)彼此間的相互協(xié)作主要調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移、增殖、分化以及細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等，這些功能在胚胎發(fā)育的過(guò)程中非常重要［21］．Fras1/Frem蛋白復(fù)合物與胚胎期上皮和間充質(zhì)細(xì)胞間的相互作用密切相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明缺少Frem2蛋白會(huì)破壞復(fù)合物形成，影響表皮粘連以及表皮基底膜和下部真皮結(jié)締組織間的連接，導(dǎo)致眼球在胚胎發(fā)育時(shí)期形成水泡或血泡［15，20］．

圖1 Fras1蛋白與Frem2蛋白結(jié)構(gòu)

谷氨酸受體相互作用蛋白1(Grip1)是一種胞質(zhì)支架蛋白，由7個(gè)PDZ結(jié)構(gòu)域組成，PDZ結(jié)構(gòu)域與Fras1和Frem2蛋白胞漿區(qū)的羧基端作用，從而影響Fras1/Frem蛋白在基底膜的正確定位．Grip1分布在胚胎表皮、眼瞼、口腔及鼻腔上皮等組織中，參與跨膜蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能．GRIP1基因丟失可導(dǎo)致細(xì)胞與ECM蛋白連接異常［22］．

ECM蛋白與細(xì)胞間的正常粘連對(duì)組織的結(jié)構(gòu)完整和器官發(fā)育過(guò)程中上皮間質(zhì)間的相互聯(lián)系有重要作用［22］．三種蛋白均在多種胚胎組織的表皮中高表達(dá)，在組織分化過(guò)程中既發(fā)揮結(jié)構(gòu)功能又與組織發(fā)育密切相連［8］．Fras1，F(xiàn)rem2和 Grip1蛋白對(duì) Fras1/ Frem蛋白復(fù)合物的完整性至關(guān)重要，缺失任何一種基因都會(huì)導(dǎo)致復(fù)合物出現(xiàn)缺陷并引起功能異常．隱眼畸形的出現(xiàn)時(shí)間一般在胎兒宮內(nèi)第4周的眼瞼形成過(guò)程中［23］，胚胎發(fā)育過(guò)程中上皮-間質(zhì)間的連接與基因FRAS1，F(xiàn)REM2，GRIP1的生物功能緊密相關(guān)．雖然這些蛋白在胚胎發(fā)育期的功能是短暫的，會(huì)在后期被膠原Ⅶ取代，但均可通過(guò)破壞眼瞼上皮細(xì)胞和下層間充質(zhì)間的連接而引起患兒眼部異常．因此可以推測(cè)隱眼的發(fā)生與表皮附著密切相關(guān)［20］．

3 致病基因突變的研究現(xiàn)狀及與隱眼發(fā)生的關(guān)系

關(guān)于隱眼患者的基因突變情況在國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，在國(guó)外從2006年Slavotinek首次描述了FS患者FRAS1基因的單基因突變［24］，到2008年針對(duì)33個(gè)FS家族的進(jìn)一步遺傳研究發(fā)現(xiàn)FRAS1基因11個(gè)新突變位點(diǎn)和FREM2基因1個(gè)突變位點(diǎn)［25］．截止2013年，從FS患者的血液或組織樣本中提取DNA進(jìn)行基因突變檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)FRAS1基因的26種突變．其中大部分突變是移碼突變或無(wú)義突變、錯(cuò)義突變［12，24，26］，但這些檢測(cè)出的致病基因突變并未證實(shí)100%與隱眼癥狀發(fā)生相關(guān)．

現(xiàn)總結(jié)2017年以前國(guó)外文獻(xiàn)［12，17，25，27－30］中報(bào)道的FS患者致病基因突變情況(基因提取自患者血液或組織樣本，測(cè)序方法主要包括致病基因直接測(cè)序、微陣列比較基因組雜交等，表1)．

表1 2017年前國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)FS患者致病基因突變情況概覽

2008年van Haelst等［25］曾對(duì)48位FS患者進(jìn)行遺傳分析，其中來(lái)自18個(gè)血緣家族的患者遺傳連鎖分析表明60%的病例與基因FRAS1、FREM2存在關(guān)聯(lián)．后來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)人GRIP1基因發(fā)生突變同樣可引起經(jīng)典FS表型，且與FRAS1和FREM2致病機(jī)制類似，GRIP1基因突變能夠引起膠原Ⅴ和膠原Ⅵ等濃度異常而導(dǎo)致表皮層分離［30］．尚未發(fā)現(xiàn)不同突變位點(diǎn)導(dǎo)致的蛋白異常結(jié)構(gòu)與FS患者的不同表型有明確關(guān)聯(lián)［11］．FS患者中家族性隱眼畸形多見(jiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)致病基因與種族、地區(qū)有明確關(guān)聯(lián)，雖然超過(guò)50%的患者存在上述致病基因的突變，但仍有一部分患者的遺傳缺陷尚不清楚［12］．其中FS臨床表現(xiàn)的多樣性可能與該綜合征的遺傳異質(zhì)性相關(guān)，一些合并畸形(如新月形的子宮、肛門閉鎖或肛門狹窄等)也可以在沒(méi)有隱眼表現(xiàn)的其他綜合征中出現(xiàn)，暗示修飾基因或三等位基因遺傳有可能解釋FS中的一些表型變異．

4 遺傳致病基因的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景

先天性隱眼等罕見(jiàn)病的受關(guān)注度是社會(huì)醫(yī)療水平進(jìn)步的重要標(biāo)尺，而罕見(jiàn)病蘊(yùn)含的科學(xué)價(jià)值更是很多常見(jiàn)疾病不可比擬的［31］．隨著基因測(cè)序技術(shù)的飛躍發(fā)展和廣泛普及，以往使醫(yī)療工作者陷入困境的各種罕見(jiàn)病正在逐漸被發(fā)掘成為一個(gè)個(gè)的科學(xué)寶藏．相比FS綜合征，單純表現(xiàn)為先天性隱眼畸形的病例更為稀少，國(guó)內(nèi)現(xiàn)共有8例報(bào)道，國(guó)外有40余例，但該罕見(jiàn)病發(fā)病的分子機(jī)制尚不明確［7，32］．單純性隱眼表型單一，不受其他表型發(fā)病機(jī)制的干擾，更容易明確致病基因和追蹤發(fā)病過(guò)程，可能對(duì)闡明隱眼遺傳機(jī)制和推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用有更為重要的意義．且單純性隱眼患兒無(wú)其他器官系統(tǒng)明顯異常，胎兒存活比例更高，明確其發(fā)病的分子機(jī)制對(duì)于隱眼的精準(zhǔn)治療及提高這部分患兒的生活質(zhì)量具有重大意義．新測(cè)序技術(shù)和遺傳學(xué)分析工具的出現(xiàn)將進(jìn)一步幫助我們揭開(kāi)隱眼發(fā)病機(jī)制中的謎團(tuán)，這也是我們正在努力的研究方向．繼續(xù)深入了解先天性隱眼的遺傳機(jī)制，不僅有助于明確先天性隱眼的病因和發(fā)病機(jī)制，而且可轉(zhuǎn)化應(yīng)用于孕前咨詢(指導(dǎo)隱眼患兒家庭)、孕前篩查、產(chǎn)前診斷以及基因治療，以避免再次出生無(wú)法彌補(bǔ)的先天性缺陷的患兒，對(duì)最終推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展具有重要的科學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義．

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A

2095-6894(2017)08-01-05

2017－02－14;接受日期:2017－03－03

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81770967);國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目(91546101);廣東省自然科學(xué)杰出青年基金項(xiàng)目(2014A030306030);廣東省高等學(xué)校優(yōu)秀青年教師培養(yǎng)計(jì)劃 (YQ2015006);廣東省高層次人才特殊支持計(jì)劃(2014TQ01R573)

張夏茵．碩士生．E-mail:643135449@qq．com

林浩添．博士，研究員，副教授，副主任醫(yī)師．研究方向:眼科學(xué)．E-mail:haot．lin@hotmail．com