接種流感疫苗會引發(fā)流產(chǎn)？

世界衛(wèi)生組織一直鼓勵孕婦接種流感疫苗，但是美國科學(xué)家最近在《疫苗》雜志上發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)流感疫苗或許與孕婦流產(chǎn)存在某種關(guān)聯(lián)。這一具有顛覆性的結(jié)果引起了廣泛的討論。

南方周末特約撰稿 祝葉華

近年來，流感和過敏性鼻炎似乎已經(jīng)成為中國北方地區(qū)秋冬季節(jié)的標(biāo)配。與過敏性鼻炎這一“時髦的季節(jié)病”相比，流感似乎更接地氣，更加具有“普適性”。中國北方地區(qū)每年的2~3月和10~11月是流感高發(fā)季節(jié)，在流感季節(jié)到來之前，為了避免中招，部分人選擇接種流感疫苗。

孕婦、6個月至5歲的兒童、65歲以上老人、慢性病患者以及醫(yī)療衛(wèi)生工作者是世界衛(wèi)生組織建議優(yōu)先接種流感疫苗的人群。疫苗接種尤其是二類疫苗接種，本來是你情我愿的事情，但2017年9月美國科研人員在醫(yī)學(xué)期刊《疫苗》（Vaccine）上發(fā)表的一篇顛覆性研究結(jié)果，給孕婦這種易感人群中的“敏感戶”接種疫苗帶來了困惑。

這篇觀察性研究報告稱，他們發(fā)現(xiàn)流感疫苗或許與孕婦流產(chǎn)存在某種關(guān)聯(lián)。隨著研究結(jié)果的刊出，科學(xué)家、醫(yī)生和媒體集體炸窩了。因為在這以前，世界衛(wèi)生組織一直鼓勵孕婦接種流感疫苗，雖然中國孕婦流感疫苗接種率相對較低（近幾年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會也嘗試鼓勵孕婦接種流感疫苗），但在美國、英國等國家，孕婦卻有較高的流感疫苗接種率。所以，在流感季節(jié)到來之前，反轉(zhuǎn)性研究結(jié)果的發(fā)布，讓醫(yī)生和孕婦（已經(jīng)接種以及準(zhǔn)備接種）陷入兩難境地。

難以預(yù)測的威脅

流感是一種由流感病毒引起的傳染性呼吸道疾病，在人際間有較強(qiáng)的傳播性，這種在世界范圍內(nèi)傳播的流行性疾病，可以感染任何年齡組的人群。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)上報道稱，溫帶氣候條件下，季節(jié)性流感主要發(fā)生在冬季；而在熱帶地區(qū)，全年都可能發(fā)生流感，疫情暴發(fā)更加不規(guī)律。

流感往往不被公眾視為致命疾病，多數(shù)染病者感染流感病毒后，一般會在1~2周內(nèi)康復(fù)，但在某種情況下，對幼兒、老年人和患有其它嚴(yán)重病癥者的易感人群而言，感染流感病毒或許會引發(fā)致命的威脅，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥、肺炎和死亡。世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計結(jié)果顯示，在世界范圍內(nèi)，年度流行的流感（如甲型H1N1流感）會造成300萬至500萬例嚴(yán)重疾病和25萬至50萬例死亡；而關(guān)于季節(jié)性流感流行，工業(yè)化國家中與流感相關(guān)的多數(shù)死亡則發(fā)生在65歲及以上人群中。目前，季節(jié)性流感流行對發(fā)展中國家的確切影響所知甚少，但仍有部分研究顯示，在流感造成的下呼吸道感染的5歲以下兒童死亡病例中，有99%是發(fā)展中國家兒童。

1918年，全球第一次流感大流行（“西班牙流感”）暴發(fā)，有2000萬~4000萬人因此喪命；在2009年流感大流行中，甲型H1N1流感病毒奪去了全球25萬人的性命，該病毒不僅對易感人群帶來威脅，同時也危及普通人群。流感病毒在不斷變異，因此對于下次大流行何時到來，在哪里暴發(fā)均不得而知。為了預(yù)防該疾病，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院胡子祺教授在接受南方周末采訪時表示，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為接種疫苗是預(yù)防季節(jié)性流感最有效的方法之一。“但由于流感病毒非常容易變異，所以世界衛(wèi)生組織和世界各地的國家流感中心合作，持續(xù)監(jiān)測流感疫苗的變化，每半年更新一次流感疫苗的組合。”胡子祺解釋，當(dāng)流感病毒與疫苗一致時，接種疫苗最為有效，即使流感病毒與疫苗不完全匹配時，疫苗也可以減低病情的嚴(yán)重性，降低并發(fā)癥的發(fā)生，對人體仍然能夠提供一定程度的保護(hù)。

而在建議接種的人群中，孕婦是更特殊的存在。近10年來，世界衛(wèi)生組織一直秉持著鼓勵孕婦接種流感疫苗的態(tài)度，但美國馬什菲爾德臨床研究人員最近發(fā)布的研究，卻給出了孕婦流產(chǎn)可能與流感疫苗接種存在某種潛在聯(lián)系的結(jié)果。

有義務(wù)公之于眾

最新發(fā)表的文章中，研究人員分別選取485位有流產(chǎn)病史的女性（18-44歲）和485位在2010-2011年流感季節(jié)中成功分娩的孕婦（18-44歲）為研究觀察對象，將兩組人員進(jìn)行對比后發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗與孕婦流產(chǎn)之前可能存在潛在關(guān)聯(lián)。不過，早在2005－2006年的流感季，該組科學(xué)家就開展過類似的研究項目，當(dāng)時的研究結(jié)果顯示流產(chǎn)和流感疫苗之間沒有聯(lián)系。同一組科學(xué)家得出了兩種矛盾的結(jié)果，加之研究對象為孕婦群體，所以此次爆炸性結(jié)論的刊出紛紛引得《科學(xué)》《科學(xué)美國人》《華盛頓郵報》等發(fā)文評論。

上述媒體對文章結(jié)論的態(tài)度也不統(tǒng)一，基本上支持反對各占半邊天。文章的第一作者詹姆斯·多納休（James G. Donahue）在接受南方周末采訪時表示，他們沒有想到這一結(jié)果會引發(fā)廣泛熱議。多納休說，他們也非常意外十年間會得出兩種不同結(jié)論。“我們不能肯定地說為什么最近發(fā)表的研究與之前的研究結(jié)果自相矛盾。這兩項研究的研究方法與實驗設(shè)計基本相同，唯一不同的就是樣本選取的時間點，早前的研究對象選擇的是2005年6月和2006年7月（2009年流感大流行之前）流感季節(jié)中懷孕的婦女；而在最新研究中，目標(biāo)對象則是2010年11月和2011年12月懷孕的婦女。雖然此次結(jié)果與之前相悖，但是我們認(rèn)為有義務(wù)將這一結(jié)果公之于眾”。對于相悖的結(jié)論，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院講座教授管軼則認(rèn)為，公共衛(wèi)生研究不同于精準(zhǔn)的實驗室研究，基于不同的研究樣本，其觀察研究結(jié)果往往會出現(xiàn)一定程度的偏差，甚至完全相反的結(jié)論。

不過，在細(xì)細(xì)研讀了這篇文章之后，胡子祺表示，“這篇報道中，研究人員運(yùn)用了病例對照的方法，這一方法在流行病學(xué)中有廣泛應(yīng)用，能夠在進(jìn)行隨機(jī)對照試驗較為困難的時候提供快捷的風(fēng)險因素研究。但病例對照屬于觀察性研究，很難排除混雜作用（confounding effect）的影響，例如環(huán)境、族裔、教育背景以及社會經(jīng)濟(jì)地位都可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。另外，這項研究受可供配對的樣本量限制，病例組與對照組在年齡、族裔和流產(chǎn)史上都有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，特別是有兩次或以上流產(chǎn)史的孕婦數(shù)量在該研究病例組中占比較大。同時，在對年齡和接種疫苗的時間間隔進(jìn)行分組以后，間隔在1~28天的病例和對照組中的孕婦數(shù)量基本只有個位數(shù)，這在統(tǒng)計檢驗中很容易發(fā)生偏差。而且對比數(shù)量較多的、間隔大于56天的病例和對照組后發(fā)現(xiàn)，其實接種流感疫苗和流產(chǎn)之間并沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著的聯(lián)系。”因此胡子祺認(rèn)為，這篇文章其實不能確定疫苗接種與孕婦流產(chǎn)是否存在潛在的因果關(guān)系。

面對質(zhì)疑，多納休表示歡迎基于學(xué)術(shù)層面的探討，不過他同時也承認(rèn)研究確實存有局限性，“這項觀察性研究在樣本數(shù)量以及導(dǎo)致流產(chǎn)的其他因素對結(jié)論是否產(chǎn)生影響方面，還需進(jìn)一步完善。”為了得出更加準(zhǔn)確的結(jié)論，多納休透露，他們目前正處于一項樣本更大的研究的數(shù)據(jù)收集階段，該研究將包括在2012-2013年、2013-2014年和2014-2015年期間懷孕的婦女，同時多種流產(chǎn)因素對結(jié)果的影響也將考慮在內(nèi)，研究或許在2018年底

或2019年初可以得到結(jié)果。

種還是不種？

世界衛(wèi)生組織與美國疾控中心建議孕婦接種流感疫苗，用以在流感季節(jié)保護(hù)自身以及腹中胎兒。目前在許多國家和地區(qū)，政府已經(jīng)逐漸開始擴(kuò)大對流感疫苗接種的資助，涵蓋更多的年齡組別和高風(fēng)險人群。

“國際上不同國家和地區(qū)流感疫苗的接種率有很大差異：在美國，成人及兒童的接種率為40%和60%，孕婦約為50%；在英國，兒童為30%~40%，孕婦為45%，65歲以上的老年人約為70%，醫(yī)療工作者約為40%；在中國香港，兒童接種率約為20%，65歲以上老人約為30%，香港居民整體接種率為10%。”胡子祺介紹，自2013-2014年開始，世界衛(wèi)生組織推薦接種四價疫苗，四價疫苗中除了以往三價疫苗中含有的兩種甲型流感和一種乙型流感病毒亞型外，還增加了另一種乙型流感病毒亞型。由于接種疫苗后需要2~4周的時間，人體才能產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)，所以胡子祺建議，如果有意接種流感疫苗的話，最好在流感季節(jié)到來之前接種。

相較于歐美國家的高接種率，中國孕婦接種疫苗的比例相對較低。據(jù)胡子祺提供的資料，2014年香港大學(xué)護(hù)理學(xué)院發(fā)表的一篇綜述文章中提到，孕婦接種率低的主要原因是沒有意識到孕婦感染流感后產(chǎn)生并發(fā)癥的高風(fēng)險性。此外，不愿接種疫苗的孕婦對流感疫苗的效用和安全性也存有擔(dān)憂，而且媒體對疫苗副作用的負(fù)面報道也間接“左右”了孕婦對流感疫苗接種的選擇。這篇文章同時提到，醫(yī)生建議孕婦接種疫苗和政府提供資助可以顯著提高疫苗接種率，但目前在中國，多數(shù)情況下，醫(yī)生沒有給孕婦提供這一建議。

流感疫苗在中國屬于二類疫苗，遵循自愿、自費(fèi)接種的原則。在2009年流感大流行中，中國國家衛(wèi)生部（國家衛(wèi)生和計劃生育委員會）官網(wǎng)中對于孕婦是否可以接種甲型H1N1流感疫苗進(jìn)行了答復(fù)：盡管世界衛(wèi)生組織和美國疾控中心都將孕婦列為高度優(yōu)先的重點接種人群，但中國目前尚未將孕婦列為接種對象。主要是目前缺乏孕婦接種甲型H1N1流感疫苗的臨床試驗資料，孕婦接種甲型H1N1流感疫苗的風(fēng)險性不確定，同時，中國一直將孕婦列為季節(jié)性流感疫苗禁忌人群。不過，當(dāng)時衛(wèi)生部的官網(wǎng)上也顯示，他們將密切關(guān)注國內(nèi)外疫苗臨床試驗的進(jìn)展，適時組織專家論證，提出孕婦疫苗使用策略。

在這之后的幾年，中國似乎逐漸放寬了對孕婦接種積極性流感疫苗的限制。

2014年，為了降低高危人群罹患流感及感染后發(fā)生嚴(yán)重臨床結(jié)果的風(fēng)險，中國借鑒了世界衛(wèi)生組織的建議和其他國家多年的應(yīng)用經(jīng)驗，并結(jié)合自身國情，由中國疾控中心印發(fā)了《中國季節(jié)性流感疫苗應(yīng)用技術(shù)指南（2014-2015）》，指南中明確指出，推薦孕婦接種季節(jié)性流感疫苗。2017年，香港地區(qū)夏季流感高峰提前出現(xiàn)，并持續(xù)出現(xiàn)一定數(shù)量的流感相關(guān)嚴(yán)重病例和死亡個案。2017年8月10日，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)文表示，中國南方地區(qū)流感流行水平回落，而預(yù)防流感或流感嚴(yán)重并發(fā)癥的最有效方法仍是接種流感疫苗，孕婦、5歲以下嬰幼兒、老人及患有慢性基礎(chǔ)性疾病的人群是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的高危人群，建議高危人群優(yōu)先接種流感疫苗。

鼓勵、建議是世界衛(wèi)生組織和部分國家對孕婦接種流感疫苗的態(tài)度，但在選擇是否接種疫苗之時，醫(yī)生的建議往往最能“左右”孕婦的決定。鑒于這一情況，香港大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授理查德·菲爾丁（Richard Fielding）表示，在流感季節(jié)到來之前，對于是否應(yīng)該接種流感疫苗，孕婦應(yīng)該咨詢專業(yè)醫(yī)生的意見。