血尿酸水平與頸動脈內中膜厚度的研究

張海玲, 汪海濤, 楊文浩, 崔劉福, 張 杰, 蔣曉忠

血尿酸水平與頸動脈內中膜厚度的研究

張海玲1, 汪海濤1, 楊文浩2, 崔劉福2, 張 杰1, 蔣曉忠1

目的探討不同血尿酸水平與動脈硬化早期指標頸動脈內中膜厚度(cIMT)之間的關系。方法采用隨機按年齡分層抽樣方法，抽取≥40歲的某礦場工人5 440例，按照血尿酸水平進行分組，多因素分析血尿酸與cIMT的關系。結果(1) 5 294例研究對象納入統計分析，非高尿酸組4 739例(89.5%)，高尿酸組555例(10.5%)。 (2)高尿酸組的年齡、cIMT、體質量指數(BMI)、收縮壓(SBP)、對數轉換后的甘油三酯(Log-TG)、總膽固醇(TC)、肌酐(Cr)的均值和飲酒、喜鹽、鍛煉比例均高于非高尿酸組，差別有統計學意義(P<0.05)。(3) 多因素線性回歸模型分析顯示，校正相關因素后，血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加分別為：總人群0.01 mm(95%CI：0.01～0.01，P<0.05)，女性0.03 mm(95%CI：0.02～0.04，P<0.05)，男性0 mm(95%CI：0.00～0.01，P=0.072)。(4) 多因素Logistic回歸分析結果顯示，校正相關因素后，高尿酸組cIMT≥1 mm的風險是非高尿酸組的倍數分別為：總人群是1.27倍(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)、女性是1.99倍(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)、男性是1.06倍(95%CI：0.81～1.39，P=0.67)。結論女性的血尿酸水平與cIMT增厚有關，高尿酸血癥可能更易發生動脈硬化。

尿酸/血液； 高尿酸血癥； 頸動脈； 動脈硬化

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，與心腦血管系統疾病的發生發展有一定關系。頸動脈可作為窺視全身動脈的窗口，頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)是反映全身動脈情況的指標，與年齡、吸煙、高血壓、血脂代謝障礙、遺傳等因素相關[1-2]。近年來，國外文獻曾報道尿酸也與cIMT有關[3-5]，但目前尚無大樣本的中國人群血尿酸水平與cIMT關系的研究報道。筆者依據開灤研究(注冊號ChiCTR-TNC-11001489)分析人群不同血尿酸水平與動脈硬化的關系,報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 由首都醫科大學附屬天壇醫院卒中臨床實驗和研究中心的人員于2009年12月在參加開灤集團2006-2007年度健康體檢的職工中按照2005年全國1%人口抽樣調查所得的40歲以上全國人口性別和年齡的比例[6]，根據每2歲1個年齡段按比列分層隨機抽取開灤集團職工作為觀察人群，并于2010-2011年對觀察人群進行第3次健康體檢，并在本次健康體檢中，增加了測量cIMT的超聲檢查。入選標準：(1)性別不限；(2)種族不限；(3)年齡≥40歲；(4)認知能力無缺陷，可以完成問卷者；(5)同意參加本研究者。排除標準：(1)身體嚴重殘疾不能接受檢查者；(2)既往有缺血性腦卒中(不包括腔隙性梗死)、短暫性腦缺血發作、心肌梗死的患者；(3)不同意參加本研究者；(4)相關研究資料缺失者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 設計流行病學調查表，調查表預先交于個人填寫，體檢當日由經過統一培訓并考核合格的調查員采用面對面的方式核實無誤后收回。具體方法參見本課題組已發表的文獻[7]。

1.2.2 人體測量 受試者脫鞋、帽，穿輕便單衣，采用經校正的RGZ-120型體質量秤測量身高(精確到1 mm)和體質量(精確到0.1 kg)。血壓(blood pressure，BP)測量采用經校準的汞柱式血壓計測量右肱動脈BP。觀察對象測量BP前30 min禁止吸煙、飲茶或咖啡，連續測量3次，每次間隔1～2 nin，取均值。BP表示為收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。

1.2.3 血清尿酸檢測 檢測當天7:00-9:00空腹抽取肘靜脈血5 mL，分離并提取血清，離心后用日立7600自動生化分析儀測其血尿酸水平，尿酸試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供，方法采用氧化酶法，試劑盒操作按試劑說明書嚴格執行，計算公式為：

尿酸(μmol/L)=(樣本管吸光度-空白管吸光度)/(校驗管吸光度-空白管吸光度)×590

血尿酸值報告單位為μmol/L，除以59.48轉換為mg/dL值。精密度：批內變異系數≤6.0%，批間變異系數≤6.0%。由專業檢驗師進行操作。3次體檢尿酸測量方法相同。其余血生化檢測指標測定的具體方法參見本課題組已發表的文獻[7]。

1.2.4 頸動脈超聲的檢測 由從事超聲工作5年以上且經過統一培訓的超聲醫生對觀察對象進行檢查。采用PHILIPS公司HD-15彩色超聲診斷儀，高頻探頭，頻率5～12 MHz。觀察對象于上午空腹進行頸動脈彩超檢查，取仰臥位，頭偏向檢查側對側，探頭沿著頸動脈走向，自下而上連續掃查，常規掃查雙側頸總動脈、頸總動脈分叉處及頸內、外動脈起始處，測量cIMT，一人操作，一人記錄。兩人核對后詳細記錄檢查結果，3次測量取平均值。頸動脈硬化標準定義為：左側或右側cIMT≥1.0 mm[8]。結果判斷：由2名具有5年以上工作經驗的超聲科醫師依據上述標準對超聲圖像共同判斷確認，并由不同的超聲科醫師隨機重查cIMT測量結果，重測信度為97%。

1.3 相關因素和疾病的定義及診斷標準 吸煙狀況定義為近1年平均每天至少吸1支煙，持續至少1年以上。飲酒定義為近1年平均每日飲白酒(酒精含量50%以上)100 mL，持續至少1年以上。喜鹽定義為每日攝入鹽量>12 g者。體育鍛煉：近1年平均每周鍛煉≥3次，每次持續時間≥30 min，持續至少1年以上。

2 結 果

在參加2006-2007年度健康體檢的101 510名職工中，按照抽樣標準共抽取研究對象5 852名，其中完成2010年6月-2011年10月健康體檢的有5 816名，應答率為99%，有376人因不符合入選標準被刪除，5 440名觀察對象納入隊列研究，其中126名血尿酸數據缺失，20名cIMT資料不完整，未納入統計分析，最終納入統計分析的有5 294例，其中男性3 177例，女性2 117例。

2.1 一般基線資料 5 294例中，年齡(55±11.74)歲(40～94歲)，其中男性3 177例(60.0%)。按照血尿酸水平男性≥7 mg/dL(420 μmol/L)或女性≥6 mg/dL(357 μmol/L)為高尿酸組，血尿酸水平男性<420 μmol/L(7 mg/dL)或女性<357 μmol/L(6 mg/dL)為非高尿酸組，隨著尿酸水平的升高，cIMT，BMI，SBP，DBP及年齡、對數轉換后的甘油三酯(Log-total cholesterol, Log-TG)、總膽固醇(triglyceride,TC)、肌酐(creatinine,Cr)、男性比例、吸煙、飲酒、鍛煉、喜鹽比例呈逐漸升高的趨勢，組間差別有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 研究人群一般資料

與非高尿酸組比較，高尿酸組的男性和女性觀察對象的cIMT，BMI，SBP，Log-TG，TC，Cr的年齡、飲酒、喜鹽、鍛煉均偏高(P<0.05，表2)。

2.2 血尿酸水平與cIMT的線性回歸分析 模型一以連續cIMT作為因變量，血尿酸作為自變量，采用多因素線性回歸分析血尿酸對cIMT的影響，總人群的結果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.04 mm(P<0.05)，男性、女性血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT分別增加0.02 mm(P<0.05)、0.05 mm(P<0.05)；模型二在模型一的基礎上校正了年齡、性別；總人群的結果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.01 mm(P<0.05)， 男性、女性血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT分別增加0.00 mm(P<0.05)、0.03 mm(P<0.05)；模型三為在模型二的基礎上進一步校正BMI,Cr,FBG,TC,Log-TG及SBP，總人群的結果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.01 mm(P<0.05)，男性的結果顯示cIMT仍隨尿酸增加而增加，但無統計學差別(P=0.072)，女性的結果顯示血尿酸每增加1 mg/dL，cIMT增加0.03 mm(P<0.05)(表3)。

表2 不同性別的研究人群一般資料

表3 血尿酸與IMT的線性回歸分析

模型1：以血尿酸作自變量(總人群R2為0.094，男性R2為0.30，女性R2為0.115); 模型2： 在模型1的基礎上進一步校正了年齡、性別(總人群R2為0.386，男性R2為0.336，女性R2為0.282);模型3為在模型2的基礎上進一步校正BMI,Cr,FBG,TC,Log-TG,SBP(總人群R2為0.399，男性R2為0.356，女性R2為0.293). BMI：體質量指數； Cr：肌酐; FBG:空腹血糖; TC：總膽固醇; Log-TG：對數轉換后的甘油三酯； SBP：收縮壓.

2.3 影響cIMT的多因素Logistic回歸模型分析 以cIMT是否≥1 mm (即cIMT<1 mm賦值為1，cIMT≥1 mm賦值為2)為因變量，以血尿酸為自變量，以非高尿酸組為對照，模型1：單因素分析，總人群、男性、女性的結果顯示高尿酸血癥為cIMT≥1 mm的危險因素，OR值分別為2.14(95%CI：1.78～2.58，P<0.05)、1.65(95%CI：1.33～2.05，P<0.05)、3.54(95%CI：2.47～5.07，P<0.05)。模型2：在模型1的基礎上，校正了年齡、性別，總人群及女性的結果顯示高尿酸血癥為cIMT≥1 mm的危險因素，OR值分別為1.38(95%CI：1.11～1.72，P<0.05)、2.22(95%CI：1.47～3.35，P<0.05)，而男性結果顯示二者無相關性(P=0.29)。模型3：在模型2的基礎上進一步校正BMI，SBP，FBG，Log-TG，TC，Cr及吸煙、飲酒、鍛煉、喜鹽，總人群及女性的結果顯示高尿酸血癥為cIMT≥1 mm的危險因素，OR值分別為1.27(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)、1.99(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)，而男性的結果顯示二者無相關性(P=0.67),具體見表4。

表4 影響IMT的多因素Logistic回歸模型分析

模型1：以血尿酸為自變量；模型2：在模型1的基礎上進一步校正了年齡、性別；模型3：在模型2的基礎上校正了BMI,SBP,FBG,Log-TG,TC,Cr及吸煙、飲酒、鍛煉、喜鹽. BMI：體質量指數； SBP：收縮壓； FBG:空腹血糖； TC：總膽固醇; Cr：肌酐; Log-TG：對數轉換后的甘油三酯.

3 討 論

早在1951年，Gertler等就提出血尿酸濃度與冠心病之間可能存在復雜的關系[9]，一項薈萃分析表明，高尿酸血癥可增加冠心病的風險，且增加女性冠心病患者的死亡率[10]。Holme等發現，急性心肌梗死、腦卒中、心力衰竭的發病率隨著血尿酸濃度的升高而明顯升高[11]；Bae等對韓國人群研究表明，高尿酸血癥人群的肱-踝脈搏波傳導速度(brachial ankle pulse wave velocity,baPWV)高于血尿酸正常人群，且baPWV與血清尿酸水平呈線性相關[12]。

不論是總人群還是按性別進行的亞組分析，筆者發現，高尿酸血癥組的cIMT≥1 mm檢出率均高于非高尿酸血癥組。來自我國的一項研究發現，尿酸增高腦梗死患者的動脈硬化的檢出率明顯高于尿酸正常組，且動脈硬化的程度隨血尿酸水平的升高而加重[13]。對肥胖型青少年的研究也發現，隨尿酸水平增加，動脈粥樣硬化程度也增加[14]。

筆者發現，總人群cIMT與尿酸存在線性關系(B=0.011，P<0.001)，男性cIMT與尿酸存在線性關系，但無統計學差別(B=0.003，P=0.072)，而女性cIMT與尿酸存在良好的線性關系(B=0.030，P<0.001)。Mutluay等研究發現，cIMT與尿酸水平呈線性相關(B=-0.87，P=0.02)[15]，但該研究未按性別進行分析。Erdogan等的研究也發現，在健康受試者中，cIMT與尿酸水平顯著相關(r=-0.255，P<0.05)[16]，進一步分析發現，尿酸隨cIMT增加而增加(B=256，P=0.002)；且即使血尿酸在正常范圍內，尿酸水平的增加仍是cIMT的一個危險因素，并獨立于其他心血管疾病的危險因素，但該研究也未按性別進行分析。

研究發現，總人群高尿酸組發生cIMT≥1 mm的風險是非高尿酸1.27倍(95%CI：1.01～1.60，P<0.05)，女性高尿酸組發生cIMT≥1 mm的風險是非高尿酸組的1.99倍(95%CI：1.29～3.06，P<0.05)，提示女性高尿酸是cIMT≥1 mm的危險因素；而男性的高尿酸不是cIMT的危險因素(OR=1.061，95%CI：0.809～1.391，P=0.670)。一項薈萃分析顯示，高尿酸血癥是動脈粥樣硬化的一個重要的危險因素，動脈粥樣硬化也加重高尿酸血癥[17]，并且2種疾病在基因多態性上有相同之處。Wang等對年齡在18～30歲的5 115名健康研究對象(包括黑人和白人)進行了25年隨訪[18]，結果顯示，最高尿酸四分位組發生動脈粥樣硬化風險明顯高于最低尿酸四分位組(OR=2.07，95%CI：1.66～2.58，P<0.001)，因此青年時出現較高的血尿酸濃度可顯示未來動脈粥樣硬化的風險，但該項研究僅隨訪到中年。血尿酸水平與cIMT的研究結論不盡相同。Bae等發現，在任一性別中血清尿酸水平與cIMT無相關性[12]。這些矛盾的結果可能與研究方法及參與者的特征有一定的關系。但本研究結果表明，女性的血尿酸水平與cIMT呈正相關關系。

本研究有一定的局限性。首先，基于橫斷面研究設計，目前的結果本質上對于闡明血尿酸與頸動脈硬化危險因素之間的因果關系的能力是有限的。其次，對所有參與者，不能排除潛在的疾病可能產生的影響(例如高血壓和糖尿病等)，以及飲酒、藥物(例如利尿劑、抗高尿酸血癥、降血脂藥物等)和激素水平的影響。

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(編輯:張慧茹)

Relationship between Serum Uric Acid and Carotid Intima Media Thickness

ZHANG Hailing1, WANG Haitao1, YANG Wenhao2, CUI Liufu2, ZHANG Jie1, JIANG Xiaozhong1

1.Department of Gastroenterology, Kailuan General Hospital, Tangshan063000, China;2.Department of Rheumatology, Kailuan General Hospital, Tangshan063000, China

Objective To investigate the relationship between serum uric acid level and carotid intima media thickness as an early indicator of arterial stiffness. Methods A total of 5 440 cases of a mine workers aged ≥40 years were randomly divided into two groups according to the level of serum uric acid. The relationship between serum uric acid and cIMT was analyzed by multivariate analysis. Results (1) 5 294 participants were included in the study: non-hyperuricemia group 4 739 cases (89.5%)，hyperuricemia group 555 cases(10.5%). (2) Mean age，cIMT，BMI，SBP，Log-TG，TC，Cr levels, and percentage of drinking，high salt diet， and extent of exercise in the hyperuricemia group were higher than those in the non-hyperuricemia group and he difference was statistically significant (P<0.05). (3) Multiple linear regression showed that as serum uric acid increased by 1 mg/dL after adjustment for relevant factors, carotid intima-media thickness increased in the following fashion: general population 0.01 mm (95%CI0.01～0.01，P<0.05)， women 0.03 mm (95%CI0.02～0.04，P<0.05). and men 0.00 mm (95%CI0.00～0.01，P=0.072)，respectively. (4) Logistic multivariate regression analysis showed that after adjustment for relevant factors，the risk of cIMT≥1 mm in the hyperuricemia group was higher than that in the non-hyperuricemia group. The ORs were 1.27 (95%CI1.01～1.60，P<0.05) in all participants，1.99 (95%CI1.29～3.06，P<0.05) in female participants，1.06 (95%CI0.81～1.39，P=0.67) in male participants. Conclusions In women the level of serum uric acid is related to carotid intima media thickening，and hyperuricemia may more likely lead to develop atherosclerosis.

uric acid/blood； hyperuricemia； carotid arteries； arteriosclerosis

2016-12-30

河北省唐山市開灤總醫院，唐山 063000 1.消化內科;2.風濕免疫科

張海玲,女，副主任醫師，醫學碩士. Email: zhanghailingwzr@126.com

R322.121； R543.4； R543.5

: A

: 1672-4194(2017)04-0234-06