熱熔擠出技術在藥物制劑研究中的應用進展

郝晶晶，王麗杰

（北京衛生職業學院，北京 100053）

綜述

熱熔擠出技術在藥物制劑研究中的應用進展

郝晶晶，王麗杰

（北京衛生職業學院，北京 100053）

近年來，熱熔擠出技術在藥物制劑的研究開發中被廣泛應用，該技術可以提高難溶性藥物溶出度和生物利用度，具有不使用溶劑、成本低廉、工藝簡單、生產效率高等優勢。本文對熱熔擠出技術的原理、設備、制備工藝、常用輔料及藥物傳遞系統應用等方面進行整理分析，為熱熔擠出技術的推廣提供參考。

熱熔擠出；固體分散體；載體材料；難溶性藥物；溶出度

熱熔擠出技術是近年來快速發展的一項新的制劑技術，可以提高難溶性藥物溶出度、改善生物利用度，在制備各種制劑和藥物傳遞系統中表現出突出的優勢，且成本低廉、工藝簡單、重現性好、生產效率高，在醫藥研發領域具有廣闊的開發前景。

1 熱熔擠出技術的概念、原理及特點

熱熔擠出技術（hot melt extrusion，HME），又稱為熔融擠出技術，指將藥物與載體輔料在熔融狀態下進行均勻混合，并以一定的壓力、速度和形狀擠出的一種技術[1]。該技術使藥物以分子、無定形態或亞穩定態等形式分散在載體中[2]，對于水溶性較差藥物溶解度的增加和生物利用度的提高有明顯作用，在制備緩控釋制劑、增加藥物溶出速度及生物利用度方面具有顯著優勢，近年來被廣泛應用于不同類型制劑的研發中。

該技術是將兩種或兩種以上的物料經由一個軸向空間的連續過程使粒徑不斷變小，在強烈剪切混合作用下，物料進行空間位置的彼此交換和相互滲透，使物料以單相狀態分散于其他物料中，使藥物分布更加均勻[3]。通過篩選合適的輔料種類和工藝參數，熱熔擠出技術使藥物與輔料達到良好的相容性[4]，由進料口的多相狀態轉化為出料處的單相狀態，并通過出口?？讓ζ滟x型。

在制備過程中，藥物與輔料初步混合一起后加入到逐段控溫的機筒中，機筒中的螺桿元件從物料加入到擠出依次進行不同的單元操作，物料在螺桿的推動作用下向前移動，與此同時在不同的區段中熔融或軟化。在混合、剪切等作用力下，物料得以均勻混合，經過固體輸送、熔融、熔體輸送3個過程，最終以一定的速度、壓力和形狀從出料口擠出[5]。熱熔擠出技術提供充分的混合與剪切作用，剪切力來自于捏制器和螺桿元件，藥物得以高度混合并均勻分散于載體材料中[6-7]，同時載體也起到抑制已分散藥物再聚結的作用，從而大大提高了藥物的溶出度，獲得高度混合、均勻分散的成型產品[8-9]，也能改善藥物的體內釋藥特性。

熱熔擠出技術兼具機械制備和固體分散體技術兩者的優勢，其特點主要體現在以下幾個方面：

一是增加溶出度和生物利用度，大約有40%的新化學實體水溶性較差，因而生物利用度較低，且隨著組合化學的發展這一比例逐漸增大，研究此類化合物的口服給藥是對制劑研究人員的重大挑戰[10]。多項研究表明，通過熱熔擠出技術制備固體分散體，對于水溶性較差的藥物，可以顯著增加藥物的體外溶出度，對體內生物利用度亦有提高。李慧等[11]學者利用熱熔擠出法的工藝制備聯苯雙酯固體分散體，使其溶出度提高到60%以上；Tho I等[12]應用熱熔擠出技術、以利托那韋為模型藥物制備其固體分散體，對其粒子大小、粒徑分布及表面電位進行了考察，發現分子粒徑低至納米和微米級別，且相較于原料藥，熱熔擠出的固體分散體極大地提高了利托那韋在水介質中的溶解性；林瑤等[13]應用熱熔擠出技術制備了安宮牛黃的固體分散體，提高了其中黃芩苷的溶解度和溶出速率。

二是提高制劑的穩定性，傳統固體分散體的制備技術包括熔融法、溶劑法、共研磨法等，這些方法雖然改變了藥物的物理結構，但所制備的固體分散體通常是熱力學不穩定狀態，有轉變成穩定的藥物結晶的趨勢[14]。熱熔擠出技術使藥物以成分子態或無定形態分散于載體中，從而在提高藥物溶出度的同時，增加了制劑的穩定性。Liu X等[15]分別采用熔融法和熱熔擠出法制備了卡馬西平-煙酰肼固體分散體，發現熱熔擠出技術可以提高藥物制劑的穩定性。

三是掩蓋藥物的不良氣味，通過熱熔擠出技術，藥物和高分子載體之間相互作用，將藥物不良氣味包埋于載體材料中，達到了掩蓋藥物不良氣味的效果。此法也應用于中藥提取物的掩味。Gryczke A等[16]應用熱熔擠出技術制備布洛芬制劑，充分掩蓋了該藥物的異味。

四是制備工藝較為成熟，熱熔擠出技術是一項較為成熟的工業化技術，制備過程中物料混合均勻，分散效果好，且在封閉設備中運行，減少物料損失；制備過程中不添加有機溶劑，避免有機物質殘留；可實現計算機自動化控制，且制備工藝具有較高的重現性等。

2 熱熔擠出技術中常用的載體及性質

載體的選擇是熱熔擠出技術的關鍵，理想的載體應具有較強的熱塑性、高度的熱穩定性、適當的玻璃轉化溫度、適宜的熔融黏度、原輔料的相容性以及無毒性、無刺激性。通過使用不同種類和組成的載體，能夠使所制備的固體分散體實現速釋、緩釋或控釋等不同目的。

2.1 載體特點

2.1.1 熱塑性和熱穩定性為了使藥物和載體能夠共融，載體材料應具有較好的熱塑性和熱穩定性。載體材料由高彈態轉變為玻璃態對應的轉變溫度稱為玻璃轉化溫度。低于玻璃轉化溫度，載體無任何流動性；高于玻璃轉化溫度，由于高分子鏈間化學鍵的減弱，載體變得有彈性。因此，載體既有塑性也有彈性。一般制備過程中熔融區的溫度應高于載體的玻璃轉化溫度30～60℃，因而玻璃轉化溫度或熔化溫度過高的聚合物不適于作為載體材料；為了確保藥物和載體性質的穩定，設備操作溫度不應高于兩者的降解溫度。因此熔化溫度或玻璃轉化溫度與物料的降解溫度不宜相近，兩者的差距越大，越適合此種制備工藝。Karl M等[17]選擇適當的方法測定了相關輔料的降解溫度和熔化溫度或玻璃轉化溫度，并進行比較。

2.1.2 熔融黏度載體的分子質量直接影響熔融黏度，熔融黏度對熱熔擠出的可操作性具有直接影響。若操作過程中的熔融黏度過高，導致擠出操作難度增加，扭轉力過大，則會影響物料制備過程的可持續性，擠出物質不成形；若熔融黏度過低，則產物性質可能出現不穩定，易使藥物發生降解，影響保存時間。此外，溫度和剪切速率等操作也是影響載體熔融黏度的因素：溫度越高，熔融黏度越??；剪切速率越高，熔融黏度越小[18]。

2.1.3 原輔料的相容性輔料的性質與藥物的穩定性、有效性和安全性息息相關，原輔料的相容性研究是制劑研發階段不可缺少的重要內容。同樣，藥物與載體材料之間的相容性是獲得穩定的固體分散體藥物的前提和保證。載體與藥物的相容性越高，制備固體分散體的難度越低，藥物釋放更理想。

2.2 熱熔擠出技術的載體分類

熱熔擠出技術中的輔料必須在擠出機中易變形，同時在擠出時能迅速凝固。所有輔料需要滿足其他傳統劑型對純度和安全性的要求。熱熔擠出技術的輔料在其他固體劑型如片劑、丸劑、顆粒劑、經皮制劑等已有應用。

熱熔擠出技術輔料包括載體、塑化劑和功能性輔料。根據溶解能力，載體可分為水溶性、難溶性和腸溶性載體三類。

2.2.1 水溶性載體材料水溶性載體材料包括聚維酮（PVP）類、聚丙烯酸樹脂類、纖維素類、聚乙二醇（PEG）類、表面活性劑類等。常用的PVP類材料有PVP和PVP/VA；聚丙烯酸樹脂的經典代表是Eudragit E100；常用的纖維素類包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維；PEG類最常用的是PEG 4000和PEG 6000；常用的表面活性劑主要有泊洛沙姆和聚山梨酯80，這些材料多用于速釋固體分散體的制備。

2.2.2 難溶性載體材料難溶性載體材料可用于緩控釋固體分散體的制備，包括不溶性骨架材料、溶蝕性骨架材料和親水性骨架材料三類。不溶性骨架材料的經典代表有聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素（EC）和硅橡膠等；溶蝕性骨架材料主要有疏水性強的脂肪和蠟類，如單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、動物脂肪、氫化植物油等；親水性骨架材料包括甲基纖維素（MC）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）等。

2.2.3 腸溶性載體材料腸溶材料在熱熔擠出技術中的應用十分廣泛，常用的有纖維素類和丙烯酸樹脂類。不同腸溶材料結構和理化性質不同，擠出的溫度、熱穩定性、玻璃態轉化溫度、溶解pH、溶解速度及黏度等均有區別[19]。

纖維素類材料因其較低的成本和較高的安全性，廣泛應用于制劑中，常用的腸溶性纖維素類有醋酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP）、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）等。

丙烯酸樹脂在人體不被吸收和代謝，安全性高，常用作腸溶或胃溶薄膜包衣材料，也可用于制備緩釋制劑[20]，其中在腸溶制劑中應用較多有Eudragit L100、Eudragit S100和Eudragit L100等。

通過熱熔擠出技術制備腸溶制劑安全高效，操作簡便，重現性好。在熱熔擠出技術中纖維素類與丙烯酸樹脂類腸溶材料均解決了一系列在胃中不宜釋放的藥物難題。但是熱熔擠出過程中腸溶材料的降解以及藥物在腸溶載體中晶型穩定性的問題是需要關注的重點[21]。

2.2.4 塑化劑及其他輔料塑化劑及其他輔料也是熱熔擠出技術輔料的重要組成部分，在熱熔擠出技術中，常需要加入塑化劑和功能性輔料進行修飾和輔助，進一步優化擠出物的穩定性和釋放特性。增塑劑一般為低分子量的化合物，能夠提高載體材料的易使用性、彈性以及膨脹性，熱穩定性是增塑劑的首要要求。熱熔擠出技術中的聚合物載體通常需要將增塑劑加入劑型中，以改善擠出劑型的工藝條件或提高最終產品的物理力學性質。增塑劑的加入可以降低載體的玻璃轉化溫度，從而降低操作溫度和扭轉力，增加藥物與載體材料的穩定性，減少藥物和載體降解。常用的增塑劑有包括PEG類、脂肪酸酯類、表面活性劑、檸檬酸脂等[22]。根據物料的理化性質和制劑工藝的需求，可以適當加入填充劑、增溶劑、抗氧劑、潤滑劑、遮光劑等功能性輔料，這些輔料與普通制劑中所用輔料類似，但仍需滿足熱熔擠出技術對載體的要求。

2.3 常用載體及性質

2.3.1 Soluplus Soluplus是由BASF公司研發的一個專門針對熱熔擠出技術的新型載體材料，玻璃轉化溫度為70℃，能夠在較低的溫度下軟化，是熱熔擠出技術的理想載體[23]，能顯著增加難溶性藥物在體內及體外的吸收與溶出[24]。Graciela T等[25]用soluplus與吲哚美辛制成固體分散體可以增加其溶出度。

2.3.2 PEG 6000 PEG 6000毒性小，在胃腸道內易被吸收，玻璃轉化溫度為60～70℃，較為常用。Zerrouk N等[26]以PEG 6000為載體，通過熱熔擠出技術制備的卡馬西平固體分散體，對卡馬西平的溶出度和溶出速率有顯著提高。

2.3.3 泊洛沙姆188 泊洛沙姆188較易溶于水，其玻璃轉化溫度為62℃，以其為載體制備的固體分散體可顯著提高藥物溶出度。Newa M等[27]使用泊洛沙姆188制備布洛芬固體分散體，掃描電子顯微鏡結果顯示，藥物在熔融和固化時，其原有的表面形態消失，說明固體分散體制備成功。

2.3.4 羥丙甲基纖維素（HPMC） HPMC能使制成的熱熔擠出物穩定性良好，玻璃轉化溫度為180℃。Verreck G等[28]用熱熔擠出法制備伊曲康唑-HPMC固體分散體溶出速度明顯提高，穩定性較好。

2.3.5 KollidonVA64 Kollidon VA64是聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的交聯聚合物，玻璃轉化溫度為103℃，熱熔擠出物穩定性良好。Jijun F等[29]采用熱熔擠出技術制備，以Kollidon VA64為載體材料制備了尼莫地平固體分散體，并將擠出物在不同溫度下儲存，結果顯示藥物在高溫儲存下的重結晶率有所降低。

2.3.6 Kollidon 12PF Kollidon 12PF是一種聚合物，是聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙稀酯的交聯聚合物，其玻璃轉化溫度為114℃，常被用作緩控釋制劑的載體。鄭穩生等[30]使用kollidon 12PF制備尼美舒利緩釋片中發現，該材料壓片性能較佳。

3 熱熔擠出技術的常用設備及控制參數

熱熔擠出技術中通常使用的設備為熱熔擠出機。藥用級別的熱熔擠出機已根據相關法規進行過改進，比如區別于塑料行業熱熔擠出機的接觸部件，該部件必須為無吸附、無活性的藥物惰性材料。熱熔擠出機主要分為柱塞式和螺桿式。螺桿式擠出機的加熱管中是旋轉的螺桿，而柱塞式擠出機通過容積式柱塞產生壓力，將物料推出沖模。根據螺桿數目的不同，螺桿式擠出機可分為單螺桿、雙螺桿和多螺桿設備，目前在藥物制劑領域中使用較多的是單螺桿和雙螺桿熱熔擠出設備。

單螺桿和雙螺桿擠出設備均由傳動系統、加料系統、螺桿機筒系統、加熱冷卻系統、機頭?？诩拜o助系統組成，單螺桿擠出設備結構如圖1所示。螺桿機筒系統是擠出設備的關鍵部位。單螺桿擠出機是應用最廣的擠出設備，制造簡單、價格低廉，但需要傳送元件、捏合塊和其他設計來實現特有的組態混合。雙螺桿擠出機與單螺桿擠出機作用機理相似，但具有更多的優點，如易于填料、捏合和分散，不易過熱且輸送時間短。雙螺桿擠出設備中兩根螺桿互相嚙合，可同向或反向旋轉，既可以使物料混合均勻，又具有較好的自潔能力；雙螺桿設備各區段螺桿可根據需要任意搭配，?？谝部砂凑账栊螤罡淖?，靈活性較高。

圖1 單螺桿擠出設備結構示意

熱熔擠出過程中不同的操作參數得到的產物差異較大，表現的溶出差異亦顯著，其中關鍵的操作參數有區段的溫度、螺桿轉速、螺桿類型、停留時間、加料速度等[31]。

3.1 操作溫度

操作溫度需要確保藥物完全熔融，同時也要保證所有組分在操作溫度下的熱力學穩定性。許多藥物在熔點之上就會發生降解，因此熔化區域的溫度通常比藥物的熔點低20～30℃[32]，比半結晶聚合物的熔點或無定形聚合物的熔點高15～60℃。

擠出溫度需要根據具體情況進行調整，主要為了避免藥物降解。①載體材料的熔點高于藥物熔點，并且低于藥物分解溫度時，可設操作溫度在載體熔點附近，保證兩者處于軟化或熔融狀態，藥物進入載體，形成單相。②載體熔點高于藥物熔點，且超過藥物的熱分解溫度，需要添加一定量的增塑劑，從而使載體的玻璃化轉變溫度降低，防止藥物降解。③藥物熔點高于載體熔點，操作溫度應設在藥物熔點附近，使藥物與載體均處于軟化或熔融態。若所選溫度超過載體分解溫度，需要另選載體。④藥物為含量較低的中藥或天然提取物時，沒有明確的熔點，應選用結晶性高分子載體，即能夠熔化為液體的高分子材料，如聚乙二醇、泊洛沙姆等。此類載體熔化后，可作為溶劑將藥物溶解，最終形成單相狀態[33]。

3.2 螺桿類型及轉速

螺桿轉速大小與螺桿元件設計主要決定剪切力與停留時間。剪切力促使藥物在熔點以下溫度形成固體分散體[34]，類似于通過攪拌促使固體在液體溶劑中的溶解過程；停留時間是決定熱熔擠出技術的一個重要因素。適宜的螺桿轉速保證物料在設備中停留所需的時間，從而使藥物較為理想地分散于載體中；特定的螺桿類型能夠獲得理想的剪切力與停留時間。

3.3 物料比

藥物與載體的比例既對擠出工藝能否順利進行，也對藥物的釋放有一定的影響。當物料比較高時，藥物均勻性通常會受到影響，并常有突釋效應產生。李朋朋等[35]使用Modulated DSC方法篩選合適的藥物載體比例，通過測定藥物與載體不同比例的物理混合物在升溫—冷卻—升溫過程中形成無定形態時的玻璃轉化溫度，對物料比進行篩選。

4 熱熔擠出技術在藥物傳遞系統中的應用

4.1 提高藥物生物利用度

熱熔擠出技術被廣泛應用于制備固體分散體，可以極大提高藥物溶解度，改善難溶藥物的溶出效果，從而提高生物利用度。通過篩選載體，可以使藥物以高能的無定形狀態分散在載體中，或以分子狀態溶解在載體中，用熱熔擠出技術制備速釋制劑具有明顯優勢。Miller DA等人[36-37]發現Methocel E50和Eudragit L 100-55均可以促進伊曲康唑的藥物釋放，在伊曲康唑Eudragit L 100-55固體分散體中加入20%的Carbopol 974P仍能繼續促進藥物釋放。Verreck G等[28,38]用熱熔擠出技術制備了口服廣譜抗真菌藥伊曲康唑的速釋型固體分散體，其體外溶出度達到了物理混合物的45倍，健康受試者服用該分散體后的AUC是市售膠囊劑的2.3倍。

4.2 制備緩控釋制劑

緩控釋給藥系統一直是藥物研發的熱點。由于熱熔擠出物具有高密度、低孔隙率的熱點，可制備高載藥量的緩控釋給藥系統。熱塑性的緩控釋載體材料與水溶性藥物經熱熔擠出，可降低溶解速率，所得擠出物可剪切或壓制成適宜劑型。Crowley MM等人[39]采用熱熔擠出技術，制備了愈創木酚甘油醚的乙基纖維素骨架片，降低了藥物的釋放速度，起到緩釋效果。

4.3 制備靶向制劑

靶向制劑可定向將藥物輸送至靶組織、靶器官或靶細胞，能在提高藥效同時降低甚至避免副作用發生，與傳統劑型相比具有顯著優勢。熱熔擠出技術可靈活選擇載體材料和賦形劑，已應用于靶向制劑研究中。Cassidy CM等[40]以Eudragit S100為載體制備的含有光敏劑的結腸靶向制劑能在結腸部位定向釋放，對耐藥菌引起的疾病有較好治療作用。Nakamichi K等[41]用雙螺桿擠出機制備了鹽酸尼卡地平的漂浮劑，該劑型含有大量氣孔，可持久漂浮于胃液中，從而發揮藥效。

4.4 制備其他劑型

熱熔擠出技術還可應用于膜劑、栓劑、植入劑等劑型的研究。

5 展望

熱熔擠出技術在藥物制劑領域中具有獨特的優勢和廣闊的應用前景，已越來越受到研究者們的廣泛關注。一方面，熱熔擠出技術因其成本低廉、工藝簡單、重現性好、生產效率高而具有優勢；另一方面，熱熔擠出技術不適于對熱敏感的藥物的制備。因此，充分發揮熱熔擠出技術的優勢，不斷開發其在各種給藥系統方面的應用具有重要意義。隨著制劑工藝和新型載體的不斷開發、改進和應用研究，熱熔擠出技術在制藥領域將會獲得更加長足的發展。

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本文編輯：魯守琴

Application Progress of Hot Melt Extrusion Technology in Pharmaceutical Preparations

Hao Jing-jing, Wang Li-jie
(Beijing Health Vocational College, Beijing 100053, China)

Hot melt extrusion (HME) technology is widely used in pharmaceutic preparation in recent years.HME technology can improve the solubility and bioavailability of insoluble drugs. It has the advantages of solventfree, low cost, simple process and high production efficiency. In this paper, the principle, equipment, preparation process, common excipients and drug delivery system of HME technology are organized and analyzed in order to provide reference for the promotion of HME technology.

Hot Melt Extrusion；Solid Dispersion；Carrier Material；Insoluble Drugs； Solubility

R943

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.08.018

2017 - 03 - 22

郝晶晶，男，碩士，高級講師。研究方向：藥物制劑新技術與質量控制。通訊作者Email：haojingjing@sina.com