頭孢替安鹽酸鹽合成方法研究

鄧玉友

摘 要：目的：通過本文進行的藥物試驗，來對頭孢替安鹽酸鹽這種藥品的基本合成方法進行研究，主要確定其合理性的合成方法。方法：試驗的原料是氨基頭孢烷酸，借助催化式的方法，將這種藥品之中的三位中間體進行配制，再將配制物與乙酰氯藥品進行反應，最終將合成對象進行合成。結論：本文選擇的合成這種藥品的方法，需要的原料種類比較少，合成步驟比較簡單，能夠適應工業化的生產環節，比較適合被應用于藥品工業化之中。

關鍵詞：頭孢替安鹽酸鹽；碳酸二甲酯；三氟化硼；合成

頭孢替安鹽酸鹽藥品是一種由國外研究配制的藥品，其上市的時間比較長，屬于半合成類型的藥品，同時也是一種比較特殊的頭孢菌素藥物其基本作用和頭孢挫林藥品比較接近，尤其是在對革蘭陽性類型的細菌產生的藥物作用方面，主要可以對各種由于這種陽性細菌引發的細菌感染性疾病有比較好的治療效果，具體能夠消減的細菌包括大腸埃希菌、嗜血桿菌、奇異變形桿菌以及克雷伯桿菌等常見的革蘭細菌，這種藥品的抗菌效果也比其他同類同樣價格的藥物更好，還能對其他類型的細菌包括枸櫞酸桿菌、腸桿菌等細菌進行抵抗，因此這種藥品經常被會被應用于治療以下幾種常見疾病，包括支氣管炎、肺炎、尿路感染以及腹膜炎等疾病，這些疾病一般都是由于敏感型的細菌導致的，對于一些較為嚴重的疾病，這種藥物也能給出治療作用，如手術性感染以及敗血癥等，本文對這種藥品的合理合成方法進行分析。

1 材料與方法

1.1 一般材料

本文次合成藥物試驗選擇的一般材料包括二氯甲烷、乙酸鹽酸鹽、碳酸二甲酯藥品，試驗儀器為常用藥物配容器。

1.2 方法

本文選擇的合成方法屬于常規性的藥物配制方法，將研究藥物借助其他的藥品材料進行合成，首先需要對氨噻唑乙酰氯藥品進行配備，將二氯甲烷藥品進行稱重，將其加入到三精瓶之中，加入的基本量為200ml，將藥品進行降溫，將其降到零下10攝氏度，在家乙酸鹽酸鹽加入到這個已經裝有藥品的三頸瓶之中，將三氯氧磷也加入其中，加入的藥品量為39g，將這三種藥品進行反應，反應的時間要控制在2個小時之內，充分反應之后，就可以對三種藥品進行過濾以及洗滌，將其保存為白色的濕品，以備后續配制藥品使用。

完成上述配制過程之后，還需要對藥品中必備的絡合物進行配制，絡合物的主要類型是三氟化硼，重新取出一個干凈的三頸瓶，這個實驗容器的容量為500ml，將碳酸二甲酯藥品加入到其中，加入量為350ml，將其在低溫環境下進行冷卻，冷卻溫度為15攝氏度，在對藥品進行攪拌，在進行攪拌的過程中，需要加入BF3這種氣體，加入量為115g，需要將其與氣體反應的時間控制在1個小時左右，將最終獲取的溶液放置在備用位置中，配制人員有一定需要進行注意，這個已經獲取得到的溶液的可使用期限相對比較短，最好在24小時之內進行使用，而且保存溫度要控制在零下10攝氏度左右。

完成備用藥品配制的工作之后，還要對藥品結構中的三位側鏈進行進一步地合成，還需要借助三頸瓶這種藥物試驗容器，工作人員需要保證三頸瓶的潔凈度以及干燥度，如果三頸瓶中還保留了其他的水分，會對藥物合成實驗的精準度造成不良影響，同時這個三頸瓶的容量應當偏大，選擇容量為1500ml的實驗瓶比較合適，因為加入到的藥品量也逐漸增加，首先需要將250ml的碳酸二甲酯鍵入其中，還要加入40g的巰基四唑藥物，二甲基氨基也需要被加入其中，將這幾種藥品加入到三頸瓶之后，進行充分攪拌，將溫度進行調節，10攝氏度是比較合適的溫度，再將前兩個實驗環節中獲取的藥品進行使用，將其加入到三頸瓶之中，再對溫度進行調節，將原有溫度進行提升，大約需要提升到45攝氏度左右，進行實踐長達1小時的反應過程，當反應結束之后，對溶液的溫度進行三次調節，將其降至28攝氏度即可，將正丁醇80ml加入其中，4g亞硫酸氫鈉以及2g乙二胺藥品加入齊志勇，在反應時間達到15分鐘之后，將120g氨水加入其中，溫度降低到15攝氏度，在進行時間為30分鐘的反應，直到溶液中出現結晶體，將其攪拌3小時，進行抽濾，將藥品溶液進行三次洗滌，獲取200g濕品固體，其顏色為乳白色，藥品純度為98.5%。

在三頸瓶中加入去離子水350mL和上步得到的濕品攪拌10min，降溫至-5℃，加三乙胺84mL，至全部溶解。向三頸瓶中反應釜內投入氨噻唑乙酰氯120g，反應2小時后向反應罐抽入二氯甲烷280mL和濃HCl50g，攪拌10分鐘，靜置分層。將丙酮500mL滴加水層中，滴加完畢后，養晶1小時，繼續滴加丙酮1500ml，滴加完畢后，養晶3小時。抽濾，濾餅用400ml丙酮洗滌，抽干，真空干燥，得白色固體112g，收率為140%，純度大于99%，水分<2.0%。

2 結果

采用收率較高的三氟化硼法進行的合成，并采用環保的碳酸二甲酯作為反應溶劑和正丁醇作為分散劑，該工藝路線簡單、環保，反應條件溫和，適合工業化生產，以7-ACA計總收率達到140%。

3 討論

在已報道的文獻[1，2，3]中介紹了頭孢替安鹽酸鹽的合成路線，均以7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）為原材料，其3位與1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巰基四唑在碳酸氫鈉或二氯磷酸，三氯醋酸，三氟化硼等催化作用下縮合制得3為中間體。對于7位合成方法有2種方法：方法1：先與4-氯-3-氧代丁酰氯進行酰胺化后再與硫脲反應閉環制得頭孢替安鹽酸鹽。方法2：用氨噻唑乙酸鹽酸鹽與氯化氫氣體反應制得酰氯，在進一步合成制得頭孢替安鹽酸鹽。以上方法存在收率低，反應設備密閉要求高，生產成本高等不足，不利于工業化生產。采用三氟化硼催化法，并使用綠色有機溶劑碳酸二甲酯合成制得的頭孢替安鹽酸鹽。

在頭孢替安鹽酸鹽3位合成實驗過程中曾嘗試選用不同種三氟化硼催化劑和不同分散劑，發現其他種三氟化硼催化劑也可達到同樣催化效果，但是使用碳酸二甲酯可以降低對環境的污染，結晶過程中選用正丁醇以外的分散劑，對3位側鏈質量有較大影響，產品顏色通常為黃色，而選用正丁醇產品顏色為白色，產品純度可以達到98.5%以上。

在頭孢替安鹽酸鹽結晶過程中嘗試不同的丙酮滴加速度，發現丙酮的滴加速度對頭孢替安鹽酸鹽的雜質包裹和產品純度有很大影響。實驗證明，采用該方法可以避免結塊問題，并且所得產品的顏色和流動性均有較大程度提高，頭孢替安鹽酸鹽純度可以達到99%以上。

碳酸二甲酯這種綠色溶劑的使用，對用控制生產成本，減少氣體排放，對環境有好十分有利。更為重要的是該方法所用原料很容易獲得同時原料價格較低，對于控制頭孢替安鹽酸鹽生產成本十分有利，適合工業化生產。

參考文獻

[1]蔣玉梅，王麗霞，尹愛群.548例注射用鹽酸頭孢替安不良反應相關因素評析[J].中國藥物警戒，2012（04）.

[2]田志高，劉安昌，張良，李高峰，夏強.3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑[4，3-α]吡嗪鹽酸鹽的制備[J].中國醫藥工業雜志，2010（11）.

[3]陳靜，王程鵬，何作鵬，姚建文.抗腫瘤藥物索拉非尼合成工藝的改進[J].煙臺大學學報（自然科學與工程版），2012（02）.

[4]丁銳，黃榮清，楊建云，肖炳坤.3-煙酰胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物的合成及體外抗腫瘤活性的測定[J].中國藥學雜志，2012（08）.