外周血CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞水平與心血管病變的相關性

許宇辰， 程蕾蕾

復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科, 上海市心血管病研究所, 上海市影像醫學研究所, 上海 200032

·綜述·

外周血CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞水平與心血管病變的相關性

許宇辰， 程蕾蕾*

復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科, 上海市心血管病研究所, 上海市影像醫學研究所, 上海 200032

炎癥在多種心血管疾病發生與進展中扮演重要角色，CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞(CD4+CD25+Foxp3+Treg)具有阻斷由各種原因導致的過度亢進的免疫應答以及炎癥反應的作用。多項研究顯示，在心血管疾病患者的外周血中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明顯下降。本文就外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平與心血管病變之間的關聯作一綜述。

CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞；心血管疾病；心力衰竭；風濕性心臟病；急性冠狀動脈綜合征

調節性T細胞(regulatory T cell, Treg) 是一類控制自身免疫反應的T細胞亞群，可抑制多種免疫細胞的活性，阻斷由各種原因導致的過度亢進的免疫應答與炎癥反應，在維持機體的免疫耐受與穩態方面具有重要的作用。新近研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg與各種心血管病變的發生、進展與轉歸密切相關，本文就此作一綜述。

1 CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞概述

CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞主要可分為胸腺來源的天然Treg(nTreg)與由幼稚CD4+T在外周誘導而來的適應性Treg(iTreg)。前者主要通過細胞接觸來發揮作用，后者則通過分泌免疫抑制性因子轉化生長因子-β(TGF-β)、白細胞介素-10(IL-10)等進行免疫調節，兩者均起到抑制免疫應答的作用。

1995年，Sakaguchi等[1]發現，成年鼠中近10%的外周CD4+T細胞表達IL-2受體α鏈分子(CD25)，去除這群細胞，會導致小鼠產生多種自身免疫性疾病，而回輸該細胞則能阻止自身免疫性疾病的發生，因此將這群細胞命名為CD4+CD25+Treg。研究[2]發現，Foxp3轉錄調節因子可調控天然CD4+分子的分化與發育，并且Foxp3是天然CD4+Treg特異性標志物。Foxp3在CD4+CD25+Foxp3+Treg中發揮重要作用[3]。CD4+CD25+T細胞只有在激活時，才會暫時表達Foxp3；而且，Foxp3屬于細胞內蛋白，其檢測需要對細胞進行固定與穿刺，但這會破壞細胞，因此并不適用于細胞的后續研究。研究[4]發現，CD4+CD25+Foxp3+Treg表面Foxp3的表達水平與CD127的表達水平負相關；CD4+T細胞在激活后高表達CD127，而Treg表面的CD127則低表達。因此，采用CD4+CD25+CD127low的標記法可以幫助區分活化的T細胞與CD4+CD25+Foxp3+Treg，從而提高檢測的準確度。

2 CD4+CD25+Foxp3+Treg免疫抑制機制

關于CD4+CD25+Foxp3+Treg發揮免疫抑制的機制，得到廣泛認可的有兩類(圖1)。(1)幼稚T細胞的激活不僅需要T細胞受體(TCR)傳導的抗原特異性信號，還需要B7/CD28共同刺激信號。CD4+CD25+Foxp3+Treg表面高表達的細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)與CD28屬于同源分子，兩者會競爭性地結合配體B7，而CTLA-4與B7的親和力更高。因此，微環境T細胞失去B7/CD28的共同刺激信號進入失能狀態[5]。這也是nTreg誘導免疫抑制的主要機制。(2)CD4+CD25+Foxp3+Treg通過產生抑制性細胞因子如IL-10、TGF-β、IL-35發揮免疫抑制作用，這是iTreg誘導免疫抑制的主要機制。Treg還可向與效應T細胞相互接觸的細胞間隙中分泌顆粒酶A/B與穿孔素，在CD27的幫助下，介導靶細胞的溶解[6]。此外，CD4+CD25+Foxp3+Treg高表達的CD25可與微環境中的IL-2結合，通過消耗效應T細胞所需要的IL-2來阻斷靶細胞的代謝，引發細胞凋亡[7]。Treg還可抑制樹突狀細胞(dendritic cell，DC)的成熟，使其喪失抗原提呈作用[8]，從而抑制免疫應答。但目前這幾種CD4+CD25+Foxp3+Treg發揮抑制作用的機制還存在爭議，有待進一步證實。

3 CD4+CD25+Foxp3+Treg與心血管病變

炎癥是多種心血管疾病如冠狀動脈粥樣硬化、高血壓、心肌炎等發病的啟動因素[9-10]。CD4+CD25+Foxp3+Treg可以直接抑制炎癥細胞并減少炎癥因子的生成，這兩者在冠狀動脈粥樣硬化和其他心血管疾病的發病機制中起至關重要的作用。研究[11]表明，輸注外源性CD4+CD25+Foxp3+Treg或提高內源性的CD4+CD25+Foxp3+Treg水平可顯著減緩心血管疾病的進程。在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)等心血管疾病患者的外周血中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平改變[12-15]。

3.1 CD4+CD25+Foxp3+Treg與CHF CHF是多種心血管疾病終末階段出現的臨床綜合征。歐美流行病學數據顯示，成人CHF患病率為l%～2%，我國CHF患病率與歐美相差不大，而我國龐大的人口基數和不斷提高的高血壓、糖尿病、冠心病等的患病率可能導致未來一段時間內我國的CHF疾病負擔越來越重[16]。CHF的發病機制復雜，越來越多的證據表明，免疫系統的持續激活、自身抗體的產生在CHF發生發展過程中起重要作用。Li等[14]的研究對比了28例射血分數正常的CHF(HFNEF)患者、34例射血分數下降的CHF(HFREF)患者以及18例健康對照者的外周血Th17與CD4+CD25+Fopx3+Treg的水平，結果顯示，HFNEF 組與HFREF組Th17細胞水平顯著上升，而CD4+CD25+Fopx3+Treg水平顯著下降(P<0.01)。胡澤平等[17]對比了53例CHF患者(CHF組)和20例健康對照者(對照組)外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平，結果顯示，CHF患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明顯降低[(5.02±1.14)%vs(6.95±0.72)%，P<0.01]，且下降程度與心功能惡化程度相關。

圖1 CD4+CD25+Foxp3+Treg的免疫抑制機制

關于CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的下降與CHF發生之間的關系，目前有以下幾種假設：(1)Th17與CD4+CD25+Foxp3+Treg在健康人體內保持一定的比例，而慢性CHF患者CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的下降導致免疫細胞比例失調。一方面Th17增多加劇了體內的炎癥反應，促進了免疫系統對心肌的免疫應答，導致心肌損傷；另一方面，CD4+CD25+Foxp3+Treg下降導致其所分泌的抑制性細胞因子如TGF-β減少，同時CD4+CD25+Foxp3+Treg的接觸抑制作用削弱，機體免疫抑制效應下降，使過度激活的免疫系統更容易產生針對自身抗原的免疫應答。(2)慢性CHF患者Th1/Th2細胞比例升高， CD4+CD25+Foxp3+Treg下降，進一步使免疫失衡，導致炎癥介質大量增加，加快了慢性CHF的進程。(3)CD4+CD25+Foxp3+Treg能夠改善心肌肥厚與心肌纖維化，從而改善心室重構，減慢慢性心力衰竭進展。

此外，一項針對32例射血分數下降的CHF住院患者的隨訪調查[18]顯示，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg/CD4+T細胞少于6%的患者因為CHF惡化而再次入院的風險上升，提示外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平可能有助于判斷CHF患者的預后情況。

3.2 CD4+CD25+Foxp3+Treg與風濕性心臟病(rheumatic heart disease,RHD) RHD是一類由A組乙型溶血性鏈球菌感染所引發的變態反應導致的后遺癥，導致不同程度的瓣膜狹窄或關閉不全。最近一項研究[13]表明，RHD累及多瓣膜的患者外周血CD4+CD25+Foxp3+CD127-Treg水平較對照組明顯下降(0.6%vs3.2%，P=0.001)。莫莉等[19]的研究得出相似結論，而且發現，RHD組患者血清IL-10[(7.260±0.901) pg/mLvs(13.215±2.599) pg/mL,P<0.01]、TGF-β1[(25.618±0.488) pg/mLvs(32.633±4.402) pg/mL，P<0.01]的濃度明顯低于對照組。

RHD患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg的下降可能是由于：(1)M蛋白激活了免疫系統，導致單核細胞釋放大量的TNF-α，而TNF-α能抑制CD4+CD25+Foxp3+Treg的免疫抑制作用，并誘導CD4+CD25+Foxp3+Treg凋亡[13]；(2)RHD患者體內IL-4的表達下降[20]，而IL-4下降可能導致CD4+CD25+Foxp3+Treg下降。雖然RHD患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平下降缺乏特異性，但在發病早期增加外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg的數量和提高其功能，誘導其對自身抗原的免疫耐受，或許是RHD免疫治療的一個有效途徑。

3.3 CD4+CD25+Foxp3+Treg與急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS) ACS大多是在冠狀動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)病變的基礎上發生了斑塊的破裂，導致冠脈血管完全或不完全堵塞。免疫應答在ACS的發生與進展中發揮重要的作用。脂質代謝障礙產生的氧化低密度脂蛋白激活T淋巴細胞，使其轉變為CD4+Th細胞，而CD4+Th分泌的細胞因子會進一步加重炎癥反應與免疫應答，并通過增加泡沫細胞的形成、水解酶的產生及抑制膠原纖維的形成等途徑破壞斑塊的穩定性[21]，最終導致斑塊破裂，發生ACS。

研究[22]顯示，CD4+CD25+Foxp3+Treg灌注可以延緩冠脈AS的進程，并抑制斑塊的形成。Liu等[12]對比了48例ACS患者、24例穩定性心絞痛患者(SAP組)與24例健康人(對照組)的外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平，結果顯示，與SAP組和對照組相比，ACS患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg下降[(3.18±1.76)%(ACS)vs(5.60±1.56) %(SAP)vs(5.64±1.63)%(對照組)]，提示CD4+CD25+Foxp3+Treg在ACS的發生過程中起保護作用。

CD4+CD25+Foxp3+Treg抗冠狀動脈AS作用的機制已得到廣泛的研究，目前有以下幾種理論：(1)CD4+CD25+Foxp3+Treg通過下調內皮細胞表面配體B7-1(CD86)的表達，并抑制內皮細胞分泌促炎因子如VCAM-1、 MCP-1、IL-6等，進而減輕局部炎癥反應；(2)CD4+CD25+Foxp3+Treg通過CTLA-4依賴途徑，與幼稚T細胞表面CD-28競爭性結合內皮細胞表面配體B7，使幼稚T細胞失去共刺激信號而無法成熟，從而抑制局部炎癥反應；(3)TGF-β缺乏導致斑塊穩定性下降，而CD4+CD25+Foxp3+Treg水平下降直接導致其所分泌的TGF-β水平下降；(4)CD4+CD25+Foxp3+Treg通過降低血清脂質水平，發揮抗冠狀動脈AS的作用[23]。

外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平與斑塊的穩定性有密切關系。Li等[24]研究顯示，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平隨著患者體內氧化低密度脂蛋白水平上升與作用時間延長而下降，而低密度脂蛋白水平與斑塊的易損性相關。Liu等[25]也得出了相似的結論，不穩定斑塊組、穩定斑塊組、對照組外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平差異有統計學意義(P<0.001)，且不穩定斑塊組的水平最低，穩定斑塊組其次，提示外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg水平可以作為評價斑塊穩定性的非侵入性指標。

3.4 CD4+CD25+Foxp3+Treg與原發性高血壓(essential hypertension,EH) EH是多種心血管疾病的危險因素，在EH發病過程中，免疫系統的激活與炎癥反應扮演著重要的角色[26]。

Barhoumi等[27]通過向C57BL/6小鼠分別輸注PBS、AngⅡ與CD4+CD25+Foxp3+Treg、AngⅡ與效應T細胞，結果顯示，輸注CD4+CD25+Foxp3+Treg能對抗AngⅡ引起的高血壓，且此效果與效應T細胞無關。而CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的下降則會一定程度上導致EH發生，并使血管內皮細胞功能受損[28-29]。而一項包含了30例EH患者的臨床研究[30]表明，與健康對照組相比，EH組外周血 CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例明顯下降[(4.49±1.30%)vs(5.29±1.59)%，P<0.05]。研究[28]表明，T淋巴細胞對EH的發生與內皮細胞的損傷起促進作用，而CD4+CD25+Foxp3+Treg能抑制T淋巴細胞的功能，但是，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平下降是EH發生的始動因素還是機體的免疫系統為適應高血壓而做出的調整還未知。Anders 等[26]認為， 免疫異常可導致內皮細胞功能障礙，但并不是高血壓發生的主要原因，因此，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平改變更傾向于是高血壓導致的次級病理過程。但是，CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞可作為EH的治療靶點是毋庸置疑的。

3.5 CD4+CD25+Foxp3+Treg與病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC) VMC是感染各種病毒、立克次體、細菌、原蟲等后引起的心肌細胞、心內膜、血管及心外膜的炎癥反應，其中以柯薩奇B組病毒感染為主。Xie等[15]研究顯示，由柯薩奇病毒感染引起的急性VMC患者的外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例明顯上升(P<0.01)。而在VMC病毒感染過程中，CD4+CD25+Foxp3+Treg可能既充當保護者又扮演破壞者：一方面，CD4+CD25+Foxp3+Treg免疫抑制作用抑制由病毒引起的過度激活的免疫應答與炎癥反應，從而減輕心肌損傷；另一方面，CD4+CD25+Foxp3+Treg通過抑制免疫應答，使病毒免于被免疫系統攻擊，從而加快病毒的復制與擴散。Lanteri等[31]的研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg低水平表達與臨床預后較差有關。目前，尚未發現CD4+CD25+Foxp3+Treg水平與VMC是否進展成為擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)有關。僅有研究[32]表明，DCM患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg占CD4+T細胞的比例低于健康對照組[(8.53±1.64)%vs(11.4±2.17)%，P<0.01)]，且DCM患者心功能越差，CD4+CD25+Foxp3+Treg的比例越低。CD4+CD25+Foxp3+Treg能否作為判斷VMC預后的可靠指標還有待確認，但其為VMC的治療提供了新的思路。

4 CD4+CD25+Foxp3+Treg與其他疾病

除了與各類心血管疾病的發生發展緊密相關外，CD4+CD25+Foxp3+Treg還與其他多種疾病有著密切聯系。其中，CD4+CD25+Foxp3+Treg與惡性腫瘤、乙型病毒性肝炎的關系近年來得到廣泛關注。

CD4+CD25+Foxp3+Treg的免疫抑制作用使其在腫瘤細胞的免疫豁免中發揮重要作用。多項研究[33-34]發現，在不同惡性腫瘤患者的外周血與腫瘤組織中均有CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的上升。研究[33]表明，在乳腺癌患者的腫瘤組織中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平上調，且其活化程度上升、免疫抑制作用增強。Mahmoud等[34]在乳腺癌患者的外周血中發現了CD4+CD25+Foxp3+Treg水平的上升。Shen等[35]與Bachy等[36]分別在胃癌與慢性粒細胞性白血病患者中也發現了類似的現象。此外，一項有關乳腺癌的meta分析[37]顯示，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平與乳腺癌患者的預后密切相關，與低CD4+CD25+Foxp3+Treg浸潤組相比，高CD4+CD25+Foxp3+Treg浸潤組患者的死亡率升高。Shimizu等[38]在非小細胞肺癌患者中得到了類似的結論。上述研究表明，CD4+CD25+Foxp3+Treg在腫瘤患者外周血與腫瘤組織中普遍提高，且CD4+CD25+Foxp3+Treg水平與患者的預后負相關。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)感染導致的。急性乙型肝炎患者的外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明顯升高(P<0.01)[39]。多項研究[40-41]表明，在慢性乙型肝炎患者的外周血中，CD4+CD25+Foxp3+Treg水平明顯提高，而CD4+CD25+Foxp3+Treg的水平與乙型肝炎的慢性化密切相關。晁佩佩等[40]的研究發現，在慢性乙型肝炎患者中，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg的水平與血清HBV-DNA的載量正相關，提示在HBV感染后，CD4+CD25+Foxp3+Treg促進HBV的復制，從而導致病毒持續感染。因此，外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg有望成為判斷乙型肝炎患者預后與轉歸的潛在指標。

5 小 結

CD4+CD25+Foxp3+Treg是一類具有免疫抑制功能的T細胞亞群，參與維持人體免疫穩態，其水平的改變表明免疫細胞的比例失衡，這與多種心血管病變的發生、進展與轉歸有著密切聯系，但具體機制有待進一步的研究。對CD4+CD25+Foxp3+Treg的研究有助于臨床尋找心血管疾病新的診斷方法，而如何利用CD4+CD25+Foxp3+Treg的抑制作用發現心血管疾病新的免疫療法是今后研究的方向。

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[本文編輯] 姬靜芳

Correlation between serum CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells and cardiovascular diseases

XU Yu-chen, CHENG Lei-lei*

Department of Echocardiography, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Shanghai Institute of Medical Imaging, Shanghai 200032, China

Inflammation plays an important role in the development of various cardiovascular diseases. CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+Treg) can inhibit immune overreaction and inflammatory response. A number of recent studies have shown that the level of CD4+CD25+Foxp3+Treg decreased significantly in the peripheral blood of patients with cardiovascular diseases. This paper reviews the correlation between the level of CD4+CD25+Foxp3+Treg in peripheral blood and cardiovascular disease.

CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells; cardiovascular diseases; heart failure; rheumatic heart disease; acute coronary syndrome

R 541

A

2017-01-03 [接受日期] 2017-03-16

復旦大學附屬中山醫院優秀骨干計劃(2015ZSYXGG04). Supported by Excellent Key Program of Zhongshan Hospital, Fudan University(2015ZSYXGG04).

許宇辰, 碩士生. E-mail:xuyuchen_3333@126.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-5435, E-mail: cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170004