實驗性瘙癢腦機制的功能性磁共振成像系統評價

鐘海鸝，吳文

實驗性瘙癢腦機制的功能性磁共振成像系統評價

鐘海鸝，吳文*

作者單位：
南方醫科大學附屬珠江醫院康復醫學科，廣州 510282

目的通過Meta分析更全面地概括描繪實驗性瘙癢所激活腦區，以更明確瘙癢相關高級中樞處理過程。材料與方法檢索Pubmed、Cochrane中心、Wiley Online Library、SpringerLink、ScienceDirect、Embase、CNKI和中國生物醫學文獻數據庫，收集建庫以來至2016年8月使用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)觀察瘙癢狀態下腦區激活的研究。使用Ginger-ALE 2.3.6軟件計算腦區激活似然評估(activation likelihood estimation，ALE)分布，Mango軟件進行圖像整合。結果共有8篇文獻納入研究，樣本量100。島葉、丘腦內側背核、屏狀核、殼核、扣帶前回、額上回、扣帶后回、楔前葉、額中回、額下回和中央后回激活增加。結論通過對既往瘙癢fMRI研究的整合分析，認為外周瘙癢信息經脊髓的上行傳導束傳入中樞，主要激活中央后回、楔前葉、島葉、扣帶回、前運動和輔助運動區及前額葉等腦區，可能涉及感覺分辨加工、情緒反應、運動規劃及認知評價等心理反應，從而實現瘙癢高級中樞處理過程。

瘙癢；磁共振成像，功能性；Meta分析；激活似然評估

瘙癢是一種引起抓撓沖動的不愉快感覺[1]，是人類最普遍和熟悉的傷害性感受之一。瘙癢是許多慢性皮膚病的主要癥狀，同時也是一些系統性疾病的常見伴隨癥狀。瘙癢的神經傳導通路包含多個環節：瘙癢刺激癢覺感受器(pruritoceptors)，傳入纖維將沖動傳入到脊髓后角，實現脊髓水平的信號處理，最后信號傳導到高級大腦中樞，經丘腦核團分別投射到相應靶區[2]。雖然已有不少學者對瘙癢進行了研究，但其病理生理機制尚不完全清楚。既往對瘙癢神經機制研究主要集中在外周和脊髓，而鑒于神經影像學的技術、方法和認識的不斷發展，對高級中樞神經系統的正電子發射計算機斷層掃描和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)的研究逐漸增多，尤其后者自10年前開始即是瘙癢腦機制研究的新方向。但由于實驗設計方案和數據分析方法不同、具體MRI技術不同(血氧水平依賴fMRI或磁共振灌注成像)、實驗對象不同(健康志愿者或瘙癢患者)、瘙癢研究針對面不同(瘙癢誘發或緩解時腦區激活的情況、癢覺共情的大腦表現等)，以致于很多關于瘙癢的神經影像學研究存在較大異質性，研究結果存在不同程度的差異。

為了控制研究異質性，本文選取實驗性瘙癢刺激健康志愿者所激活的大腦網絡進行整合分析，采取激活似然評估(activation likelihood estimation，ALE)法[3]系統評價實驗性瘙癢的中樞神經機制。實驗性瘙癢刺激是指可被個體識別并與癢強度成正比關系，普遍采用的軀體感覺刺激，主要有化學刺激、經皮電刺激、機械刺激和視覺刺激，其中化學刺激又細分為單純皮刺實驗、雙向溫度刺激模型結合皮刺實驗、離子電滲透法、皮內微透析法等。由于機械刺激多為被動抓撓，抓撓一般被認為是緩解瘙癢的手段，采用這種刺激方式的研究都是旨在探討癢-搔抓反射腦區活動情況，而搔抓并非本文評估對象。此外，視覺刺激引起的共情性瘙癢可能與傳統瘙癢有較大的區別，因而不納入分析。因此為了獲得同質性較高的實驗數據，筆者僅收集采用化學刺激和經皮電刺激這兩種刺激方式的文獻，以期能夠為臨床和基礎研究提供有益的幫助。

1 材料與方法

1.1 資料來源

檢索的數據庫包括：Pubmed、Cochrane中心、Wiley Online Library、SpringerLink、ScienceDirect、Embase、CNKI和中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限均為建庫開始至2016年8月。檢索詞如下：英文數據庫為“itch”“pruritus”“scratch”“itching”“functional magnetic resonance”“fMRI”“functional MRI”；中文數據庫為“癢”“功能性磁共振”。結合網上檢索和手工檢索，并對納入文獻和相關綜述的參考文獻行二次檢索。

1.2 納入標準

(1)必須是使用血氧水平依賴的功能性磁共振成像進行實驗；(2)研究對象為健康志愿者，研究部位為大腦；(3)結果呈現必須使用Talairach或MNI坐標；(4)收集實驗數據時受試者處于實驗激發瘙癢狀態，且無同時進行治療干預；(5)來自同一研究團隊發表的文獻必須采用不同原始數據；(6)語種限定為中文和英文。

1.3 排除標準

(1)使用其他類型磁共振成像或別項影像學技術的文獻；(2)沒有坐標數據的文獻；(3)不是瘙癢狀態下的研究；(4)綜述、文摘、講座和會議類文獻；(5)使用SPM、AFNI、FSL以外軟件進行數據分析的文獻。

1.4 結局指標

激活狀態的腦區坐標與體素數據。

1.5 數據提取

納入文獻中提取受試對象樣本量和激活區坐標。在納入文獻中查找所需數據，由2位研究者各自進行手工錄入和確認核對，以確保數據輸入的準確性、與納入標準的相符性和一致性。

1.6 數據分析

1.6.1 坐標轉換

使用GingerALE軟件將Talairach坐標轉換為MNI坐標。然后將所有坐標錄入txt文件中，并輸入GingerALE軟件。

1.6.2 數據處理

使用Ginger-ALE 2.3.6軟件進行數據分析，根據最大激活坐標峰值，按三維高斯分布建模，具體參數設定值如下：高斯濾波器全寬半高(full width half maximum，FWHM)值設為8 mm，排列檢驗P值設為5000，錯誤發現率(false discoveryrate，FDR)值為0.05，像素簇閾值＞250 mm3。經過軟件運算后得出不同聚類的腦區分布圖。

1.6.3 結果顯示

使用Mango (rii.uthscsa.edu/mango)軟件進行顯示，使用brainmap.org標準 MNI template file(http://brainmap.org/ale/colin1.1_2X2X2.nii)腦解剖模板。

2 結果

2.1 文獻納入

檢索得到871篇英文文獻和106篇中文文獻，其中34篇文獻初步入選。經過細致的全文閱讀分析，8篇英文文獻最終納入研究。文獻樣本量100。受試者均為既往無罹患瘙癢相關疾病史的健康志愿者，慣用手為右手。

2.2 刺激部位和方式

8項實驗中分別有6項實驗選擇左側遠端肢體作為刺激部位，2項實驗選擇右側遠端肢體作為刺激部位。8項實驗性瘙癢均由軀體性刺激誘發，包含以下2種方式：(1)化學刺激(n=74，刺激藥物有效成分主要為組胺)；(2)電刺激(n=26)(表1)。

2.3 激活腦區

共提取8項實驗，129組坐標，雙側島葉、丘腦內側背核，右側屏狀核、殼核、扣帶前回喙-腹部、額上回、扣帶后回、楔前葉、額中回，左側額下回、扣帶前回背部、中央后回激活增加(表2，圖1)。

3 討論

3.1 瘙癢激活腦區

基于大腦各腦區解剖上的毗鄰關系，以及腦區之間的功能相關性，瘙癢一致激活的腦區可分為以下6組：(1)丘腦內側背核、殼核和屏狀核；(2)后頂葉皮層，包括中央后回次級感覺皮質和楔前葉；(3)島葉和扣帶后回；(4)扣帶前回喙-腹部和背部；(5)額上回；(6)前額葉區，包括額中回和額下回。瘙癢的中樞激活主要涉及感覺、情緒、運動和認知評價的腦區。可以看出，癢覺在中樞以一種高度分散的方式，廣泛分布于大腦額頂葉皮層及皮層下區域，說明瘙癢的中樞性調控是由有功能聯系的多個腦區相互作用，協同完成的。Wallengren[2]提出傳導瘙癢的脊髓-丘腦-皮質通路，經過中腦后在丘腦出現分岔，通過丘腦腹內側核、內側背核分別投射到感覺運動皮層以及扣帶皮層。本文進一步證實了Wallengren的理論，并就其在高級中樞方面的功能作出了補充。

3.2 丘腦內側背核、殼核和屏狀核

丘腦一致聚類性較高，且最大激活點坐標位于丘腦內側背核(表2，圖1)。丘腦內側背核不僅接受前額葉和皮質下結構(如丘腦其他核團、豆狀核等)的調控信息，也可將整合后信息反饋給前額葉，有助于前額葉處理認知、情緒和決策等高級神經活動，因而被Mitchell等人稱為丘腦的高級中繼站[12]。同時，也有其他研究表明丘腦內側背核與前額葉、扣帶前回有相互纖維聯系[13-14]。再者，外側丘腦是脊髓丘腦束的終端，次級感覺皮質和島葉皮質接受外側丘腦的投射[15-16]。由此可見，瘙癢感覺信息從脊髓和腦干傳至大腦，即經內側丘腦投射到前額葉和扣帶回，也經外側丘腦投射到次級感覺皮質和島葉皮質。總的來說，丘腦在實驗性瘙癢中樞性調控中起著中繼的關鍵作用，是皮質-丘腦-皮質神經回路的中央環節。

殼核參與組成額葉-紋狀體(尾狀核-殼核)-丘腦環路，同樣有著中繼作用。另外，殼核與尾狀核之間有大量纖維聯系，雖然本文中一致激活的腦區并無尾狀核，但在一些瘙癢fMRI研究卻可觀察到[4，8-9]，因此并不排除兩者同時激活的可能。

Crick和Koch的假說認為，屏狀核是信息整合的關鍵結構，并且與整合激發、知覺和認知方式有關[17]。而Torgerson等[18]基于屏狀核的擴散張量成像研究顯示，屏狀核是大腦網絡結構的重要組成部分，同時額葉和扣帶回之間的連接對屏狀核有很高依賴性，并認為屏狀核是人類中樞神經系統中知覺的“守門人”。由此可推測沖動傳導至屏狀核，感覺信息在此整合，并借由具有“地利”優勢的屏狀核傳遞至額葉和扣帶回，進一步產生對瘙癢的認知和情緒反應。

3.3 次級感覺皮質和楔前葉

次級感覺皮質和楔前葉在瘙癢感覺辨別方面起著重要作用。次級感覺皮質具有感覺聯合以及空間定位的功能，這一區域激活可能反映了瘙癢刺激的空間定位[7]。楔前葉在一些需要高度整合的任務中(如情景記憶的回想等)扮演著重要角色。一些疼痛和觸覺研究中也觀察到楔前葉激活，這說明楔前葉激活在軀體感覺相關處理過程中具有普遍性，且與內在心理狀態和軀體感覺間的互相作用有關[10]。

表1 納入文獻的資料特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

3.4 島葉和扣帶后回

既往研究表明，島葉是體內感覺交叉系統的一部分，前島葉對如饑餓和瘙癢等感覺信息進行加工，以感知整體外在環境，有整合感覺和情感體驗的作用[19]，可能與機體抓撓欲望的產生相關。而后島葉和扣帶后回的激活有助于處理消極情緒[20]，且對瘙癢刺激較疼痛更敏感[10]。可見島葉和扣帶后回激活將促使抓撓反應的產生，從客觀上減少了瘙癢繼續存在的可能性，為移除瘙癢做準備。

3.5 扣帶前回

一項誘導大鼠急性瘙癢實驗中大鼠扣帶前回突觸可塑性發生變化，神經元興奮性顯著升高，說明前扣帶前回與瘙癢之間存在密切聯系[21]。目前對扣帶前回結構劃分并不統一，而Bush等[22]根據功能和位置將ACC分為背部認知區(dorsal-ACC cognitive division，ACcd)和喙-腹部情緒區(rostral-ACC affective division，ACad)，這兩個區域大致分別對應表2和圖1中扣帶前回的額葉Brodmenn32區和邊緣葉Brodmenn24區，前者通過影響感覺或反應選擇來調節注意或執行功能，后者參與情緒的評價與管理。因此扣帶前回的激活與瘙癢認知評價和情緒活動都相關。此外，邊緣系統中杏仁核的負激活可能在為搔抓做準備，目的是消除對有害抓撓刺激的厭惡[8]。

3.6 額上回BA6

額上回BA6對應Brodmenn中的前運動和前輔助運動區，這個區域被認為具有編碼運動動作的功能[23]，可能與抓撓欲望產生后移除瘙癢的動作準備有關。如果受試者沒有被禁止抓撓行為，那么瘙癢刺激很可能在激活額上回BA6后繼續激活其他運動相關區域，從而產生抓撓反應。而這也許是為什么會在一些瘙癢研究中觀察到初級運動皮質或中央前回出現負性激活的原因[5，7]。

3.7 前額葉區：額中回BA10和額下回BA46

前額葉是工作記憶的關鍵腦區，與高級智力及情感活動關系密切。其中背外側前額葉皮質在準備運動時收集和整合各種感覺信息[7]，有助于編碼認知、注意力、工作記憶和決策等功能[24]。前額葉的激活反映了受試者的抓撓動機[9]和對瘙癢的認知評價，包括對傷害性刺激的預測、注意和記憶[25]。

4 不足

本文受限于篩選文獻的數量，難以按刺激方式、刺激體側或性別做進一步的亞組分析。但就刺激方式而言，由于電刺激和組胺同樣激活機械不敏感C-傳入纖維[26]，目前也沒有明確實驗證據表明兩者誘發的瘙癢在中樞神經活動方面有差異，因此筆者并沒有區分兩種刺激。另外，雖然有研究表明在同樣情況下女性比男性感受到的癢感和抓撓欲望更強烈，瘙癢對應腦區激活程度更高[27]，但本文主要討論腦區激活部位而非比較腦區激活程度。

5 結論

通過對既往瘙癢fMRI研究的整合分析，筆者認為外周瘙癢信息經脊髓的上行傳導束傳入中樞，主要激活中央后回、楔前葉、島葉、扣帶回、前運動和輔助運動區及前額葉等腦區，可能涉及感覺分辨加工、情緒反應、運動規劃及認知評價等心理反應，從而實現瘙癢高級中樞處理過程。

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The brain mechanism of experimental itch: aMeta-analysis

ZHONG Hai-li, WU Wen*
Department of Rehabilitation Medicine, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282, China
*Correspondence to: Wu W, E-mail: wuwen66@163.com

Objective:For a more comprehensive description of the center network processing of itch, aMeta-analysis of neuroimaging was conducted to evaluate the structures activated during experimental itch status.Materials and Methods:Database search was performed in PubMed, Cochrane's library, Wiley Online Library, Springer Link, Science Direct, EMBASE.com, CNKI and Chinese Biomedical Literature Database for literatures published from database establishment to Aguest 2016. We collected the studies on support from functional magnetic resonance imaging (fMRI)in pruritus status according to inclusion and exclusion criteria. The ALE map was created with Ginger-ALE 2.3.6 software and the images were rendered using Mango.Results:Eight studies were identified with a total of 100 subjects. OurMeta-analysis showed that following the itch stimulation, a positive activation was localized in insular,medial dorsal nucleus of thalamus, claustrum, putamen, anterior cingulate, superior frontal gyrus, posterior cingulate, precuneus inferior frontal gyrus, middle frontal gyrus,postcentral gyrus.Conclusion:By integrating the analysis of previous fMRI studies in itch status, we thought that itching impulses pass to the central nervous system by way of the spinothalamic tract, mainly activating postcentral gyrus, precuneus, insula,cingulate cortex, premotor and supplementary motor area, prefrontal area. These brain regions contribut to the encoding of sensory processing, emotional reactions, motion planning and cognitive-evaluative of pruritus.

Itch; Magnetic resonance imaging, functional;Meta-analysis; Activation likelihood estimation

9 Sep 2016, Accepted 19 Dec 2016

國家自然科學基金(編號：81473769)；廣東省自然科學基金(編號：2014A030313335)

吳文，E-mail：wuwen66@163.com

2016-09-09

接受日期：2016-12-19

R445.2；R338.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.04.012

鐘海鸝, 吳文. 實驗性瘙癢腦機制的功能性磁共振成像系統評價. 磁共振成像, 2017, 8(4): 302-307.

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of National Natural Science Foundation of China (No. 81473769); Natural Science Foundation of Guangdong (No.2014A030313335) .