復發緩解型多發性硬化患者看似正常腦白質區腦血流量分析

馬笑笑，呂晉浩，唐靜，黃德暉，馬林，婁昕*

復發緩解型多發性硬化患者看似正常腦白質區腦血流量分析

馬笑笑1，呂晉浩1，唐靜1，黃德暉2，馬林1，婁昕1*

作者單位：
1.解放軍總醫院放射診斷科，北京100853
2.解放軍總醫院神經內科，北京100853

目的采用三維準連續脈沖動脈自旋標記(3D pseudocontinuous arterial spin labeling，3D pCASL)技術研究復發緩解型多發性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)患者看似正常的腦白質區(normal appearing white matter，NAWM)腦血流量(cerebral blood flow，CBF)變化，并分析其臨床相關性。材料與方法本研究共納入29例RRMS患者及年齡性別完全匹配的17名健康志愿者。所有受試者通過GE公司的3.0 T MR采集了T2加權成像(T2 weighted image，T2WI)、三維快速擾相梯度回波序列(3-dimensional fast spoiled gradient echo，3D-FSPGR)及3D pCASL。將3D pCASL標準化配準后在半卵圓中心NAWM、側腦室旁NAWM手繪感興趣區，得到兩個區域的平均CBF值。采用兩獨立樣本t檢驗比較RRMS和健康志愿者的NAWM CBF值的差異，并將CBF值與臨床資料進行相關性分析。結果與健康志愿者比較，RRMS患者半卵圓中心NAWM及側腦室旁NAWM的CBF值明顯降低(半卵圓中心NAWM：32.5452±4.5848 vs 35.4865±5.7968，P=0.036；側腦室旁NAWM：30.7788±4.1746 vs 34.0530±4.4821，P=0.006)。RRMS患者半卵圓中心NAWM及側腦室旁NAWM的CBF值與患者的年齡、發病年齡、發病次數、病程、擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale，EDSS)評分沒有明顯相關性。結論采用3D pCASL技術定量分析RRMS患者微循環的腦血流灌注情況發現，在常規MRI沒有明顯病變的NAWM的CBF值明顯降低。該研究表明RRMS患者NAWM存在潛在的血流動力學改變，進一步提示血流動力學因素在RRMS患者的發病中可能起著重要的作用。

多發性硬化，復發緩解性；腦白質病；動脈自旋標記；腦血流量；磁共振成像

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是中樞神經系統最常見的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，是致中青年殘疾的常見原因之一[1-3]。臨床根據病程分為復發緩解型(relapsing-remitting MS，RRMS)、繼發進展型(secondary-progressive MS，SPMS)、原發進展型(primary-progressive MS，PPMS)、進展復發型(primary-relapsing MS，PRMS)。RRMS是臨床最常見、預后最好的亞型。MS病變在病理學上主要表現為不同程度炎性反應、軸突及少突膠質細胞損傷、微膠質細胞和巨噬細胞滲透及神經退行性改變[4]。常規MRI可以用于檢出病變、確定分期、監測病變變化。但常規MRI僅能從形態學上反映病變信號強度、病變分布部位等，不能定量地反映病變內及病變外腦組織的特征性改變。隨著研究的不斷深入，越來越多的組織病理學研究認為不僅僅在病變，看似正常的腦白質區(normal appearing white matter，NAWM)也可見軸突損傷、巨噬細胞及T淋巴細胞浸潤[5-9]。基于磁共振的多模態影像，包括彌散張量成像(diffusion tensor image，DTI)、磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging，MTT)、磁共振波譜成像(MR spectroscopy，MRS)等MRI新技術提示，NAWM存在潛在的病理生理學異常[10-13]。

磁共振灌注成像能夠敏感地反映腦血流動力學狀態，已有研究通過磁共振磁敏感加權灌注成像以及動態增強掃描灌注成像對多發性硬化斑塊及NAWM進行分析提示微循環血流動力學損害廣泛存在于多發性硬化斑塊及NAWM中[14-16]。然而，灌注成像對NAWM的研究仍然受到一定程度的局限，原因包括傳統磁共振灌注成像技術白質分辨率低；其次，NAWM區域已存在不同程度的血腦屏障異常，傳統磁共振灌注技術容易出現偏倚；第三，傳統磁共振灌注技術無法定量分析，均采用半定量分析。近年來，動脈自旋標記灌注成像越來越多地應用于中樞神經系統疾病，該技術能夠使用自身血液中可自由彌散的水分子作為內源性示蹤劑進行成像，其中三維準連續脈沖動脈自旋標記(3D pseudocontinuous arterial spin labeling，3D pCASL)技術基于快速自旋回波序列(fast spin echo，FSE)，三維螺旋讀出，具有標記效率高、能量沉積小、磁敏感偽影小、分辨率高等特點，對腦白質成像效果理想，同時能夠在體進行腦血流定量，不依賴血腦屏障完整性，是研究多發性硬化微循環特征的理想技術[17]。本研究主要采用3D pCASL技術定量分析RRMS患者NAWM的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)變化，同時將CBF與擴展殘疾狀態量表(expanded disability status scale，EDSS)評分、病程、發病次數等臨床資料進行相關分析，進一步探討RRMS發病機制及病理生理改變。

1 材料與方法

1.1 研究對象

經醫院倫理委員會批準，連續納入了2014年7月至2016年1月在我院臨床診斷明確并行MRI檢查的RRMS患者29例。納入標準：(1)患者首先依2010年修訂的Mcdonald指南確診為RRMS[18]；(2)年齡在18～55歲。排除標準：(1)近1月內有靜脈注射糖皮質激素史；(2)近3月內有復發；(3)曾有大量抗抑郁藥物服用史、大量酗酒史；(4)患有抑郁之外的其他心理疾病(按DSM-IV診斷指南)、代謝性疾病(如糖尿病)、心血管疾病；(5)圖像質量欠佳、頭動偽影較大；(6)不能進行MRI檢查(如帶有心臟起搏器及其他金屬異物、幽閉恐懼癥)。同時還納入了17名與RRMS組性別和年齡匹配的的健康志愿者，無神經系統疾病且神經系統查體正常。所有RRMS患者和健康志愿者在入組前均簽署了知情同意書。RRMS患者的納入、臨床資料(發病年齡、發病次數、病程、EDSS評分)采集由我院神經內科有經驗的醫生盲法進行。

1.2 MRI檢查

所有的RRMS患者及健康志愿者采用GE 3.0 T Discovery MR 750磁共振掃描儀及32通道的頭顱線圈進行掃描，掃描范圍為全腦。掃描系列包括軸位T2加權成像(T2 weighted image，T2WI)、三維快速擾相梯度回波序列(3-dimensional fast spoiled gradient echo，3D-FSPGR)及3D pCASL。具體參數如下：軸位T2WI：TR=6829 ms，TE=93 ms，回波鏈長度=32，層數=24層，層厚=5.0 mm，層間隔=0.5 mm，FOV=24 cm×24 cm，矩陣=512×512；3D FSPGR：TR=6.9 ms，TE=min full，層數=288層，層厚=1.2 mm，FOV=24 cm×26 cm，矩陣=256×256；3D pCASL：TR=4844 ms，TE=10.5 ms，層厚=4 mm，FOV=24 cm，層數=36層，NEX=2，標記后延遲時間=2.0 s。總掃描時間約11 min。

1.3 圖像的處理及分析

使用GE公司(AW4.6工作站，GE Healthcare)Function Tool 軟件自帶的3D pCASL后處理軟件，生成CBF圖。使用SPM8軟件，將CBF圖與3D FSPGR進行配準，以NMI 152模板為標準進行空間標準化，最后進行空間平滑；T2WI同樣進行空間標準化，使其與標準化后的CBF圖層對層一一對應。利用MIPAV軟件(Medical Image Processing，Analysis，and Visualization，National Institutes of Health，America)在標準化后的T2WI勾畫感興趣區(region of interest，ROI)。ROI放置在NAWM，主要包括了半卵圓中心NAWM及側腦室旁NAWM。ROI的大小為18 mm2。T2WI及3D FSPGR序列保證了選取的NAWM中不包括病變。將配準后T2WI的ROI坐標復制到配準后的RRMS患者及健康志愿者的CBF圖中，得到相應ROI的CBF值。同一部位的多個ROI的CBF值求平均值得到平均的CBF值。ROI由兩位資深放射科醫生(從事MR診斷5年以上)勾畫。ROI的放置見圖1。

1.4 統計分析

使用SPSS 17.0統計學軟件，P＜0.05認為差異具有統計學意義。對于兩位醫生測得的CBF值進行組內相關系數分析(intraclass correlation coefficient，ICC)。采用K-S檢驗法檢驗CBF值的正態性，P＞0.05認為CBF值符合正態性。兩組間的年齡和性別的比較分別采用兩獨立樣本t檢驗及卡方檢驗。半卵圓中心NAWM的CBF值及側腦室旁NAWM的CBF值分別在RRMS和健康志愿者的組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。各ROI的CBF值與臨床資料進行相關性分析(CBF值與年齡、發病年齡、病程采用Person相關分析；CBF值與發病次數、EDSS評分采用Spearman相關分析)。

2 結果

所有受試者的基線資料見表1。本研究中共納入了RRMS患者29例，男13例，女16例，年齡24～52歲，平均年齡(38.8±9.9)歲，發病年齡15～49歲，平均發病年齡(31.9±10.4)歲，發病次數1～11次，平均發病次數3(2～5)次，病程1～244個月，平均病程(91.1±77.9)個月，其中26例RRMS患者采集了EDSS評分，EDSS評分范圍0～6分，平均1.8(1～2.6)分。健康志愿者17名，男5名，女12名，年齡24～52歲，平均年齡(37.5±10.0)歲。兩組間的性別、年齡差異無統計學意義(年齡：P=0.664；性別：P=0.310)。在接受MRI掃描時所有受試者均沒有復發，沒有靜脈注射糖皮質激素。

RRMS組半卵圓中心NAWM的CBF值的ICC=0.925；側腦室旁NAWM的ICC=0.961。健康志愿者半卵圓中心NAWM的CBF值的ICC=0.970；側腦室旁NAWM的ICC=0.915。兩位醫生盲法測得的CBF值具有可重復性。

RRMS及健康志愿者半卵圓中心NAWM、側腦室旁NAWM的CBF值測量結果見表1及圖2，RRMS組的半卵圓中心NAWM的CBF值為(32.5452±4.5848) ml/100g，側腦室旁NAWM的CBF值為(30.7788±4.1746) ml/100g；健康志愿者兩個區域的CBF值分別為(35.4865±5.7968) ml/100g和(34.0530±4.4821) ml/100g。統計分析表明，RRMS的半卵圓中心NAWM、側腦室旁NAWM的CBF值明顯低于健康志愿者，結果具有統計學意義(半卵圓中心NAWM：P=0.036；側腦室旁NAWM：P=0.006)。

圖1 感興趣區的勾畫。A：半卵圓中心看似正常的腦白質區；B～D：側腦室旁看似正常的腦白質區；E～H：對應的腦血流量圖Fig. 1 Regions of interest. A: Centrum semiovale normal appearing white matter; B—D: Periventricular normal appearing white matter; E—H:Corresponding cerebral blood flow maps.

圖2 與正常志愿者相比，MS組在半卵圓中心及側腦室旁看似正常腦白質區的腦血量明顯降低Fig. 2 Bar graph illustrates the significant decrease in CBF in centrum semiovale and periventricular normal appearing white matter in patients with RR-MS compared with the CBF in these regions in healthy control subjects.

RRMS患者的半卵圓中心NAWM及側腦室旁NAWM的CBF值與年齡、發病年齡、發病次數、病程、EDSS評分的相關性分析結果見表2，可見無論是半卵圓中心NAWM的CBF值還是側腦室旁NAWM的CBF值與年齡、發病年齡、發病次數、病程、EDSS評分比較差異無統計學意義。

3 討論

3D pCASL可以反映腦內微血管的灌注情況，不用團注對比劑、受磁敏感偽影的影響較小。MS病變與腦內血管關系密切[19-23]。60%～80%的MS病變內部有中央靜脈，沿著靜脈延伸[19，21]。研究發現MS患者會出現血流動力學的異常[14]，本研究采用3D pCASL分析RRMS患者NAWM的血流灌注情況，與病理生理學研究相符，一方面說明了血流動力學損害在MS發生發展中的直接作用，同時說明了3D pCASL技術進行MS研究的可靠性。

本研究發現與健康志愿者比較，RRMS患者NAWM的兩個典型區域(半卵圓中心NAWM和側腦室旁NAWM)的CBF值明顯降低。NAWM區CBF值的降低與該區域的微循環灌注及組織代謝減低有關。越來越多的病理學研究發現NAWM存在常規MRI不能檢測到的損傷。Allen等[24]研究發現NAWM的血管壁常見水腫樣洋蔥皮樣改變及淋巴細胞浸潤，這些病理生理變化先于鄰近腦實質炎癥而出現。Lightman等[25]研究也發現NAWM可見血管周圍炎癥反應。Arnold等[26]研究視神經炎(optic neuritis，ON)轉化為MS中發現，在缺乏髓鞘及少突膠質細胞的視網膜靜脈存在熒光素的滲漏及血管周鞘。Tan等[27]一項尸檢研究發現鄰近腦實質炎癥尚未出現時，可見到淋巴細胞性或者肉芽腫性視網膜靜脈周圍炎。這些研究表明MS的發病機制與血管有關，早期主要表現為亞急性或者慢性血管炎癥，可以促進病變的形成和發展[16]。目前對于MS患者與血管相關的發病機制主要有兩種：(1)大量的研究發現MS病變與腦內靜脈關系密切[19-23]。Law等[16]在研究MS組織病理學時發現血管閉塞，該研究認為血管炎可能先于髓鞘脫失，是疾病進展中最早期的表現。Selmaj等[28]研究3個急性期MS患者發現，在沒有細胞滲透之前可見血管纖維蛋白沉積及血栓形成。該研究表明小血管及毛細血管血栓可能導致了MS患者缺血。因此，MS患者主要表現為缺血的病理生理學改變，靜脈的炎性反應是MS患者早期的病理生理學改變，血管內皮細胞激活，小血管及毛細血管血栓形成[14]。長期的缺血導致閉塞性血管炎，最終引起了彌漫性腦實質的損傷。(2)NAWM彌漫的靜脈炎產生的炎性細胞因子引起腦實質損傷及髓鞘脫失，比如內皮細胞及T淋巴細胞產生的腫瘤壞死因子α可以直接對少突膠質細胞產生毒性作用，甚至當其注射入老鼠玻璃體腔時會引起視神經脫髓鞘[29]。基于上述病理生理學研究，NMWM在常規MRI雖然沒有脫髓鞘斑塊的形成，但已經出現了最早期的缺血，缺血導致代謝降低，進而出現腦實質的損傷。因此，NAWM區的CBF值降低與MS病理生理學研究是一致的。

表1 RRMS患者和健康志愿者的基線資料及看似正常腦白質CBF值Tab.1 Demographic data and CBF values in normal appearing white matter

表2 RRMS患者看似正常腦白質的CBF值與臨床資料的相關性分析Tab.2 Univariate correlation analyses

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)技術根據標記技術分為脈沖式(pulsed ASL，PASL)和連續式(continuous ASL，CASL)，兩者各有優劣，但由于白質血流量低，它們對白質成像均存在信噪比低下、圖像質量差的問題，近年來發展起來的pCASL，繼承了PASL以及CASL的優勢，同時采用三維采集技術、FSE序列，白質信噪比顯著提升，已有研究表明，使用3D pCASL可以滿意地顯示白質血流改變[17]。本研究同樣表明，3D pCASL在研究MS NAWM區域具有可行性。

本研究中尚存在一些不足：(1)本研究中樣本量小，組間比較及RRMS組臨床資料與CBF值相關性分析時可能會受到樣本量的限制；(2)本研究主要納入了RRMS，不能涵蓋整個MS的疾病譜；(3)本研究中主要納入了穩定期患者，缺乏急性期的患者。后續將擴大研究中的樣本量，豐富研究中的疾病譜，更加真實地反映疾病的病理生理學改變。

綜上所述，3D pCASL 可以定量檢測出RRMS患者NAWM微循環的灌注情況，發現常規MRI不能檢測到的潛在損傷，提高對于RRMS患者病理生理學及發病機制的認識。本研究中發現RRMS患者NAWM區的腦組織灌注降低，提示血管在RRMS患者發病機制中可能起著重要的作用。

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Reduced perfusion in normal appearing white matter in relapsing-remitting multiple sclerosis using 3D pseudocontinuous arterial spin labeling

MA Xiao-xiao1, LV Jin-hao1, TANG Jing1, HUANG De-hui2, MA Lin1, LOU Xin1*

1Department of Radiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
2Department of Neurology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
*Correspondence to: Lou X, E-mail: louxin301@gmail.com

Objective:To investigate whether cerebral blood flow (CBF) is abnormal in normal appearing white matter (NAWM) using 3D pseudocontinuous arterial spin labeling (3D pCASL) and its relationship with clinical data.Materials and Methods:Twenty-nine relapsing-remitting MS (RRMS) and seventeen age, sexmatched healthy control subjects were prospectively and consecutively enrolled and performed MRI including T2 weighted image (T2WI), 3-dimensional Fast Spoiled Gradient Echo (3D FSPGR) and 3D pCASL. Regions of interest (ROIs) in centrum semiovale and periventricular NAWM were manually outlined to obtain the average CBF values. Two independent samplest-test was conducted for comparisons between RRMS and healthy control group in centrum semiovale and periventricular NAWM.PersonandSpearmancorrelation analysis were used to assess the relation between clinical data and CBF values for RRMS group.Results:Compared to healthy control subjects, CBF values were significantly reduced both in centrum semiovale and periventricular NAWM in RRMS (centrum semiovale NAWM: 32.5452±4.5848 vs 35.4865±5.7968,P=0.036; periventricular NAWM: 30.7788±4.1746 vs 34.0530±4.4821,P=0.006). In RRMS group, no relationships were found between CBF values and clinical data (age, age of first onset, onset frequency, disease duration and EDSS score).Conclusion:Our 3D pCASL results showed reduced perfusion in NAWM in RRMS group indicating that there exists potential hemodynamic abnormality in NAWM and hemodynamics may be play a pivotal role in pathogenesis of RRMS patients.

Multiple sclerosis, relapsing-remitting; Leukoencephalopathies; Arterial spin labeling; Cerebral blood flow; Magnetic resonance imaging

6 Jan 2017, Accepted 22 Mar 2017

國家自然科學基金項目(編號：81671126)；科技部國家重點研發計劃(編號：2016YFC01001004)

婁昕，E-mail：louxin301@gmail.com

2017-01-06

接受日期：2017-03-22

R445.2；R744.51

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.04.007

馬笑笑, 呂晉浩, 唐靜, 等. 復發緩解型多發性硬化患者看似正常腦白質區腦血流量分析. 磁共振成像, 2017, 8(4):270-275.

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of National Natural Science Funds(No.81671126); National Key Research and Development Program (No.2016YF C01001004).