脂蛋白相關磷脂酶A2與阿爾茨海默病的相關性研究

王云霞　李旺俊

[摘要] 目的 分析阿爾茨海默病（AD）患者血漿脂蛋白相關磷脂酶 A2（ Lp-PLA2）的水平，探討Lp-PLA2與AD之間的關系。方法 方便選取2013年10月—2016年10月期間江蘇省常熟市第二人民醫院神經內科42例AD患者為研究對象，并選取同期45名健康體檢者作為對照組，檢測受試者血漿中Lp-PLA2水平，并對AD患者進行認知功能障礙程度的評定。結果 AD組Lp-PLA2血漿水平為（242.3±58.1）μg/L，健康對照組為（209.5±60.2）μg/L， AD患者Lp-PLA2水平明顯高于健康對照組，且與癡呆程度呈正相關。結論 Lp-PLA2是目前反映動脈粥樣硬化的有效指標，其水平與疾病嚴重程度具有相關性，可用來輔助判定患者的癡呆程度。

[關鍵詞] 阿爾茨海默病；血漿脂蛋白相關磷脂酶 A2；動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）07（a）-0023-03

Research on Correlation between the Lipoprotein-associated Phospholipase A2 and Alzheimers Disease

WANG Yun-xia， LI Wang-jun

Department of Neurology， Changshou Second Peoples Hospital， Changshou， Jiangsu Province， 215500 China

[Abstract] Objective To analyze the correlation between the lipoprotein-associated phospholipase A2 and alzheimers disease. Methods Convenient selection 42 cases of AD patients in our hospital from October 2013 to October 2016 were selected and 45 cases of healthy physical examination people at the same period were selected as the control group， and the L p-PLA2 level in plasma of subjects was tested and the cognitive dysfunction degree of AD patients was evaluated. Results The L p-PLA2 plasma level in the AD group and in the healthy control group was respectively （242.3±58.1）μg/L and （209.5±60.2）μg/L， and the Lp-PLA2 level of AD patients was obviously higher than that in the healthy control group， and it was positively correlated with the dementia degree. Conclusion The L p-PLA2 is an effective index of reflecting the atherosclerosis， and the level has a certain correlation with the severity of diseases and it can be used for auxiliary determination of dementia degree of patients.

[Key words] Alzheimers disease； Lipoprotein-associated phospholipase A2； Atherosclerosis

人血漿脂蛋白相關磷脂酶 A2（Lp-PLA2），是由成熟巨噬細胞及淋巴細胞分泌而來的一種水解酶，其水平高低為多種炎性介質制約，其中2/3與低密度脂蛋白結合，1/3與高密度脂蛋白和脂蛋白（a）結合。作為新型炎癥標志物，Lp-PLA2參與著動脈斑塊產生、發展整個過程中，對動脈粥樣硬化生成有促進作用。越來越多的研究表明血管因素與阿爾茨海默病（Alzheimers disease， AD）相關[1]，動脈粥樣硬化是 AD 發病的一個重要因素，有動脈硬化的患者發生 AD 的危險性比正常人高2倍，研究表明頸動脈粥樣硬化斑塊是認知障礙的危險因素之一[2]。AD為老年期癡呆常見類型之一，迄今病因不明。該研究以2013年10月—2016年10月期間該院神經內科42例AD患者為研究對象，通過研究反映動脈粥樣硬化的標志物Lp-PLA2與AD的關系，進而為AD的發病以及診治提供新的研究靶點，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院神經內科病區住院及門診患者：①采用1994年美國精神疾病診斷和統計手冊第4版（DSM.1V）標準、美國國立神經疾病與語言障礙和卒中研究所阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINDS.ADRDA）中很可能AD診斷標準[3]，診斷為很可能 AD 患者 42例為觀察組，其中男 20 例，女 22 例； 年齡 56～84 歲， 平均（ 66±7.62） 歲； 文化程度：文盲、小學、中學、大學分別為 5 例、10例、20例、7例。②簡易精神狀態檢查量表（MMSE）、畫鐘測驗（CDT）以及癡呆臨床評定量表（clinical dementia rating，CDR ）評定確定癡呆狀態；③Hachinski缺血評分<4分；④頭顱CT或MRI排除腦血管病、腫瘤、腦積水等其他腦部疾病，可有彌漫性腦萎縮改變。排除標準：①心、肝、腎、肺等器官功能異常者；②抑郁癥狀者；③既往存在腦卒中病史者。并選取同期該院體檢中心45名認知功能正常老年人為對照組， MMSE評分>26分，其中男20名，女25名；年齡 55～83 歲，平均（ 68.4±5.99）歲；文化程度：文盲2名、小學12名、中學15名、大學16名。兩組患者在年齡、性別、受教育程度方面差異無統計學意義（P>0.05）。endprint

1.2 檢查方法

1.2.1 認知功能檢查 ①MMSE 采用上海精神衛生中心制定的判定標準。②畫鐘測驗（Clock-drawing test，CDT）： 要求患者在白紙上畫出一個鐘表的表盤，把數字放在正確的位置上，并用表針標出1： 50 的位置。結果判定采用 4 分法計分， CDT≤3分為認知功能異常，癡呆嚴重程度采用癡呆臨床評定量表（clinical dementia rating，CDR ）評定，輕度癡呆組CDR=1，中度癡呆組CDR=2， 重度癡呆組CDR=3；③HAMD 評分：采用 17 項版本，分為： 正常（總分 < 7 分） ， 可能有抑郁癥（總分 7～17分），肯定有抑郁癥（總分17～24分），嚴重抑郁癥（總分>24 分） 。

1.2.2 脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）測定 采集空腹靜脈血3 mL，TA 抗凝，標本采集后30 min 內于2～8℃離心機中以3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，購買人脂蛋白磷脂酶A2 定量檢測試劑盒，操作流程按試劑盒說明書進行。

1.3 統計方法

應用SPSS 19.0統計學軟件處理研究數據，MMSE評分、ADT評分、Lp-PLA2水平等計量資料均采用均數±標準差（x±s）表示，兩組組間比較行t檢驗，多組間比較行方差齊性分析；各計數資料采用例（n）或率（%）表示，組間比較行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AD組和對照組Lp-PLA2水平比較

AD組：男20例，女22例；年齡（70.2±6.65）歲；5例有吸煙史；對照組：男20名，女25名；年齡（69.0±6.10）歲；6名有吸煙史；兩組年齡、性別、吸煙比例等方面差異無統計學意義（P>0.05），兩組在認MMSE評分、CDT評分比較差異有統計學意義（P<0.05）；AD組的Lp-PLA2 水平較健康對照組明顯升高（P<0.05）。見表1。

2.2 不同癡呆嚴重程度患者血漿中Lp-PLA2水平比較

相比于輕度組，中度組與重度組Lp-PLA2水平明顯升高（P<0.05）；相比于中度組，重度組Lp-PLA2水平明顯升高（P<0.05）。見表2。

3 討論

該研究選擇MMSE、CDT、CDR量表來評價阿爾茨海默病患者癡呆嚴重程度，MMSE和CDT主要是作為認知功能障礙篩查量表，CDR量表主要是癡呆程度分級量表。該研究顯示，AD組Lp-PLA2血漿水平為（242.3±58.1）μg/L顯著高于健康對照組的（209.5±60.2）μg/L，說明AD患者血漿Lp-PLA2水平可發生異常增高。輕度AD組、中度AD組、重度AD組血漿Lp-PLA2水平分別為（211.2±59.7）、（225.3±68.9）、（245.3±86.7）μg/L，可見癡呆程度越嚴重，患者血漿L p-PLA2水平越高，MMSE、CDT和CDR 評分均患者血漿中的Lp-PLA2呈正相關，這與崔莉莉等[4]研究結果基本一致，表明癡呆嚴重程度是患者Lp-PLA2水平重要影響因素；且癡呆程度越嚴重，患者的Lp-PLA2水平越高，提示患者Lp-PLA2能反映患者的癡呆嚴重程度。

Lp-PLA2為磷脂酶家族成員之一，在人體其主要由成熟巨噬細胞及淋巴細胞分泌而來，且其水平高低與炎癥因子有關，如γ干擾素對其分泌有抑制作用，血小板活化因子則對其分泌有促進作用[5-6]。Lp-PLA2可解離sn-2 位含有多不飽和脂肪酰基的氧化磷脂，進入內膜的LDLLp-PLA2 復合物被氧化，LDL上的卵磷脂轉變為氧化卵磷脂。在Lp-PLA2 作用下，卵磷脂氧化水解為溶血卵磷脂（Lyso-PC）及氧化型游離脂肪酸（ox-FFA），此兩種物質屬于促炎介質，可促進粘附因子及細胞因子生成，從而使得內膜大量單核細胞聚集。內膜中聚集的單核細胞逐漸轉變為巨噬細胞，后者將氧化型LDL 吞噬衍生為泡沫細胞。泡沫細胞發生聚集，從而形成動脈粥樣硬化斑塊，細胞因子及蛋白大量釋放，使得平滑肌細胞和膠原基質發生降解，斑塊逐漸脆弱，甚至破裂，形成血栓，并可致心血管事件。故Lp-PLA2 對動脈粥樣硬化形成有促進作用。

有學者等[7]認為腦動脈粥樣硬化參與著AD發生發展，同時與神經元斑塊大量沉積有著緊密聯系。AD患者可出現腦血管病變，這與大動脈的粥樣硬化有關。已有動物研究證實[8]，動脈粥樣硬化與Aβ沉積有關。亦有研究[9]表明，動脈粥樣硬化本身就可對Aβ沉積造成影響，這與ApoE基因存在與否無關。經一系列病理機制變化，腦動脈粥樣硬化最終能夠引起Aβ沉積，進而促進AD發生發展。另有研究[10]表明Willis環出現較嚴重動脈粥樣硬化為散發AD的重要影響因素，提示腦動脈粥樣硬化所致灌注量降低或許為AD病理改變原因之一。

綜上所述，大量研究表明血管因素為AD發生重要原因，且相關證據日漸增多。①高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等血管疾病危險因素，均屬于AD獨立危險因素，由此可見，血管病變的眾多誘因亦可增加AD發生風險。②對于AD患者而言，認知功能障礙嚴重程度與是否存在腦缺血有關，故考慮AD是由血管功能低下與神經變性相互作用下引發的。③對于不存在明顯癥狀的AD患者，可從腦血流量改變情況來進行評估，這提示腦灌注量改變出現于認知功能障礙之前；故引導認為重新認識并定位AD，需要臨床醫師探求新途徑來防治AD。

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（收稿日期：2017-04-08）endprint