應用度中心度方法研究不同病程顳葉癲癇患者腦網絡與執行功能的關系

李亞平，高玉軍，咼丹妮，鄭金甌

應用度中心度方法研究不同病程顳葉癲癇患者腦網絡與執行功能的關系

李亞平，高玉軍，咼丹妮，鄭金甌*

目的應用度中心度(degree centrality，DC)方法研究不同病程顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)患者全腦水平功能連接的改變，及其與執行功能的關系。材料與方法利用注意網絡測試(attention network test，ANT)對21例病程≤5年、19例病程＞5年的TLE患者和30例健康對照組的執行功能進行研究；計算所有被試靜息態功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)下的DC值圖，提取差異腦區的DC值與執行控制反應效率進行相關性分析。結果患者組執行控制網絡效率較對照組明顯下降(P＜0.05)。與對照組相比，病程≤5年患者組DC降低的腦區位于右側海馬旁回，病程＞5年患者組DC降低的腦區位于右側尾狀核、左側額葉，DC升高的腦區位于左側中央前回、中央后回；病程＞5年患者組較病程≤5年患者組DC升高的腦區位于左側島葉(P＜0.01，Alphasim校正)。其中，病程＞5年患者組右側尾狀核DC值與執行控制網絡效率成負相關(P＜0.05)。結論TLE患者執行功能受損；不同病程患者腦區連接強度(點)有差異，不同病程患者執行功能與不同腦區連接有關，僅僅發現在病程較長患者部分腦區存在代償作用，且尾狀核的功能連接強度與執行功能有關。

癲癇，顳葉；執行功能；磁共振成像

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是臨床最常見的癲癇類型，是一種由多種原因引起的慢性腦部疾病。已有研究證實TLE患者存在執行功能損害，且病程對TLE患者腦功能網絡有一定影響[1]，但不同病程對執行功能腦網絡改變是否有影響筆者尚未見報道。度中心度(degree centrality，DC)方法是一種基于圖論改進的功能連接算法[2]，能識別腦功能網絡中的重要節點，已廣泛應用于帕金森病、阿爾茲海默病等方面的研究[3-4]。本研究將采用度中心度方法對不同病程TLE患者全腦水平功能連接改變，以及與執行功能的關系進行探索。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續搜集廣西醫科大學第一附屬醫院2014年6月至2016年10月臨床診斷為TLE的患者42例，病程≤5年及病程＞5年的各21例，年齡19～45歲。TLE入組標準：(1)臨床發作表現提示病灶位于顳葉；(2)發作或發作間期腦電圖提示發作源于顳葉；(3)MRI顯示顳葉病灶、海馬萎縮或硬化，其他部位未見明顯異常；(4)簡易智能量表(MMSE)評分大于24分；(5)排除可能影響智能疾病的患者。同時搜集30例年齡、性別、文化程度匹配的健康志愿者作為對照組。本研究經過我院倫理委員會批準同意，所有被試入組前均被詳細告知并取得其知情同意。

1.2 行為學測試

采用Fan等[5]設計的注意網絡測試(attention network test，ANT)。讓被試在計算機上進行操作，計算機屏幕中心出現注視點“+”，以及提示信號“*”，靶信號“→”。提示分為四種：(1)無提示：屏幕中心只出現注視點；(2)中心提示：單個提示信號出現在屏幕中心；(3)雙重提示：注視點上方和下方同時出現提示信號；(4)空間提示：注視點的上方或下方出現提示信號。其中，空間提示能預測靶信號的位置。靶信號為一行五個箭頭的中間箭頭，它與周圍箭頭方向一致或不同，當方向不一致時，注意網絡即時解決沖突，完成執行控制活動。ANT測試分為練習和正式測試，讓被試熟練掌握操作流程后開始正式測試，要求被試盡可能快而準地判斷靶箭頭的方向，向左或向右。計算機記錄下被試的正確率與反應時間，整個測試過程約25 min。正確率=平均判斷正確次數/測試總次數×100%。執行控制反應效率值=雙朝向目標反應時間－朝向一致目標反應時間，該數值越大，提示執行控制網絡效率越低。

1.3 MRI數據采集

使用荷蘭philips公司生產的Achieva 3.0 T超導磁共振掃描儀。被試首先行常規頭顱MRI掃描以排除腦器質性病變，T1WI TR 2000 ms，TE 10 ms；T2WI TR 3000 ms，TE 80 ms。rs-fMRI掃描：EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，共31層；視野(FOV) 220 mm×220 mm，層厚5 mm，層距1 mm，反轉角90°，共180個時間點。掃描時給被試帶上防噪音耳塞并以海綿墊固定頭部，囑被試仰臥、閉眼、保持全身靜止不動，安靜的休息。

1.4 數據處理

在MatlabR 2013a上運行統計參數圖軟件包SPM8 (statistical parametric mapping software)軟件、RESTplus (http://www.restfmri.net/)軟件，對靜息態數據進行預處理：時間層校正、頭動校正、空間標準化、去線性漂移、回歸去除協變量(頭動參數、白質信號、腦脊液信號)、濾波。對頭動平移大于2 mm或旋轉角度大于2°的圖像予以剔除，其中2例病程大于5年的患者因頭動過大被剔除。最后使用RESTplus中的degree centrality計算出Z值化DC分布圖，使用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬(FWHM)的高斯濾波器對圖像數據進行空間平滑。

1.5 統計學分析

圖1 病程＞5年患者組較病程≤5年患者組出現DC升高的腦區 圖2 與對照組相比，病程≤5年患者組顯示DC降低的腦區 圖3 與對照組相比，病程＞5年患者組同時出現DC升高與降低的腦區。藍色區域表示DC降低的腦區，紅色區域表示DC升高的腦區Fig. 1 Course of disease＞5-year group of patients with a duration of ≤5 years of patients with DC increased brain area. Fig. 2 Compared with the control group, the course of disease≤5 years of patients showed DC decreased brain area. Fig. 3 Compared with the control group, the course of disease＞5-year group of patients with simultaneous increase in DC and decreased brain area. The blue region represents a reduced brain region of DC, and the red region represents a brain region with elevated DC.

表1 患者組與對照組的人口學資料與行為學測試結果Tab. 1 Characteristics of the participants

表2 DC改變的腦區Tab. 2 DC changes in the brain area

2 結果

2.1 人口學資料

最終納入研究TLE患者40例：病程≤5年患者21例，病程＞5年患者19例。對照組30例，患者組和對照組在性別、年齡、受教育年限方面均無統計學差異(表1)。

圖4 右側尾狀核DC值與執行控制網絡效率值呈負相關Fig. 4 The Caudate-R DC value is negatively correlated with the execution control network efficiency value.

2.2 行為學測試結果

ANT測試中，與對照組相比，患者組執行控制網絡效率值增大，執行控制網絡效率降低，差異有統計學意義(P＜0.05)。病程不同的兩組患者間比較執行網絡效率無統計學差異。各組測試的正確率無統計學差異(表1)。

2.3 DC值圖改變

TLE不同病程兩組患者與對照組兩兩比較，顯示DC不同腦區的改變(圖1～3，表2)。

2.4 相關性分析

提取患者組較對照組差異腦區的DC值，與執行控制網絡效率進行皮爾森相關性分析。僅在病程＞5年的患者組發現右側尾狀核DC值與執行控制網絡效率值成負相關(r=-0.527，P＜0.05；圖4)。

3 討論

基于血液氧合水平(blood oxygenation level dependent，BOLD)的功能磁共振成像技術具有較高的時空分辨率，是目前研究人腦的功能網絡的重要手段。在基于圖論的腦網絡構建中，網絡由節點(node)和邊(edge)構成，DC方法將每個體素視為一個節點，體素間神經信號的相關性視為邊，以描述一個給定節點(node)與其余腦之間的直接聯系，反映每個體素與全腦所有體素的平均功能連接強度，并刻畫節點在網絡中的地位與重要性[2，6]。

筆者采用DC方法觀察不同病程顳葉癲癇患者，發現與對照組相比，病程≤5年患者組DC降低的腦區位于右側海馬旁回；病程＞5年患者組DC降低的腦區位于右側尾狀核、左側額葉， DC升高的腦區位于左側中央前回、中央后回。

Blumenfeld[7]證實腦內存在與癲癇發作相關的“癲癇網絡”，它是參與癲癇發生發展過程的腦區，如海馬、額頂葉聯合皮層。DC方法的系列研究顯示，正常人腦DC高的腦區位于后扣帶回、內側前額葉、楔前葉等默認網絡(default mode network，DMN)區域[8]。Wang等[9]對兒童失神性癲癇的研究發現DC降低的腦區主要分布在默認網絡區域。本研究中，病程≤5年患者組右側海馬旁回DC降低；病程＞5年患者組右側尾狀核、左側額葉DC降低，提示這區域與其他腦區的功能連接減少，其在腦網絡的中心地位較正常人降低。TLE以海馬硬化為病理基礎，以往的研究認為腦區功能連接下降是癲癇損害引起的功能障礙[10]，本研究中病程≤5年患者組右側海馬旁回DC較對照組降低，也證實了這種觀點。病程＞5年患者組右側尾狀核DC降低，與尾狀核參與TLE患者學習、記憶等認知功能下降的臨床表現有關。Park等[11]對TLE患者的研究發現，與癇性放電得到有效控制的患者相比，癇性放電控制不佳的患者在額葉、顳葉、島葉等部位的損害廣泛，并有明顯的記憶力下降，與本研究中病程＞5年的患者組出現左側額葉DC降低結果相似。不同病程DC降低區域有所不同，提示了病程對顳葉癲癇患者腦網絡改變有影響，不同病程腦網絡損害部位不一樣。與對照組相比，病程＞5年患者組出現了DC升高的腦區，位于左側中央前回、中央后回，而病程≤5年患者組并未發現DC升高的腦區。表明病程延長，某些腦區在網絡的重要性較正常情況下增強，這反映了顳葉癲癇患者為保持認知等功能需要的代償機制，也反映完成代償功能的構建需要一定的時間。本研究結果表明，在顳葉癲癇這一時間可能在發病5年以后。

執行功能是人類重要的高級認知功能，是計劃、啟動、組織、抑制控制、條件轉換、工作記憶、監測與錯誤校正等多種信息共同加工、互相協作的認知過程。ANT測試中，患者組執行控制網絡效率顯著低于正常對照組，說明其執行功能受到損害，這與我們之前的研究結果一致[1]，也證實了Bernson-Leung等[12]對兒童失神性癲癇的研究。但是病程不同的兩組患者執行控制網絡效率無差異。

近年國外對執行控制網絡(executive control network，ECN)的研究日趨成熟，斯坦福大學對腦網絡大樣本的分析研究揭示：左側ECN主要分布于左側頂下小葉、左右側額中回、內側、眶部前額葉皮質、小腦；右側ECN主要分布于右側額頂區、右側顳中回、右側頂下小葉、島葉、扣帶回、小腦[13]。Takeuchi等[14]將stroop測試及度中心度方法、比率低頻振幅(fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)方法應用于注意網絡的研究，顯示左側背外側前額葉皮層、額下回、頂下小葉等區域DC與測試結果成負相關。本實驗對患者組差異腦區的DC值與執行控制反應效率進行相關性分析：僅在病程＞5年患者組發現右側尾狀核DC值與執行控制網絡效率值成負相關。Macfarlane等[15]隨訪三年發現，工作記憶、長時記憶、執行功能的減退與腦白質改變有關，而尾狀核萎縮與執行功能損害有顯著的相關關系。本研究結果表明，TLE患者尾狀核DC改變與執行功能的改變有關，進一步證實了上述研究，說明尾狀核可能作為執行控制網絡的關鍵節點，參與執行功能的調控。

本研究應用靜息態功能磁共振、注意網絡測試，從腦網絡中腦區重要性的角度，探討了不同病程TLE患者腦功能的異常及其對執行功能的影響。結果發現提示，TLE患者執行功能受損；不同病程患者腦區連接強度(點)有差異，僅僅發現在病程較長患者部分腦區存在代償作用，且尾狀核的功能連接強度與執行功能有關。

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Degree centrality in different duration of patients with temporal lobe epilepsy

LI Ya-ping, GAO Yu-jun, GUO Dan-ni, ZHENG Jin-ou*
Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021, China

Objective:To study the changes of the level of brain function in patients with temporal lobe epilepsy (TLE), and to explore the relationship between them and the executive function using degree centrality (DC).Materials and Methods:The executive function of 21 patients with disease duration≤5 years, 19 cases of disease＞5 years of TLE patients and 30 healthy controls were studied by using attention network test(ANT). At the same time, the DC values of resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) were calculated, and the correlation between the DC values of the extracted brain regions and the efficiency of the control reaction was analyzed.Results:The efficiency of the control group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05). Compared with the control group, the brain area of the patients with less than 5-year-old group was located in the right hippocampus, and the brain area in the 5-yearold group was located in the right caudate nucleus, the left frontal lobe and the DC increased brain area was located on the left side of the central anterior, central posterior;course of disease＞5 years of patients than the course of ≤5 years of patients with DC increased brain area in the left island leaves. (cluster threshold atP＜0.01,Alphasimcorrected). The DC value of the right caudate nucleus in the 5-year group was negatively correlated with the efficiency of the control network (P＜0.05).Conclusions:TLE patients with impaired function, different course of patients with brain area connection intensity (node) are different, different course of patients with executive function and different brain connection, only found in patients with longer course of the brain part of the existence of compensatory effect, and the functional connection intensity of the caudate nucleus is related to the execution function.

Epilepsy, temporal lobe; Executive function; Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金項目(編號：81560223)；廣西自然科學基金項目(編號：2015GXNSFAA139129)

廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，南寧 530021

鄭金甌，E-mail：jio2006@163.com

2017-03-17

接受日期：2017-06-07

R445.2；R742.1

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.07.001

李亞平, 高玉軍, 咼丹妮, 等. 應用度中心度方法研究不同病程顳葉癲癇患者腦網絡與執行功能的關系. 磁共振成像, 2017, 8(7): 481-485.*Correspondence to: Zheng JO, E-mail: jio2006@163.comReceived 17 Mar 2017, Accepted 7 June 2017

ACKNOWLEDGMENTSThis work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (NO. 81560223), Guangxi Natural Science Foundation (NO. 2015 GXNSFAA139129).