Ⅲ型膠原纖維腎小球病的臨床及病理特征分析

龔劭敏，駱偉麗，金 是，劉學光，丁小強，劉 紅*

1. 復旦大學附屬中山醫院腎內科，上海市腎病與透析研究所，上海市腎臟疾病與血液凈化重點實驗室，上海 2000322. 復旦大學基礎醫學院病理學系，上海 200032

·短篇論著·

Ⅲ型膠原纖維腎小球病的臨床及病理特征分析

龔劭敏1，駱偉麗1，金 是1，劉學光2，丁小強1，劉 紅1*

1. 復旦大學附屬中山醫院腎內科，上海市腎病與透析研究所，上海市腎臟疾病與血液凈化重點實驗室，上海 2000322. 復旦大學基礎醫學院病理學系，上海 200032

目的： 分析Ⅲ型膠原纖維腎小球病患者的臨床和病理資料，提升該病診治水平。方法： 回顧性分析2007年3月至2015年6月腎活檢患者的病例資料，進一步分析其中Ⅲ型膠原纖維腎小球病患者的臨床和病理資料。結果： 共4例Ⅲ型膠原纖維腎小球病患者，其中2例男性，2例女性；年齡(45.5±10.7)歲。4例患者均無家族史，均無腎外累及。就診時最常見臨床表現為蛋白尿、高血壓、腎功能不全。腎活檢病理改變多樣，可表現為膜增生樣改變、結節性病變、局灶性節段性腎小球硬化；其中1例同時伴有IgA腎病。1例患者腎功能輕度減退伴少量蛋白尿，腎功能及尿蛋白定量長期穩定；2例患者糖皮質激素聯合免疫制劑治療有效，腎功能較前好轉，蛋白尿部分緩解；1例患者進展至終末期腎病，接受血液透析治療。結論： Ⅲ型膠原纖維腎小球病呈散發性，可表現為蛋白尿、高血壓、腎功能減退；腎活檢光鏡病理表現多樣，容易漏診；免疫組織化學和電鏡檢查有助于確診。

Ⅲ型膠原纖維腎小球病; 腎組織病理; 治療

Ⅲ型膠原腎小球病亦稱為膠原纖維腎小球病(collagen fibrotic glomerulalopathy，CG)，是少見的特發性腎小球疾病，為常染色隱性遺傳性疾病。正常腎小球基底膜和系膜區膠原為Ⅳ型，Ⅲ型膠原分布于腎間質和間質血管上，腎小球中無Ⅲ型膠原纖維。1979年，日本學者首先報道1例常染色體隱性遺傳性疾病——甲髕綜合征(nail-patella syndrome，NPS)病例，患者腎小球中可見膠原纖維異常沉積[1]，此前后均有該現象報道[2-3]。1988年，Taguchi等[4]證實沉積的膠原纖維為Ⅲ型。1995年，世界衛生組織在腎小球疾病分類中列入了CG。

本研究通過回顧性分析本院確診的4例散發Ⅲ型膠原腎小球病患者病例資料，并復習文獻，以期幫助臨床更好地了解這種少見的腎小球疾病。

1 資料與方法

1.1 入院資料 病例1：男性，30歲，蛋白尿10年，血肌酐(SCr)升高10 d，于2011年4月入院。患者10年前無明顯誘因出現眼瞼、雙下肢水腫，血壓升高，尿蛋白定量3.0 g/24 h。予潑尼松60 mg/d、雷公藤多苷10 mg(每日3次)及卡托普利25 mg/d、雙嘧達莫50 mg/次(每日3次)治療3個月后尿蛋白(-)；潑尼松和雷公藤多苷減量，1年后停藥，尿蛋白0.1～0.15 g/24 h。4年前查尿蛋白1.0 g/24 h，予潑尼松30 mg/d, 雷公藤多苷20 mg(每日3次)治療， 2個月后尿蛋白(-)，1年后停藥。2008年，患者體檢發現SCr 120 μmol/L，予潑尼松60 mg/d, 雷公藤多苷20 mg(每日3次)治療，6個月后自行停藥。此次因腹瀉后查尿蛋白()，SCr 175 μmol/L入院；入院體格檢查示，血壓140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無其他陽性體征。入院后臨床資料見表1。

病例2：女性，53歲，眼瞼、雙下肢水腫2年，蛋白尿、血尿4個月，于2010年5月入院。患者2年前出現晨起眼瞼水腫，并逐漸出現下肢水腫伴腰酸，自行緩解，未就診。入院前4個月水腫加重，尿蛋白(+)，紅細胞()，白細胞()。未出現其他腎外癥狀，血壓正常，無其他疾病史，無陽性體征。入院后臨床資料見表1。

病例3：女性，52歲，腰酸伴顏面水腫1年，SCr 升高4 d，于2015年3月入院。患者腰部酸痛伴晨起顏面部水腫1年，未就診。入院前4 d于門診查尿蛋白()，紅細胞(±)；尿素氮(BUN)18.0 mmol/L，SCr 243 μmol/L，尿酸(UA) 480 μmol/L；白蛋白(Alb) 32 g/L，血紅蛋白(Hb)102 g/L。入院體格檢查示，血壓 156 /72 mmHg，余無陽性體征。入院后臨床資料見表1。

病例4：男性，47歲，蛋白尿伴血壓、SCr升高3年，于2015年6月入院。患者3年前查尿蛋白()，SCr 152 μmol/L，血壓140/100 mmHg，口服氨氯地平、纈沙坦；隨后SCr進行性升高伴下肢水腫。2個月前查SCr 362 μmol/L，因經濟原因保守治療。2周前因水腫加重入院。體格檢查示，血壓145/95 mmHg，顏面部、雙下肢凹陷性水腫，無其他陽性體征。入院后臨床資料見表1。

1.2 腎組織病理 病例1：光鏡下，11個腎小球中有2個球性硬化，余腎小球體積增大、呈分葉狀，腎固有細胞100～120個/球，內皮增生，系膜細胞中重度增生，系膜基質中重度增多，系膜區可見嗜復紅物沉積，外周袢見雙軌征，球內可見炎細胞浸潤>5個/球，部分袢與球囊壁粘連，可見囊壁纖維化。小管間質病變輕，細動脈玻璃樣變。免疫熒光顯示，C3在系膜、血管袢彌漫分布。光鏡診斷膜增生性腎炎(圖1A)。電鏡示，電子致密物在系膜區中等量沉積，在內皮下區、部分上皮下區少量沉積；系膜細胞節段性增生伴基質明顯增多，部分節段向內皮下插入；系膜區、內皮下區均見較多膠原絲樣纖維狀物質沉積，致基膜明顯增厚、管腔狹窄；足突廣泛消失伴中度微絨毛形成。

病例2：光鏡示，7個腎小球中有3個球性硬化，余小球系膜細胞輕度增生，系膜基質輕度增多。免疫熒光陰性。光鏡診斷局灶節段增生伴硬化性腎炎(圖1B)。電鏡見部分血管袢內皮下區大量纖維束沉積、平行排列，伴系膜區少量沉積，系膜細胞節段性增生伴基質增多(圖2A、2B)，上皮細胞足突較廣泛融合伴少量微絨毛形成。

病例3：光鏡示，8個腎小球中有4個球性硬化，1個節段硬化，1個可見小細胞性新月體；系膜基質中度增多，系膜細胞中度增生，40%～50%小管萎縮，間質纖維化()，中等量炎細胞浸潤聚集成團，血管壁增厚。免疫熒光示，IgA呈顆粒狀、團塊狀在系膜區分布。光鏡診斷為IgA腎病(圖1C)。電鏡示，系膜區輕度基質增多，小球中毛細血管袢基膜輕度增厚，基膜內可見大量平行排列的纖維狀結構，可見橫紋(圖2C)，足細胞足突廣泛消失。

病例4：光鏡示，17個腎小球中有10個球性硬化，余小球系膜基質重度增多，大量結節形成。大于75%的小管萎縮，間質纖維化()，大量炎細胞浸潤聚集成團，血管壁明顯增厚。剛果紅染色(-)，免疫熒光陰性。光鏡示結節樣腎小球硬化(圖1D)。電鏡示，系膜區基質大量增多，內有大量纖維狀結構沉積，多呈縱行排列；高倍鏡下有明暗間隔條紋，基膜結構不清，上皮足突廣泛消失。

表1 4例患者入院后臨床資料

*估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)：使用MDRD公式計算. C3 參考范圍0.79～1.52 g/L，C4 參考范圍0.16～0.38 g/L

圖1 Ⅲ型膠原腎小球病病理檢查光鏡結果

A: 膜增生性腎炎(H-E染色);B:局灶節段增生伴硬化性腎炎(Masson染色);C: IgA腎病(H-E染色);D: 結節樣腎小球硬化(H-E染色). Original magnification: ×400

圖2 Ⅲ型膠原腎小球病病理檢查電鏡結果

A:纖維束血管袢內皮下區平行排列; B:纖維束在系膜區少量沉積; C:基膜內大量纖維狀結構平行排列. Original magnification: ×3 000(A),×5 000(B),×9 000(C)

2 結 果

病例1：潑尼松60 mg/d治療1個月后復查尿紅細胞(+)，尿蛋白0.53 g/24 h， BUN 10.2 mmol/L，SCr 169 μmol/L，UA 567 μmol/L。潑尼松逐步減量，2011年5月至2012年5月隨訪過程中，尿蛋白0.3～0.4 g/24 h，但SCr逐步升高。治療12個月后，潑尼松減量至10 mg/d，尿蛋白0.29 g/24 h、SCr 222 μmol/L，加用雷公藤多苷片20 mg (每日2次)治療；1個月后，SCr降至152 μmol/L；隨訪中腎功能穩定，但尿蛋白逐漸增加至3.4 g/24 h，加用霉酚酸酯治療；3個月后，蛋白尿降至1.2 g/24 h。繼續隨訪2年，SCr穩定于150 μmol/L。

病例2：貝那普利10 mg/d治療。隨訪7年，患者腎功能正常，尿蛋白<0.3 g/24 h。

病例3：患者HBsAg、HBeAb、HBcAg陽性，HBV-DNA陰性，予恩替卡韋抗病毒治療2周后，予甲潑尼龍48 mg(每日1次)，同時環磷酰胺0.6 g靜脈滴注；1個月后隨訪，尿蛋白定量3.58 g/24 h，SCr 225 μmol/L。患者使用免疫抑制劑后反復感染，甲潑尼龍逐步減量至停藥。隨訪1年，SCr波動于230 μmol/L左右、尿蛋白定量約3 g/24 h。

病例4：予控制血壓、利尿消腫等到對癥治療后，患者水腫無明顯好轉；腎穿刺活檢1個月后隨訪，SCr 654 μmol/L，行動靜脈內瘺成形術；2個月后開始行血液透析治療。

3 討 論

Ⅲ型膠原腎小球病是Ⅲ型膠原纖維在腎小球中異常沉積引起的腎小球疾病，為一種罕見病。目前大部分該病的病例報道來自亞洲，主要來自日本學者，我國有少量病例報告[5]，歐洲、南美洲均有個案報告[6-11]。但該病是否與地域或人種相關，目前仍不明確。由于Ⅲ型膠原纖維腎小球病最初在研究NPS患者時發現，且有在一個家系中有多個Ⅲ型膠原纖維腎小球病患兒的情況，故認為該病為常染色隱性遺傳性疾病[12-13]。但在成人患者中，大部分為散發病例，無家族史，且患者發病年齡、性別差異無統計學意義。

腎臟內Ⅲ型膠原的來源目前有兩種假說：一種為是內源性，通過對α平滑肌肌動蛋白的免疫組織化學染色發現，患者系膜區系膜細胞被激活，系膜細胞可能是腎內Ⅲ型膠原的主要來源[14]；另一種假說與機體系統性Ⅲ型膠原合成和降解失衡有關，在部分患者中觀察到血清Ⅲ型前膠原水平和血清透明質酸水平明顯升高，由此推斷過多的Ⅲ型膠原前體進入血循環并沉積在腎小球而致病[13,15-16]。本中心報道的2例男性、2例女性成人患者年齡30～53歲，均無家族史，無系統性疾病。因此認為，在成人患者中，遺傳性因素可能并非主要的發病機制。

水腫、蛋白尿是Ⅲ型膠原腎小球病最常見的臨床表現，部分患者表現為腎病綜合征，可伴鏡下血尿。腎功能減退及高血壓也很常見[7]。腎臟病理改變多樣，多數患者腎組織病理表現為腎小球體積增大，系膜區增寬，系膜基質增多和毛細血管袢增厚，部分可呈分葉狀伴“雙軌形成”，甚至表現為膜增生樣改變；基底膜內，系膜區大量碘酸雪夫氏(PAS)染色弱陽性物質沉積[6,17-18]，剛果紅染色陰性；一般免疫熒光染色示IgG、IgA、C1q、C3陰性，IgM可呈非特異性沉積[5,19]。但是，Fukami等[20]報道了1例免疫熒光結果呈“滿堂亮”的膠原纖維Ⅲ腎小球病的病例。本研究報道的4例患者病理表現各不相同：1例為C3腎病同時伴有膠原Ⅲ沉積，1例為IgA腎病伴膠原Ⅲ沉積，還有1例為結節樣腎病；3例病理表現均罕見。國內目前僅陳惠萍等[5]報道1例IgA腎病病例，免疫熒光見IgA在系膜區沉積，后電鏡證實合并IgA腎病。目前國內尚無C3腎病同時伴有膠原Ⅲ沉積腎小球疾病的報道。Ⅲ型膠原腎小球病必須依靠電鏡檢查和免疫組織化學染色進行確診：電鏡下可見基底膜內疏松層和系膜區大量彌漫沉積的膠原，呈束裝分布，纖維直徑40～100 nm，周期性橫紋間隔60 nm。此外，有學者認為血清膠原Ⅲ水平升高或可作為Ⅲ型膠原腎小球病的輔助診斷指標[21]。

Ⅲ型膠原腎小球病目前主要以消除水腫、控制血壓等對癥治療為主。不同于兒童患者，成人患者可以表現為長期蛋白尿，腎功能正常或緩慢減退，部分患者可進入終末期腎病[22]。腎活檢時SCr水平可能是SCr翻倍的獨立預測因素[23]。本研究中病例4在腎活檢時處于慢性腎臟病5期，在確診3個月后開始腎臟替代治療，預后不良；病例1患者應用激素和免疫抑制劑，病例2患者僅應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)治療，經中長期隨訪，病情都比較穩定。ACEI、激素或免疫抑制劑能否減少患者的蛋白尿，延緩慢性腎臟疾病的進展，保持腎功能的穩定，值得進一步觀察。

綜上所述，Ⅲ型膠原腎小球病雖然是少見的遺傳性疾病，但在成人患者中可散發，且臨床表現和病理表現多樣，容易誤診，免疫組織化學和電鏡檢查是確診的關鍵。該病尚無特異性治療方法，ACEI、激素或免疫抑制劑可能對減少患者的蛋白尿、延緩腎功能減退有一定的幫助。

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[本文編輯] 姬靜芳

Clinical and pathological analysis of collagen type Ⅲ glomerualopathy

GONG Shao-min1, LUO Wei-li1, JIN Shi1, LIU Xue-guang2, DING Xiao-Qiang1, LIU Hong1*

1. Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Nephropathy and Dialysis，Shanghai Key Laboratory of Kidney and Blood Purification, Shanghai 200032, China2. Department of Pathology, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To provide basis for the diagnosis and treatment of collagen type Ⅲ glomerualopathy by analyzing the clinical and pathological data of patients.Methods： After searching the data of the patients receiving renal biopsy from March 2007 to June 2015 in nephrology department, the clinical and pathological features of patients who were proven as collagen type Ⅲ glomerualopathy were analyzed.Results： Two male and two female patients aged (45.5±10.7) years old were included. None of the patients were reported to have positive familial history of any kidney diseases. None of them were found to have extra renal involvement. The most common clinical manifestations were proteinuria, hypertension and impaired renal function. Membrane proliferative glomerulonephritis, nodular glomerulosclerosis, focal segmental proliferative and sclerosis glomerulonephritis were found under the light microscopy. One of the patients was accompanied by IgA nephropathy. As for the follow-up results, 1 case with minor declined eGFR and proteinuria less than 0.5 g/24 h remained stable in kidney function and proteinuria, 2 cases responding to glucocorticoids and immunosuppressive agents had improvement in renal function and partial remission of proteinuria, and 1 case developed into end-stage renal disease and

hemodialysis.Conclusions： The sporadic cases of collagen type Ⅲ glomerualopathy may be underestimated in clinical practice, characterized by proteinuria, hypertension, and renal dysfunction. The light microscope pathological features of renal biopsy are various, and they are easy to be missed. Immunohistochemistry and electronic microscopy are essential to confirm the diagnosis.

collagen type Ⅲ glomerualopathy; renal histopathology; treatment

R 692

A

2017-02-24 [接受日期] 2017-03-15

國家中醫藥管理局中醫藥科學技術研究專項課題(2016ZX07). Supported by Special Subject of Traditional Chinese Medicine Science and Technology of State Administration of Traditional Chinese Medicine(2016ZX07).

龔劭敏, 博士生,主治醫師. E-mail: gong.shaomin@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990， E-mail:liu.hong@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170140