2型糖尿病患者24h尿糖與全天血糖譜的相關性分析

李 沖， 鄭麗麗， 翟紹忠， 卞 華， 高 鑫

1. 鄭州大學第一附屬醫院內分泌代謝科，鄭州 4500012. 復旦大學附屬中山醫院內分泌科，復旦大學代謝性疾病研究所，上海 200032

·論著·

2型糖尿病患者24h尿糖與全天血糖譜的相關性分析

李 沖1， 鄭麗麗1， 翟紹忠1， 卞 華2*， 高 鑫2

1. 鄭州大學第一附屬醫院內分泌代謝科，鄭州 4500012. 復旦大學附屬中山醫院內分泌科，復旦大學代謝性疾病研究所，上海 200032

目的： 探討2型糖尿病患者24 h尿糖與全天動態血糖波動和胰島功能的關系。方法： 對124例2型糖尿病住院患者進行橫斷面調查。應用動態血糖監測系統(CGMS)評估血糖波動，計算胰島β細胞分泌功能，分析24 h尿糖與CGMS血糖波動參數和胰島功能的關系。結果： 2型糖尿病患者平均腎糖閾(RTG)為11.8 mmol/L，其中75%患者的RTG升高(>10 mmol/L)，24 h尿糖平均為30.54 g。相關分析顯示，24 h尿糖與空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)、MBG、空腹(餐前)血糖曲線下面積(AUC2)、餐后血糖曲線下面積(AUC1)、腎小球濾過率(eGFR)正相關，與日內平均血糖波動幅度(MAGE)、RTG負相關，與病程、性別、年齡、體質指數(BMI)、血壓、日間血糖平均絕對差(MODD)、胰島β細胞1相分泌功能、HbA1c無相關性。多元逐步回歸分析顯示，24 h尿糖受多種因素的影響，影響因素從大到小分別為MAGE、MBG、FBG、eGFR、RTG、AUC2(β’分別為-0.668、0.437、0.148、0.116、-0.107、0.086；P<0.05)。結論： 大部分2型糖尿病患者腎糖閾升高。24 h尿糖排泄受血糖水平、動態血糖波動參數、eGFR、RTG的影響，其中MAGE對24 h尿糖排泄影響最大。血糖波動可能是尿糖排泄減少的預測因素。

24 h尿糖； 腎糖閾； 動態血糖監測系統； 血糖波動

2型糖尿病是一種慢性病，除胰腺、肝臟、脂肪、腸道和肌肉組織等對血糖具有調節作用外，腎臟在血糖穩態調節中也起到了很大的作用，其對葡萄糖代謝的調節作用包括糖異生、葡萄糖利用、腎小球濾過和近曲小管重吸收[1]。正常情況下，腎臟每天濾過和重吸收180 g糖，濾過的葡萄糖幾乎全部被重吸收，僅0.5 g從腎臟排泄[2]。在腎小管內，葡萄糖主要通過鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)重吸收回血液，而位于近端腎小管管腔側細胞膜上的SGLT2負責腎小管中90%葡萄糖的重吸收。

近年來多項臨床研究顯示新型降糖藥SGLT2抑制劑可通過降低2型糖尿病患者的腎糖閾(RTG)，增加尿糖排泄，降低血糖[3-6]。但實際上RTG存在變異性，有資料顯示2型糖尿病患者的RTG與年齡、病程和體質指數(BMI)有關[7]。以往認為血糖濃度超過RTG越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。但2型糖尿病患者24 h尿糖除了與RTG有關，與全天動態血糖波動、胰島β細胞功能、以及腎小球濾過率的關系如何，目前鮮見相關報道。因此，本研究就相關內容進行深入探討，為后續研究奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年11月至2016年6月在復旦大學附屬中山醫院和鄭州大學第一附屬醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者124例，所有患者近6個月均未發生糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、嚴重感染(尤其是泌尿系感染)、急性心腦血管意外、嚴重的肝腎功不全、未應用過影響糖代謝的藥物，近1個月未用過維生素C、阿司匹林等影響尿糖的藥物。本研究為橫斷面調查研究。所有患者入院后佩戴動態血糖監測系統(CGMS)進行48 h動態血糖監測。有專人進行CGMS數據下載和分析。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標及檢測方法

1.2.1 精氨酸刺激試驗 50例復旦大學附屬中山醫院受試者過夜空腹8～12 h，于次日8:00(至少保持安靜狀態0.5 h)抽取靜脈血，然后從一側肘靜脈注射25%的鹽酸精氨酸20 mL(5 g，上海信宜金朱藥業有限公司)，30 s內推完，注射后2、4、6 min在留置針管側分別采血測血糖(plasma glucose，PG)、特異性C-肽(C-peptide，CP)。以精氨酸刺激后急性C肽反應(ACR)評估胰島β細胞一相分泌功能：ACR=CP2 min+CP4 min+CP6 min/3-CP0 min。

1.2.2 口服葡萄糖耐量及胰島素釋放試驗 74例鄭州大學第一附屬醫院受試者過夜空腹8～12 h，抽取空腹血標本，然后將75 g無水葡萄糖溶于250 mL水中，5 min內喝完，分別于服糖后30、60、120、180 min采血測血糖和CP。采用改良胰島素C肽分泌功能指數評估胰島β細胞一相分泌功能：HOMA-CP=0.27×CP0 min/(PG0 min-3.5)+50。

1.3 標本檢驗 兩醫院采用葡萄糖氧化酶法檢測PG和24 h尿糖(佩戴CGMS第2天晨6:00至第3天晨6:00最后1次小便，共24 h尿液混勻送檢，其中第2天晨6:00第1次尿液棄去不要)，高壓液相色譜分析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，電化學發光法檢測CP(德國羅氏試劑盒)，CP批內差異為5%，批間差異<5%。1.4 動態血糖監測(continuous glucose monitoring system，CGMS) 兩醫院采用CGMS(美國Medtronic MiniMed公司)進行72 h連續監測，每5 min檢測皮下組織間液葡萄糖濃度，每天自動記錄288個測定值。分析數據時采用佩戴CGMS后第2天6:00至第3天6:00的血糖值進行統計。

血糖波動評價參數包括如下指標：(1)平均血糖值(MBG)：受試者24 h監測期間288個血糖值的平均值。(2)日內平均血糖波動幅度(MAGE)：受試者24 h血糖波動幅度大于1個標準差的血糖波動，以波動峰值到谷值的方向計算，其波動幅度，并統計其波動次數，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值，用于評估日內血糖波動。(3)日間血糖平均絕對差(MODD)：受試者2個連續24 h監測期間CGMS相匹配測定值間的平均絕對差，用于評價日間血糖波動。(4)餐后血糖曲線下面積(AUC1)：每餐前即刻血糖水平以上的曲線下面積，用于評估全天餐后血糖升高的總量。(5)空腹(或餐前狀態)血糖曲線下面積(AUC2)：全天血糖曲線下面積總量(AUC)—AUC1，用于評估全天空腹血糖升高的總量。

1.5 RTG的計算 (1)公式法[8]：24 h 尿糖(mg/min)= eGFR(dL/min)×[ MBG(mg/mL)- RTG(mg/mL)]。因本研究中入組的2型糖尿病患者24 h尿糖均在0.5 g以上，所以認為MBG>RTG，直接采用該公式。(2)CGMS法：在總體人群中，當尿糖出現陽性時從0:00至6:00 MBG的平均值。該種方法只能粗略計算總體人群的平均RTG，不能計算每個人的RTG。

2 結 果

2.1 一般情況 男性64例，女性60例，平均年齡(56±15)歲，糖尿病病程(7.9±6.7)年。公式法計算出平均RTG為(11.8±2.3)mmol/L，其中75%的患者RTG升高(>10 mmol/L)，25%患者RTG正常(8.9～10 mmol/L)。復旦大學附屬中山醫院和鄭州大學第一附屬醫院2型糖尿病患者平均RTG分別為[(11.4±2.0)vs(12.1±1.8),P=0.34 ]。CGMS法得出平均RTG為(11.2±1.9) mmol/L。24 h尿糖為30.54(8.76～57.16)g。根據24 h尿糖四分位數進行分組進行一般資料的比較，結果(表1)表明：各組間年齡、性別、病程、BMI、收縮壓、舒張壓差異無統計學意義。隨著24 h尿糖的增多，FBG、2 h PBG顯著升高且各組間差異均有統計學意義(P<0.05)；RTG隨著24 h尿糖增多逐漸升高，且24 h尿糖≥57.16 g組與其他3組差異具有統計學意義(P<0.05)。而eGFR越高，24 h尿糖越高，且差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 不同尿糖分組間患者一般資料的比較 n=31

BMI：體質指數；FBG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；RTG：腎糖閾.*P<0.05與24 h尿糖≤8.76 g組相比；△P<0.05與24 h尿糖8.76～30.54 g組相比；▲P<0.05與24 h尿糖30.55～57.16 g組相比

2.2 不同尿糖分組間CGMS平均血糖及血糖波動特征 結果(表2)表明：24 h尿糖隨著MBG升高而逐漸增多，24 h尿糖≤8.76 g組與其他3組比較差異有統計學意義(P<0.05)。24 h尿糖≥57.16 g組的MAGE與其余3組相比均下降，但僅與24 h尿糖≤8.76 g組和24 h尿糖8.76～30.54 g組差異有統計學意義(P<0.05)。各組間MODD差異均無統計學意義。餐后血糖曲線下面積各組間差異均無統計學意義。24 h尿糖≤8.76 g組與其他3組比較空腹(餐前)血糖曲線下面積差異有明顯統計學意義(P<0.05)。

表2 不同尿糖分組間血糖波動特點 n=31

MBG：平均血糖；MAGE：日內平均血糖波動幅度；MODD：日間血糖平均絕對差；AUC1：餐后血糖曲線下面積；AUC2：空腹(餐前)血糖曲線下面積.*P<0.05與24 h尿糖<8.76 g組相比；△P<0.05與24 h尿糖8.76～30.54 g組相比;▲P<0.05與24 h尿糖30.55～57.16 g組相比

2.3 24 h尿糖與各項指標的相關性分析 結果(圖1)表明：24 h尿糖與空腹血糖、MBG、MAGE、AUC2存在線性關系。二元變量的相關分析顯示，24 h尿糖與年齡、性別、舒張壓、體質量、MODD、ACR、HOMA-CP、HbA1c無相關性，與病程、收縮壓、eGFR、RTG、 FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1顯著相關(r=0.178、P<0.01，r=-0.187、P<0.01，r=0.247、P<0.05，r=-0.112、P<0.05，r=0.579、P<0.05，r=0.215、P<0.05，r=0.157、P<0.05，r=0.469、P<0.05，r=-0.348、P<0.05，r=0.510、P<0.05，r=0.171、P<0.05)；24 h尿糖與病程、收縮壓的相關性經eGFR調整后消失。校正了病程、收縮壓、eGFR后，24 h尿糖與RTG、FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1仍相關(r分別為-0.314、0.563、0.164、0.430、-0.348、0.411、0.104，P<0.05)。

圖1 24 h尿糖定量與空腹血糖、MBG、MAGE、AUC2的關系

2.4 24 h尿糖的多元逐步回歸分析 結果(表3)表明：以24 h尿糖為因變量，以FBG、2 h PBG、MBG、MAGE、AUC2、AUC1、HbA1c、RTG、eGFR為自變量進行多元逐步回歸分析。結果FBG、MBG、MAGE、AUC2、eGFR進入方程(r2=0.551，P<0.01)。其中，MAGE對24 h尿糖影響最大，其次是MBG。

表3 24 h尿糖影響因素的多元線性回歸分析

3 討 論

腎臟在調節機體血糖平衡中起重要作用。在體表面積為 1.73 m2的糖代謝正常人群中，腎小球濾過率約為 125 mL/min，雙側腎小球在24 h內濾過的血漿約180 L，24 h平均血糖約為5.5 mmol/L，據此計算腎臟每天濾過的葡萄糖高達180 g，幾乎所有的血漿葡萄糖都經近端腎小管重吸收，僅有不到1%的葡萄糖分泌到尿液[9]。當腎小球濾過液流經近端小管時，葡萄糖和鈉離子(Na+)與上皮細胞刷上緣的鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)結合，Na+順電梯度進入細胞，提供能量將葡萄糖同向轉運入細胞，進入管腔上皮細胞后，通過易化擴散進入組織間液，再被重吸收入血液。正常人的尿液幾乎不含葡萄糖，說明濾過的葡萄糖在腎小管內幾乎全部被重吸收回血液。但2型糖尿病患者的SGLT-2受體表達增多，腎小管重吸收功能障礙，RTG升高，導致尿糖陽性[10]。

正常人RTG是8.9～10 mmol/L，糖尿病患者的RTG具有較大的變異性[11-12]。本研究利用公式法計算2型糖尿病患者的平均RTG為(11.8±2.3)mmol/L，其中75%的患者RTG升高(>10 mmol/L)，25%患者RTG正常(≤10 mmol/L)。檢索國內文獻，關于RTG的報道多采用尿糖定性方法進行估測。Yue等[7]的研究共納入了128例2型糖尿病患者，計算出平均RTG為(10.8±1.2) mmol/L，RTG升高者占58.33%。一項來自于美國、德國、韓國的多中心研究顯示116例2型糖尿病患者24 h平均RTG為(13.7±1.7) mmol/L[13]。以上研究均顯示2型糖尿病患者的RTG普遍升高，但同時存在種族、地域差異。但因樣本量較小，需要多中心大樣本研究來證實RTG是否具有種族和地域的差異。

理論上2型糖尿病患者的血糖超出RTG越多，尿液中的葡萄糖就越高。本研究發現隨著血糖升高(FBG、2 h PBG)，24 h尿糖逐漸增多，即24 h尿糖與FBG、2 h PBG正相關，24 h尿糖的多元逐步回歸分析顯示FBG進入方程，且標準化偏回歸系數為0.148。Rave等[14]利用高糖鉗夾試驗也證實腎臟尿糖排泄率與血糖成正比。一項糖尿病前期研究發現，隨著OGTT的進行，UGE隨著血糖的升高而增加[15]。本研究未顯示出24 h尿糖與糖化血紅蛋白的相關性，可能與尿糖反映的是時間點血糖或時間段血糖，而糖化血紅蛋白反映的是平均2～3個月的血糖。

但臨床上發現同樣高的血糖，尿糖也有差異，提示尿糖除了與血糖高低有關，可能與血糖的波動性也有關系。本研究應用CGMS進一步探討了24 h尿糖與動態血糖波動的關系，結果顯示24 h尿糖與MBG、AUC2、AUC1正相關，與MAGE負相關，與MODD無相關性。多元逐步回歸分析顯示MAGE、AUC2、MBG進入方程，標準化偏回歸系數的估計值顯示，MAGE對24 h尿糖影響最大，其次是MBG。而關于尿糖與動態血糖波動的關系在國內外研究中均未見報道。本研究首次分析24 h尿糖與CGMS平均血糖及血糖波動的關系，且校正了影響因素，發現24 h尿糖不但與血糖的量(空腹、餐后血糖)有關，還與血糖的質(血糖波動)密切相關。血糖波動反映胰島β細胞功能，以及疾病嚴重程度，本研究發現血糖波動與尿糖升高負相關，血糖波動是尿糖排泄減少的預測因素。結果提示糖尿病患者血糖波動大時不利于尿糖的排泄，因此我們認為減少血糖波動可能對于增加尿糖排泄，降低血糖水平有一定的幫助，下一步我們將在前瞻性研究中證實該推斷。

此外，本研究還顯示24 h尿糖與糖尿病患者胰島β細胞分泌功能無相關性，可能是因為機體與尿糖的排泄最有關的是腎小管，與葡萄糖重吸收關系最密切的是腎小管SGLT1和SGLT2。SGLT2擔負腎小管內90%的葡萄糖重吸收，而這種作用不依賴于胰島素的分泌[16]。但Ono等[15]研究發現，在糖尿病前期患者中，UGE與胰島功能負相關，并推測在OGTT中測定UGE(≥150 mg/min)可作為早期發現胰島功能損傷的臨床指標。這可能與兩個研究所采用的評估胰島素分泌功能的評估模式不同有關，本研究中由于部分患者使用胰島素控制血糖，因此采用了改良公式利用C肽計算，而Ono等[15]研究利用胰島素來進行評估。為進一步減少藥物的干擾因素，下一步的研究將對初發糖尿病患者的24 h尿糖和胰島分泌功能進行分析。本研究的不足在于未進行中心化檢驗，但是兩個醫院所采用的檢驗方法一致。在胰島功能評估方面，復旦大學附屬中山醫院采用精氨酸刺激試驗，鄭州大學第一附屬醫院采用糖耐量試驗，在進行相關分析時分別對兩組數據的24 h尿糖和胰島β細胞功能進行研究，顯示均無相關性。

綜上所述，本研究結果提示2型糖尿病患者RTG普遍升高；24 h尿糖與RTG、血糖水平和動態血糖波動密切相關，與胰島β細胞分泌功能、日間血糖波動無關。將來仍需大樣本多中心的橫斷面研究來證實24 h尿糖的影響因素，以及進一步的前瞻性研究來探討不利于尿糖排泄的危險因素，為降低血糖提供臨床指導。

[ 1 ] MATHER A, POLLOCK C. Glucose handling by the kidney[J].Kidney Int Suppl,2011 (120):S1-S6.

[ 2 ] BAKRIS G L, FONSECA V A, SHARMA K, et al. Renal sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications [J].Kidney Int, 2009, 75(12):1272-1277.

[ 3 ] YANG L, LI H, LI H, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of single- and multiple-dose of dapagliflozin, a selective inhibitor of SGLT2, in healthy Chinese subjects[J]. Clin Ther, 2013,35(8):1211-1222,e2.

[ 4 ] LIST J F, WOO V, MORALES E, et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009,32(4):650-657.

[ 5 ] 丁 釤，郭立新. 鈉-葡萄糖共轉運蛋白及其相關藥物的作用機制[J].中華糖尿病雜志，2016 , 8(5): 319-320.

[ 6 ] NAKAMURA Y,NAGAI Y,TERASHIMA Y, et al. Better response to the SGLT2 inhibitor dapagliflozin in young adults with type 2 diabetes[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015, 16(17):2553-2559.

[ 7 ] YUE X D,WANG J Y, ZHANG X R, et al. Characteristics and impact factors of renal threshold for glucose excretion in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Korean Med Sci, 2017, 32(4):621-627.

[ 8 ] POLIDORI D, SHA S, GHOSH A, et al. Validation of a novel method for determining the renal threshold for glucose excretion in untreated and canagliflozin-treated subjects with type 2 diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(5):E867-E871.

[ 9 ] WRIGHT E M, LOO D F, HIRAYAMA B A. Biology of human sodium glucose transporters[J]. Physiol Rev, 2011, 91(2):733-794.

[10] RAHMOUNE H, THOMPSON P W, WARD J M, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes[J]. Diabetes, 2005, 54(12):3427-3434.

[11] NAIR S, WILDING J P. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1):34-42.

[12] BAILEY C J. Renal glucose reabsorption inhibitors to treat diabetes[J]. Trends Pharmacol Sci,2011,32(2):63-71.

[13] SHA S, DEVINENI D, GHOSH A, et al. Pharmacodynamic effects of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, from a randomized study in patients with type 2 diabetes[J]. PLoS One, 2014, 9(9):e110069.

[14] RAVE K, NOSEK L, POSNER J, et al. Renal glucose excretion as a function of blood glucose concentration in subjects with type 2 diabetes--results of a hyperglycaemic glucose clamp study[J]. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21(8):2166-2171.

[15] ONO Y, ONO S, HINATA T, et al. Usefulness of urinary glucose excretion after oral glucose tolerance testing to detect insulin secretion failure before the onset of diabetes mellitus[J]. Endocr J, 2017, 64(1):75-81.

[16] WRIGHT E M. Renal Na+-glucose cotransporters[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2001,280(1):F10-F18.

[本文編輯] 姬靜芳， 賈澤軍

Relationship between 24 h urinary glucose and blood glucose profile in patients with type 2 diabetes

LI Chong1, ZHENG Li-li1, ZHAI Shao-zhong1, BIAN Hua2*, GAO Xin2

1.Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, Henan, China2.Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Metabolic Disease Institute of Fudan University，Shanghai 200032, China

Objective： To investigate the association of 24 h urinary glucose between blood glucose fluctuation and islet function.Methods： A cross-sectional survey of 124 inpatients with type 2 diabetes was conducted, the clinical data were collected, dynamic blood glucose monitoring system (CGMS) was applied to assess blood glucose fluctuation, the pancreatic β cell secretion function was calculated, aiming to investigate the association of 24 h urinary glucose between blood glucose fluctuation and islet function.Results： The average of the renal threshold for glucose (RTG) was 11.8 mmol/L and of which 75% were elevated (>10 mmol/L). 24 h urinary glucose was 30.54 g. Correlation analysis demonstrated that 24 h urinary glucose was positively associated with fasting blood glucose (FBG), 2 h postprandial blood glucose (2 h PBG), the mean blood glucose (MBG), fasting plasma (preprandial) glucose area under the curve (AUC2), postprandial glucose area under the curve (AUC1) and glomerular filtration rate (eGFR), there was a significantly negative relationship between 24 h urinary glucose and the mean amplitude of glucose excursions (MAGE) and RTG, but not associated with course of disease, gender, age of patient, body mass index (BMI), blood pressure、absolute means of daily differences (MODD), the pancreatic β cell secretion function and HbA1c. Multiple stepwise regression analysis showed that 24 h urine sugar was correlated with MAGE, MBG, FBG, eGFR, RTGand AUC2(absolute value of β’ was -0.668，0.437，0.148，0.116，-0.107, and 0.086, respectively;P<0.05).Conclusions： The average of the renal threshold for glucose in patients with type 2 diabetes was elevated. The 24 h urinary glucose was related to blood glucose level, blood glucose fluctuations assessed by CGMS , eGFR and RTG, among which, MAGE influenced 24 h urinary glucose most. MAGE may be the most predictive risk factor for 24 h urinary glucose.

24 h urinary glucose；renal threshold for glucose；dynamic blood glucose monitoring system；blood glucose fluctuation

R 587.1

A

2017-07-19 [接受日期] 2017-08-07

國家自然科學基金面上項目(81471073)，上海市衛計委項目(2013ZYJB0802)，上海市科委項目(13441900303)，復旦大學附屬中山醫院優秀骨干計劃(2015ZSYXGG15). Supported by National Natural Science Foundation of China (81471073), Shanghai Municipal Health and Planning Commission Program (2013ZYJB0802), Shanghai Science and Technology Committee (13441900303)， and Excellent Member Program of Zhongshan Hospital Fudan University (2015ZSYXGG15).

李 沖，碩士，主治醫師. E-mail: 13838586061@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: bianhuaer@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170607