小劑量MA與CAG方案誘導治療老年急性髓系白血病的效果比較

張春靜 姜中興 田文亮 郭榮 李英梅 李麗

(鄭州大學第一附屬醫院 血液科 河南 鄭州 450052)

小劑量MA與CAG方案誘導治療老年急性髓系白血病的效果比較

張春靜 姜中興 田文亮 郭榮 李英梅 李麗

(鄭州大學第一附屬醫院 血液科 河南 鄭州 450052)

目的對比分析采用小劑量米托蒽醌、阿糖胞苷(MA)與阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF(CAG)方案誘導治療老年急性髓系白血病(AML)患者的效果。方法回顧性分析2012年5月1日至2016年5月1日鄭州大學第一附屬醫院連續收治的100例年齡≥60歲確診AML患者的臨床資料。其中，NPM1+FLT3-ITD-者占10%(10/100)，46例采用小劑量MA方案誘導化療，54例采用CAG方案誘導化療，誘導化療后評價效果。與CAG組相比，小劑量MA化療組患者發病時WBC顯著升高(P=0.005)，FLT3-ITD+患者比例顯著升高(P=0.006)。結果5例(5%)早期死亡，70例(70.0%)患者在接受第1個誘導化療后獲得緩解，54例(54.0%)獲得完全緩解(CR)，16例(16.0%)獲得部分緩解(PR)，其中46例應用小劑量MA方案化療的患者中，24(52.2%)例達到CR，6例(6.0%)達到PR，總有效率為65.2%。54例老年AML應用CAG方案誘導化療，30例(55.6%)例達到CR，10例(18.2%)達到PR，總有效率為71.4%，兩組方案的CR、總CR差異無統計學意義(P=0.735，0.335)。兩組化療不良反應差異無統計學意義(P均>0.05)。結論老年AML患者應用小劑量MA與CAG誘導化療治療效果相似，且未增加患者的不良反應，為白細胞增高患者的另一選擇。

老年；急性髓系白血病；誘導化療方案

隨著我國進入老齡化社會，加之環境因素影響，每10萬人中約有4人發生急性白血病[1]。急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)約占急性白血病總發病人數的70%[1]。美國癌癥組織[2]估計美國2013年約有14 590例新發的AML患者(中位年齡為65歲)，10 370例死于AML。所以AML是老年人中較為高發的腫瘤之一，老年AML患者年齡為65～70歲，其基礎病、合并癥多，化療耐受性差等因素使治療相關死亡率高達25%，完全緩解(complete remission，CR)率僅為33%～45%，無病生存(disease-free survival，DFS)率僅為20%，生存期(overall survival，OS)率低于10%[3]。按照中國AML治療指南，年齡≥60歲的AML患者誘導方案仍推薦緩解率較低的標準劑量的“7+3”方案，同時推薦了CAG[阿克拉霉素(Acla)、阿糖胞苷(Ara-C)、G-CSF]方案為主的預激方案，一些回顧性研究顯示了CAG方案的優勢。但國外的研究力求提高標準方案中蒽環類藥物的劑量，高劑量的蒽環類藥物確實提高了老年急性髓系白血病患者的CR率[4]，但是由于老年患者的基礎病存在，在一定程度上也增加了患者早期死亡風險，對長期生存無改善。本研究回顧性分析老年AML應用小劑量的MA和CAG方案誘導化療的效果及預后因素。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2012年5月至2016年5月鄭州大學第一附屬醫院連續收治的100例老年AML患者，經MICM分型確診的年齡>60歲的AML。診斷標準均參照張之南主編的《血液病診斷與療效標準》[5]。

1.2治療方法

1.2.1誘導化療 46例采用MA方案：MIT(山東羅欣股份有限公司產品)，1.4 mg/(m2·d)靜脈滴注，d1～9；Ara-C，70 mg/(m2·d)，d1～7。54例患者采用CAG：Acla，20 mg/d靜脈滴注，d1～4；Ara-C，10 mg/m2靜脈滴注，1次/12 h，d1～14；G-CSF，200 μg/(m2·d)皮下注射，d1～14，至外周血白細胞>20×109/L停藥。

1.2.2支持治療 HGB<70 g/L或出現明顯貧血癥狀時給予輸注懸浮紅細胞。PLT<20×109/L輸注機采血小板。中性粒細胞絕對計數(ANC)<0.5×109/L給予G-CSF，200 μg/(m2·d)，皮下注射。

1.3療效評估CR：骨髓中無AML細胞(原始細胞<0.05)，無髓外白血病癥狀，ANC>1×109/L，HGB>100 g/L，PLT>100×109/L，達到以上標準并維持4周以上?？侰R率：隨訪期達到CR患者比例。早期死亡：在治療效果可以評估前死亡。復發：獲得CR患者骨髓原始細胞再次>0.05或出現髓外浸潤。DFS時間：獲得CR患者，從CR之日至復發或者CR狀態下死亡的時間。OS時間：所有患者從診斷之日至死亡或末次隨訪的時間。

1.4隨訪通過電話或查閱門診、住院AML患者病例資料的方式進行隨訪，隨訪時間截止至2016年5月1日。

1.5統計學處理使用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，療效參數采用χ2檢驗，分子生物學資料的組間比較應用非參數檢驗中兩獨立樣本Mann-WhitneyU秩和檢驗法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1診斷時患者特征100例患者中，男性56例(56%)，中位年齡65(60～75)歲。發病時中位血細胞數：WBC，9.34(0.3～293.7)×109/L，HGB，81(44～148)g/L，PLT，37.5(1～229)×109/L，骨髓原始細胞為0.483(0.175～0.944)。FAB分型：M0 6例(6.0%)、M1 2例(2.0%)、M2 54例(54.0%)，M4 6例(6.0%)，M5 30例(30.0%)，M6 2例(2.0%)。染色體預后良好、中等、不良分別占4.0%、84.0%、12.0%。NPM1+FLT3-ITD-患者占10.0%(10/100)，FLT3-ITD+患者占12%(12/100)，AML-ETO+c-Kit+患者占2.0%(2/100)，AML-ETO+c-Kit-患者占2.0%(2/100)，c-Kit+患者占2.0%(2/100)。與CAG方案化療組比較，小劑量MA化療方案患者發病初診時WBC顯著升高(P=0.005)，FLT3-ITD+患者比例顯著升高(P=0.006)，其余臨床特征差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床、分子生物學特征及治療效果比較[n(%)]

注：按年齡<70歲、CR及伴NPM1+FLT3-ITD-表達3個獨立預后因素進行危險度分層，無不良預后因素為低危，具備1個不良預后因素為中危，具備2個及以上不良預后因素為高危。

2.2誘導化療100例患者中，5例(5%)早期死亡，70例(70.0%)患者在接受第1個誘導化療后獲得緩解，54(54.0%)例獲得CR，16例(16.0%)獲得部分緩解(partial remission，PR)，其中46例應用小劑量MA方案化療的患者中，24(52.2%)例達到CR，6例(13.0%)達到PR，總有效率為65.2%，54例老年AML應用CAG方案誘導化療，30例(55.6%)達到CR，10例(18.5%)達到PR，總有效率為74.1%。兩組方案的CR、總CR差異無統計學意義(P=0.735，0.335)。本研究中年齡>70歲患者中，應用小劑量MA方案組與CAG方案化療組CR率分別為18.2%和26.3%(P=1.000)，早期死亡率分別為27.2%和10.7%(P=0.327)。年齡≤70歲的患者，應用小劑量MA方案組與CAG方案化療組總CR率分別為62.9%和71.4%(P=0.445)，早期死亡率分別為0%和0%。兩組患者發生早期死亡主要原因為肺部感染、呼吸衰竭及腦出血等。

2.3化療不良反應兩組化療方案不良反應主要包括骨髓移植、肺部感染、出血、胃腸道反應及肝功能損害，大部分患者經輸成分血、G-CSF及抗感染等對癥支持治療可耐受。有4例直接死于并發癥，其中1例死于腦出血，3例死于肺部感染(表2)。本研究顯示兩組誘導化療方案骨髓抑制、出血及胃腸道反應等不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。其中骨髓抑制期，全部患者中性粒細胞恢復至>0.5×109/L的中位時間為16(12～52)d，PLT恢復至>20×109/L的中位時間為17.5(12～28)d，血小板中位輸注量為3(0～11)個治療量，輸懸浮紅細胞6(0～18)U。小劑量MA與CAG組中性粒細胞恢復時間、血小板恢復時間及血小板輸注量(4個治療量比2.5個治療量)、輸注懸浮紅細胞(6 U比4 U)差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 小劑量MA與CAG誘導化療不良反應比較(n)

2.4生存期隨訪至2016年5月1日，全部患者中位生存時間6.0(0.5～36.0)個月，隨訪發現，應用小劑量MA與CAG方案的患者3個月的生存率分別為69.6%和72.2%，6個月生存率分別為50.0%和50.0%，1年生存率分別為19.6%和23.9%，2年生存率分別為15.2%和14.8%，兩組生存率差異無統計學意義(χ2=0.024，P=1.00)。

3 討論

年齡>60歲的人群中，AML發病率達14/10萬，美國癌癥組織研究顯示[2]，美國2013年約有14 590例新發的老年AML患者(中位年齡為65歲)，死亡率高達71.1%。隨著社會老齡化，AML治療日益受到人們關注。目前老年AML的治療方法尚未統一，根據中國急性髓系白血病指南可選擇支持治療、低劑量化療、標準劑量化療、強烈化療、臨床試驗性治療和造血干細胞移植等治療方法[6]。

Thomas等[4]報道了應用MA(米托蒽醌45 mg/m2，d1～3；阿糖胞苷500 mg/m2，d1～7)與應用標準劑量方案治療難治和復發AML，其CR率分別為63%(39/62)和58%(60/103)，總有效率分別為94%和83%，差異無統計學意義(P>0.05)。但大劑量的米托蒽醌組血液毒性高，血象中白細胞>1.0×109/L和粒細胞>0.5×109/L所需時間分別為33(23～61)d和34(22～47)d，且53%的AML患者有嚴重的感染，早期死亡率為6.5%，中位生存期為8.1個月。也有相關研究應用低劑量MA聯合小劑量美法蘭治療9例老年AML或高危MDS患者，其CR為33%，中位OS為326 d，早期死亡率為11%[7]?？傮w上，相關文獻報道老年AML患者接受誘導緩解化療CR率為42%～60%，中位生存時間為5～10個月，大劑量的化療藥物可以提高老年AML的CR率，但導致老年AML患者的骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ級發生率增加，強烈化療并不優于減低劑量化療方案。加大化療藥物的劑量，雖然緩解率提高，但化療藥物的不良反應增加，增加了治療相關病死率。對于不能耐受標準劑量化療的老年AML，低劑量的化療不僅降低了早期死亡率，長期生存時間也無差異。同樣本研究采用小劑量MA與CAG方案誘導化療老年AML，總CR率分別為65.2%和74.1%，早期死亡率為5.0%，2年生存率分別為15.2%和14.8%，與國內外相關文獻相比本組患者總體CR率較高，考慮與患者ECOG評分均在2分以下，均進行了小劑量MA或CAG方案誘導及相應的誘導后治療有關。Li等[8]采用多中心實驗，登記了112例老年AML(包括初診、復發、難治的患者)和骨髓增生異常綜合征(MDS)患者應用CAG方案化療，CR率為30.8%(8/26)，PR率為42.3%(11/26)，總有效率達73.1%。62例難治性老年AML患者中，30例(48.4%)得到完全緩解，18(29%)得到部分緩解，總有效率為48例(77.4%)，也證實了老年患者獲益于CAG誘導化療方案。小劑量MA誘導化療老年AML與CAG方案相比療效相同，生存時間、骨髓抑制等不良反應差異均無統計學意義(P>0.05)。對于初診白細胞增高老年AML患者，小劑量MA方案是一種可行的治療方案。

結合我國老年人基礎病多，一般狀態差，心臟疾病、腎臟疾病等老年多發疾病都會影響化療藥物在體內代謝，導致老年AML對化療藥物不耐受。本研究中應用減低劑量MA方案誘導化療老年AML治療效果與CAG方案差異無統計學意義(P>0.05)，在患者不宜接受強化療時，應用CAG方案與小劑量MA方案不失為一個可行的選擇，可延長老年AML的OS。在我國，CAG方案已廣泛應用于AML和MDS。但對于不良核型的或高危老年AML患者，傳統的誘導化療緩解率低。目前為提高CR和OS，國內外研究者不斷探討新的方案以期提高患者的長期生存時間同時降低治療相關死亡率，新藥如克拉曲濱、DNA去甲基藥物單用或聯合其他藥物。也有相關研究證實應用地西他濱聯合CAG方案的多項臨床試驗結果均肯定了去甲基化藥物單用或聯合其他藥物治療預后差的老年初診AML能夠延長OS期，提高緩解率，其安全性及可耐受性亦得到肯定。Park等[9]單用去甲基藥物地西他濱治療中位年齡為72歲的中、高危老年AML(58例)CR率為42.9%，OS和PFS分別為302 d和284 d。這些新藥的研究為老年AML患者帶來了新的希望。

多項研究顯示，老年患者的預后較年輕患者差，其主要原因為老年患者基礎疾病多、臟器功能差、對藥物不良反應耐受性差，治療AML藥物相關不良反應大，常伴有預后不良的染色體核型存在及耐藥基因的過度表達，因此，如何提高老年AML的療效，延長生存期及改善生存質量成為目前亟待解決的問題。Tasaki等[10]的研究顯示，65～74歲、75～79歲、80～84歲的3組患者CR率分別為50%、53.8%、42.9%；年齡<75歲、≥75歲中位生存時間分別為14個月和7個月，2年存活率分別為13%和5%。本研究年齡>70歲患者中，應用小劑量MA方案組與CAG方案化療組CR率分別為18.2%和26.3%，早期死亡率分別為27.2%和10.7%，其CR率較低，可能與本研究中年齡>70歲的老年AML的臟器功能差、對化療耐受性差、染色體復雜核型多見有關。相關研究證實年齡是老年白血病預后不良因素，但絕非獨立因素，染色體核型是目前認為最重要的老年AML預后因素，劉輝等[11]回顧性分析了123例老年AML染色體核型分布特征，117例老年AML染色體檢測成功，其中良好預后核型16例(13.7%)，中等預后核型54例(46.1%)，不良預后核型47例(40.2%)，其他出現的不良預后核型包括5q-、7q-、t(9；21)的11q23的異常及t(9；22)。大量研究顯示具有良好及中等細胞遺傳學且患者一般情況良好的情況下，可以給予聯合誘導化療，而含有預后不好的細胞遺傳學患者，可以應用新藥或進入臨床試驗研究。本組研究中，患者中位年齡為65(60～75)歲，預后良好染色體占4.0%(4/100)，伴有-5、-7或復雜核型等預后不良染色體占12%(12/100)。隨著AML分子研究機制越來越清晰，其治療手段越來越靶向化、規范化，相信療效一定可以提高，FLT3陽性被廣泛認為是AML患者預后不良的因素，目前針對該基因新的靶向治療藥物索拉菲尼的問世，為AML的治療帶來希望。劉莎等[12]研究了應用索拉菲尼治療FLT3陽性的AML患者，其CR率為77.8%，提高了患者的CR。

本研究應用CAG與小劑量MA方案治療老年AML，兩組誘導化療方案不良反應主要包括骨髓移植、肺部感染、出血、胃腸道反應及肝功能損害，大部分患者經輸成分血、G-CSF及抗感染等對癥支持治療可耐受。本研究顯示兩組誘導化療方案的不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。

總之，老年患者基礎病多、對藥物的代謝慢，對于老年AML的治療要根據白細胞計數、染色體核型等綜合評價，可以選擇低毒性、高效、耐受性好的個體化方案及新藥治療來提高CR，延長生存時間。通過相關文獻分析，CAG方案對于初診時WBC不高的老年AML是一個可行性治療方案。故本研究對比了CAG與小劑量MA方案效果，兩種方案在治療效果上相似，并且小劑量的MA為初診時白細胞增高時的老年AML的一種可行性選擇。

[1] Brunning R D. Classification of acute leukemias[J]. Semin Diagn Pathol,2003,20(3):142-153.

[2] Brandwein J M, Geddes M, Kassis J, et al. Treatment of older patients with acute myeloid leukemia (AML): a Canadian consensus[J]. Am J Blood Res,2013,3(2):141-164.

[3] Sudo K, Ema H, Morita Y, et al. Age-associated characteristics of murine hematopoietic stem cell[J]. J EXP Med,2000,192(9):1273-1280.

[4] Thomas X, Elhamri M, Chelghoum Y, et al. Intensive chemotherapy with mitoxantrone administered as a single injection in patients with high-risk acute myeloid leukemia :results of the MEA 2000 trial[J].Ann Hematol,2005,84(6):376-382.

[5] 張之南.血液病診斷與療效標準[M].第3版.北京:科學出版社,2007:131-134.

[6] 中華醫學會血液學分會.成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2011年版)[J].中華血液學雜,2011,32(11):804-807.

[7] Yamauchi T, Negogo E, Aral H, et al. Combined lowdose cytarabine, melphalan and mitoxantonefor older patients with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome[J]. Anticancer Research,2007,27(4C):2635-2639.

[8] Li J M, Shen Y, Wu D P, et al. Aclarubicin and low-dose cytosine arabinoside in combination with granulocyte colony-stimulating factor in treating acute myeloid leukemia patients with relapsed or refractory disease and myelodysplastic syndrome: a multicenter study of 112 Chinese patients[J]. Int J Hematol,2005,82(1):48-54.

[9] Park H, Cho H, Lee J, et al. Treatment choice of decitabine versus conventional chemotherapy for the treatment of elderly patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia[J]. Blood,2015,126(23):4922-4971.

[10] Tasaki T, Yamauchi T. The response to induction therapy is crucial for the treatment outcomes of elderly patients with acute myeloid leukemia: single-institution experience[J]. Anticancer Research,2014,34(10):5631-5636.

[11] 劉輝,裴蕾,寧尚勇,等.123例老年急性髓系白血病患者單體核型分布特征[J].中華老年醫學雜志,2015,10(34):1091-1093.

[12] 劉莎,魏旭東,尹青松,等.索拉菲尼聯合化療治療FLT3突變陽性急性髓系白血病九例報告并文獻分析[J].中華血液學雜志,2015,3(36):241-243.

ComparisonoftherapueticefficaciesofMAandCAGinductionchemotherapyregimeninelderlyacutemyelogenousleukemiapatients

Zhang Chunjing, Jiang Zhongxing, Tian Wenliang, Guo Rong, Li Yingmei, Li Li

(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 ,China)

ObjectiveTo analyze the difference of therapuetic efficacies of MA and CAG induction chemotherapy regimen in elderly acute myelogenous leukemia (AML) patients.MethodsFrom May of 2012 to May of 2016, the clinical data of 100 consecutive hospitalized 60-plus-year-old AML patients were retrospectively analyzed.NPM1+FLT3-ITD-accounted for 10 cases (10%), 46 patients

MA regimen and 54 patients received CAG regimen, MA group had higher WBC andFLT3-ITD+positive mutations at diagnosis compared with CAG group (P=0.005,P=0.006).ResultsFive patients (5%) died in early phase. Complete remission (CR) rate after the first cycle of induction chemotherapy was 54.0% (54/100), overall CR rate was 70.0%(70/100), CR rate after the first cycle of induction chemotherapy and overall CR rate were indiscriminate between MA and CAG regimen. Two groups of adverse reaction of chemotherapy were indiscriminate (P>0.05).ConclusionThere is indiscrimination of efficacy among MA and CAG induction chemotherapy in old AML patients.

elder；acute myeloid leukemia ；induction chemotherapy

R 733.71doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.17.005

2016-12-06)

姜中興，E-mail: jiangzx313@126.com。