克拉霉素緩釋片釋放度研究

李慧

哈藥集團制藥六廠 150000

克拉霉素緩釋片釋放度研究

李慧

哈藥集團制藥六廠 150000

目的：探討不同介質下自制和市售克拉霉素緩釋片的釋放度，并研究分析兩種克拉霉素緩釋片的體外釋放行為，為優化自制克拉霉素緩釋片制備工藝提供參考。方法：用高效液相色譜法對兩種克拉霉素緩釋片的釋放度進行測定，并分別按照中國和美國的藥典中規定的釋放度方法進行釋放，分析和比較其釋放模型和f2相似因子。結果：若都以BIAXINXL為參比制劑，兩種克拉霉素緩釋片的釋放度值都＞50，而若以KLACID MR為參比制劑則都是＜50。結論：從試驗結果可看出，自制和市售的克拉霉素緩釋片的體外釋放行為十分相似，說明自制克拉霉素緩釋片的工藝是可靠的。

克拉霉素緩釋片；釋放度；測定；相似因子

與紅霉素相比，克拉霉素是新一代產品，雖然兩者都屬于大環內酯類抗生素，但紅霉素的藥效卻不如克拉霉素，尤其是在治療敏感菌引起的鼻咽感染、下呼吸道感染、皮膚感染和泌尿道感染等疾病的過程中，克拉霉素表現的臨床效果更好。而為了能夠更好的釋放藥效，延長克拉霉素的藥效，有時候需要使用緩釋片這種制劑進行產品生產。克拉霉素緩釋片在研發和生產的過程中都要對藥物釋放度進行控制，這是評價藥品質量的關鍵指標，也是控制生產工藝的重要手段。

1.儀器與試藥

1.1 儀器

Dinoex P680A高效液相色譜儀，D800LS智能溶出儀，磁極802離心沉淀器。

1.2 試藥

克拉霉素對照品（含量97.5%）；自制克拉霉素緩釋片（500 mg/片）；克拉霉素緩釋片 “KLACID MR”（500 mg/片）和“BIAXINXL”（500mg/片）；乙腈為色譜純；其他試劑均為市售分析純。

2、方法與結果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件與系統適用性試驗

參照中國藥典。以Diamonsil C18(5 μm， 250 mm×4.6 mm)為色譜柱；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀9.11 g，加水溶解并稀釋至1 000 mL，加三乙胺2 mL，用磷酸調節pH值至5.5）乙腈（體積比600∶400）為流動相；檢測波長為210 nm；流速為1.0 mL/min；柱溫45 ℃。理論板數按克拉霉素峰 計算 不低于3 000；拖尾因子不得過2.0；克拉霉素峰與相鄰各雜質峰的分離度應符合要求。

2.1.2 標準曲線制備

取克拉霉素對照品適量，用流動相制成每1 mL含1.969 mg的溶液作為貯備液，分別精密取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL置10 mL量瓶，用流動相稀釋至刻度，分別取20 μL進樣測定，以峰面積為縱坐標，質量濃度為橫坐標作線性回歸，得標準曲線方程為：Y=17.143X-0.0674，r=1.000，線性范圍為0.098～0.689 mg/mL。

2.1.3 測定方法

取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于克拉霉素35 mg），置100 mL量瓶中，加流動相適量，超聲20 min，放置至室溫，以流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試液，量取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜；另取克拉霉素對照品適量，精密稱定，加流動相制成每1 mL含 0.35 mg的溶液，作為對照品溶液，同法測定，按外標法計算，即得。

2.1.4 回收率及重復性試驗

分別取自制克拉霉素緩釋片的空白輔料適量，加入精密稱定的克拉霉素對照品，按“2.1.3”項方法制成供試液，測定回收率，并進行重復性試驗。結果平均回收率為99.3%（n＝9），RSD為0.86%；重復性試驗結果RSD為0.45%（n＝6）。

2.1.5 含量測定結果

自制克拉霉素緩釋片含量為99.1%；克拉霉素緩釋片“KLACID MR”含量為97.8%；克拉霉素緩釋片“BIAXINXL”含量為98.3%。

2.2 釋放度測定

2.2.1 釋放度方法一

參照《中國藥典》。取本品，以pH5.0醋酸鹽緩沖液(取0.1 mol/L醋酸鈉溶液，用冰醋酸調節pH值至5.0)900 mL為溶出介質（以下稱為介質1)，轉速100 r/min，溫度為（37.0±0.5） ℃，依法操作。分別于1、2、4、6、8、10、12 h取溶液適量，過濾，濾液作為供試液，照“2.1.1”項下的色譜條件，取10 μL進樣，記錄色譜圖；另取克拉霉素約28 mg置50 mL量瓶，加甲醇5 mL使溶解，加介質稀釋至刻度，制成每1 mL約含0.56 mg 的溶液，同法測定。

2.2.2 釋放度方法二

參照《美國藥典》。以含0.5%的十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）900 mL為溶出介質（以下稱為介質2），轉速為100 r/min，溫度為（37.0±0.5） ℃，分別于1、2、4、6、8、10、12、16、20、24 h取5 mL溶液（同時補充等溫度等體積的新鮮介質），濾過，取續濾液在2 500 r/min條件下離心10 min，取上清液作為供試品溶液；照“2.1.1”項下的色譜條件，取10 μL進樣，記錄色譜圖；另取克拉霉素約28 mg置50 mL量瓶，加甲醇5 mL使溶解，加介質稀釋至刻度，制成每1 mL約含0.56 mg 的溶液，同法測定。

2.2.3 克拉霉素在兩種釋放介質中的標準曲線

取克拉霉素對照品適量，甲醇制成每1 mL含1.933 mg的溶液作為貯備液，分別精密取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL置10 mL量瓶，分別加兩種釋放介質稀釋至刻度，按釋放度項下測定法測定峰面積，以峰面積為縱坐標，質量濃度為橫坐標作線性回歸，得標準曲線方程

2.3 克拉霉素緩釋片釋放度曲線

自制和市售進口克拉霉素緩釋片在兩種釋放介質中的釋放度測定結果見1和圖2。

圖1 自制和進口克拉霉素緩釋片累積釋放曲線（介質1）

圖2 自制和進口克拉霉素緩釋片累積釋放曲線（介質2）

2.4 釋放模型的擬合

將自制緩釋片與兩種市售的克拉霉素緩釋片分別于介質1和介質2中的釋放度數據進行擬合。

在介質1中，自制緩釋片和BIAXINXL的釋放用Higuchi函數擬合結果均較優，表明它們的體外釋放行為都是擴散和溶蝕協同作用；KLACID MR則以Peppas函數和一級動力學方程擬合結果最優，表明其釋放機制為骨架溶蝕。

在介質2中，自制緩釋片和BIAXINXL的釋放用Higuchi和Peppas函數的擬合結果均較佳，表明釋放行為為骨架溶蝕；KLACID MR以Peppas函數擬合結果最優，其釋放行為也是骨架溶蝕；因此，在該釋放介質中，3種片劑的釋放行為都較相似。

2.5 釋放度評價方法

國外學者在比較多種制劑的釋放度曲線時，常采用體外釋藥行為有無顯著性差異的相似因子法（f2），該方法優點在于可以直接對釋藥數據進行分析，無需擬合各種釋藥速率，現已被美國等多個國家。

當f2值在50～100之間時，認為兩制劑的體外釋藥行為差異無顯著性；f2值愈接近 100，相似程度就愈高。本實驗分別以BIAXINXL和KLACID MR緩釋片作為參比制劑，自制緩釋片分別在兩種介質下與他們進行比較發現：以BIAXINXL為參比制劑，自制緩釋片在兩種釋放介質中， f2值均大于50；以KLACID MR為參比制劑，自制緩釋片在兩種釋放介質中，f2值均小于50。

3、結論

通過本次試驗可以看出，自制和市售的克拉霉素緩釋片無論在哪種釋放介質下所表現出的釋放度和體外釋放行為都十分相似。說明自制的克拉霉素緩釋片符合相關質量規定，可以生產銷售。

[1]黃平，丁慧萍，李智，等.高效液相色譜——電噴霧質譜法測定人血漿克拉霉素濃度［J］.醫藥導報，2007，26（7）：728-730.

[2]呂長淮.藥物釋放度研究概述［J］.安徽醫藥，2007，11（1）：76-78.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部［M］.北京：化學工業出版社，2005.

R 473.5

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1672-5018（2017）03-005-01