2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥研究

王麗，皮婷，劉艷秋，古曦，趙方允（昆明市延安醫院藥學部，昆明650051）

2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥研究

王麗＊，皮婷，劉艷秋，古曦，趙方允#（昆明市延安醫院藥學部，昆明650051）

目的：了解2010－2015年美國FDA批準的孤兒藥的情況，為我國孤兒藥的相關立法和新藥研發提供參考。方法：查閱近年來國內外相關文獻，對2010－2015年美國FDA批準的孤兒藥進行統計和分析。結果與結論：2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥共77種，僅2015年就有21種，占該年獲批新藥的46.67%。獲批孤兒藥主要是治療腫瘤、內分泌及代謝系統疾病、心血管疾病、感染性疾病、神經及精神疾病和血液系統疾病等全球高發疾病的藥物，其中以抗腫瘤藥物為主（38種，占49.35%），主要用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和白血病。美國FDA批準的孤兒藥的研發企業以美國為主。我國尚無明確的罕見病和孤兒藥的定義及相關立法，亟需加快相關立法進程，結合國情開展孤兒藥的研發與審批。

孤兒藥；罕見藥；罕見病；美國食品藥品監督管理局

孤兒藥又稱罕見藥，是用于有效預防、治療和診斷罕見病的藥物，由于罕見病患病人數少（僅占總人口數的0.65‰～1‰），其治療藥物市場需求小、研發難度和成本高，制藥企業較少關注其相關治療藥物的研發，因此這類藥被形象地稱為“孤兒藥”[1-4]。藥物創新是全球醫藥行業和醫藥市場快速發展的推動力，帶來了巨大的社會效益和經濟效益[5-8]。美國FDA是世界公認的食品、藥品、化妝品和醫療器械等產品品質和效果的最高標準證明機構[9-11]。為了解孤兒藥的發展情況及重點研發領域，筆者查閱近年來國內外相關文獻，對2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥進行統計和分析，以期為我國孤兒藥的相關立法和新藥研發提供參考。

1 孤兒藥的批準上市情況

自1983年美國國會通過《孤兒藥法案》以來，美國FDA已經批準了近400種孤兒藥上市[12-15]。其中，2010－2015年美國FDA批準上市的新藥共203種，孤兒藥77種，占新藥種類的37.93%，該占比整體呈增長趨勢，于2015年達到46.67%[16]，詳見表1。

2 獲批孤兒藥的治療領域

2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥以抗腫瘤藥物為主，共38種（占49.35%），其次為內分泌及代謝系統紊亂藥物（8種，占10.39%）、心血管系統疾病藥物（5種，占6.49%）、抗感染藥物（4種，占5.19%）、神經及精神系統疾病藥物（4種，占5.19%）和呼吸系統疾病藥物（4種，占5.19%）等，詳見表2。

表1 2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥分布

表2 2010－2015年美國FDA批準上市孤兒藥的治療領域分布情況

3 孤兒藥的研發領域

3.1 腫瘤

腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的常見病和多發病，化療是腫瘤患者重要的治療方法[17-21]。據統計，2007－2010年全球銷量排名前20位的藥品中，抗腫瘤藥物穩居首位[22]。2010－2015年獲美國FDA批準上市的孤兒藥以抗腫瘤藥物為主（38種），涉及的疾病種類主要為黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和白血病。2013年，獲批的達拉非尼和曲美替尼均用于治療檢測有鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B（BRAF）基因突變的黑色素瘤的治療，代表著靶向轉移性黑色素瘤的個體化治療和非侵入性腫瘤監測的最新進展[23]。2014年，獲批的布利莫單抗是一種基于雙特異性T細胞銜接系統（BiTE）開發的免疫療法，雙特異性指向CD19/CD3的T細胞銜接器，適用于費城染色體陰性復發性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病的治療[24]。BiTE主要由2條單鏈抗體連接而成，其分子量較?。?5 000～60 000），易滲透至腫瘤組織，但BiTE缺乏Fc段導致免疫源性較低[25]。布利莫單抗也是全球首個獲美國FDA批準的CD19藥物[26]。新型、高效的化療藥物研發是治療NSCLC藥物的主要研究方向，阿法替尼是全球首個上市的不可逆性原癌基因ErbB抑制劑，用于治療伴有表皮生長因子受體（EGFR）突變的局部晚期或轉移性NSCLC[27-32]。阿法替尼在EGFR突變患者中的總生存期表現出顯著延長的優勢，患者生存質量改善率達11%[33-35]。2010－2015年美國FDA批準上市的抗腫瘤孤兒藥藥研發企業有25家（占65.79%）為美國企業，其次為英國企業6家、瑞士企業4家、日本企業2家、德國企業1家，詳見表3。

表3 2010－2015年美國FDA批準上市的抗腫瘤孤兒藥

3.2 內分泌及代謝系統

2010－2015年獲美國FDA批準上市的內分泌及代謝系統藥物的數量僅次于抗腫瘤藥，共8種。其中，由美國百時美施貴寶研制的美曲普汀是首個適用于先天性/獲得性全身性脂肪代謝障礙合并癥的藥物，通過結合或/激活瘦素發揮作用[36]。尿苷三乙酸酯是獲美國FDA批準的第一個治療遺傳性乳清酸尿癥的藥物，為尿苷的乙酰酯化前體藥，口服吸收后經酯酶水解，釋放尿苷至體循環[37]。2010－2015年美國FDA批準上市的內分泌及代謝系統孤兒藥有7種由美國企業研發，另1種由瑞士企業研發，詳見表4。

表4 2010－2015年美國FDA批準上市的內分泌及代謝系統孤兒藥

3.3 心血管系統

心血管系統疾病已成為全球居民死亡和殘疾的主要原因[38-40]。2010－2015年美國FDA批準上市的心血管系統孤兒藥共5種。其中，于2015年獲美國FDA批準的Evolocumab是一種用于原發性高膽固醇血癥的新一代前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑類降脂藥。PCSK9抑制劑是一種人單克隆抗體，能產生降低肝從血液中清除低密度脂蛋白（LDL-C）的能力。Evolocumab用于雜合子型家族性高膽固醇血癥、純合子型家族性高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化性心血管疾病，以及在他汀類藥物最大耐受劑量基礎上，需額外降低LDL-C水平的成年患者[41-43]。對Evolocumab藥物安全性進行的一項Meta分析顯示，Evolocumab具有較強的降脂效果[41，44-46]。2010－2015年美國FDA批準上市的心血管系統孤兒藥有2種由美國企業研發，其余分別來自愛爾蘭、德國和瑞士企業，詳見表5。

表5 2010－2015年美國FDA批準上市的心血管系統孤兒藥

4 結語

隨著近年來歐美各國對孤兒藥審批給予的支持和鼓勵，獲批上市的孤兒藥逐漸增多。2010－2015年美國FDA批準上市的孤兒藥共77種，僅2015年就有21種，占該年度獲批新藥的46.67%。獲批孤兒藥主要是治療腫瘤、內分泌及代謝系統疾病、心血管疾病、感染性疾病、神經及精神疾病和血液系統疾病等全球高發疾病的藥物，其研發企業以美國為主。目前，我國尚無明確的罕見病和孤兒藥的定義及相關立法，對罕見病的防治和救助方面進展緩慢，孤兒藥的研發尚處于空白階段，亟需加快相關立法進程，結合國情開展孤兒藥研發與審批，擺脫罕見病“無藥可治”和“無藥可用”的窘境。

[1]易八賢，王廣平，霍艷飛，等.基于藥物可負擔性的罕見病用藥定義探討[J].中國醫藥工業雜志，2015，46（6）：658-664.

[2]Lavandeira A.Orphan drugs：legal aspects，current situation[J].Haemophilia，2002，8（3）：194-198.

[3]Schieppati A，enter JI，Daina E，et al.Why rare diseases are an important medical and social issue[J].Lancet，2008，371（9629）：2039-2041.

[4]孫賽男，董江萍.國外孤兒藥現狀分析及對我國的啟示[J].中國醫藥工業雜志，2015，46（10）：1146-1150.

[5]鄒栩，顧凱.世界新藥研發動向[J].中國新藥雜志，2007，16（22）：1821-1825.

[6]孟光興.基于市場導向的新藥研發決策模型研究[J].中國新藥雜志，2016，25（2）：121-124.

[7]田月，趙志剛.全球重要領域的新藥研發與進展[J].藥品評價，2015，12（18）：6-11.

[8]高婧，楊悅.全球創新藥物研發趨勢分析[J].中國新藥雜志，2015，24（24）：2764-2769.

[9]王帥，羅欣，陳玉文.近5年獲美國FDA批準的新藥及其治療領域分析[J].中國藥房，2014，25（13）：1156-1158.

[10]袁林，邵明立.美國FDA加快新藥審評策略以及對我國的啟示[J].中國新藥雜志，2015，24（21）：2401-2404.

[11]高敏潔.美國FDA對新藥臨床試驗申辦者和合同研究組織的監管模式[J].中國新藥與臨床雜志，2016，35（2）：109-113.

[12]張延軍，王靜波，郭劍非.美國孤兒藥法案及其對新藥研發的影響[J].中國藥物經濟學，2010，5（1）：27-34.

[13]Reaves ND.A model of effective health policy：the 1983 orphan drug act[J].J Health Soc Policy，2003，17（4）：61-71.

[14]李認書，李鴻彬.美國與歐盟孤兒藥研發上市管理制度及對我國的啟示[J].中國藥事，2014，28（10）：1109-1113.

[15]謝冰潔，宋高廣.美國生物制品中孤兒藥的研發現狀及對中國孤兒藥研發策略的思考[J].藥學進展，2016，40（6）：404-410.

[16]陳玲，劉艷紅，鄒栩，等.2015年全球重要治療領域新藥研究的最新進展[J].中國新藥雜志，2016，25（6）：601-621.

[17]朱斌，余波，翟青.影響腫瘤患者化療療效的醫源性因素分析[J].中國藥房，2012，23（14）：1327-1329.

[18]何明珠，姜玲，王靜，等.腫瘤化療患者心理韌性及其影響因素的研究[J].護理學雜志，2015，30（1）：60-62.

[19]陳萬青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤，2015，24（1）：1-10.

[20]陳萬青，鄭榮壽，張思維.中國惡性腫瘤的動態變化[J].科技導報，2014，32（26）：65-71.

[21]中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會.腫瘤治療相關嘔吐防治指南：2014版[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（3）：263-273.

[22]IMS.Top20global therapeutic classes，2010，total audit-ed markets[EB/OL].[2014-03-01].http：//www.ims.com.

[23]湯仲明.2013年上半年美國FDA批準藥物簡介[J].國際藥學研究雜志，2013，40（4）：501-509.

[24]湯仲明.2014年下半年美國FDA批準藥物簡介[J].國際藥學研究雜志，2015，42（1）：115-126.

[25]NaqorsenD ，Kufer P，Baeuerle PA，et al.Blinatumomab：a historical perspective[J].Pharmacol Ther，2012，136（3）：334-342．

[26]陳玲，趙天笑，鄒栩，等.2014年美國FDA批準上市新藥回顧及重點藥物分析[J].中國新藥雜志，2015，24（4）：361-369.

[27]王淋麗，李娜，廖玉芳，等.非小細胞肺癌一線化療藥物的研究進展[J].中國藥房，2016，27（5）：717-720.

[28]李瑩，田馳，王磊，等.小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的研究進展[J].腫瘤藥學，2016，6（2）：81-88.

[29]劉靜毅，張俊萍.阿法替尼在NSCLC治療中的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2016，31（2）：111-115.

[30]李靜，武新虎，劉志冰，等.阿法替尼聯合西妥昔單抗治療非小細胞肺癌EGFR T790M突變所致的吉非替尼耐藥[J].腫瘤，2013，33（7）：619-623.

[31]魏瑜，張莉.阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J].現代腫瘤醫學，2017，25（12）：1894-1898.

[32]鞠娜，史美祺，寇瑩瑩，等.阿法替尼在克服一代EGFRTKI耐藥方面的研究進展[J].中南藥學，2016，14（5）：511-515.

[33]Miller VA，Hirsh V，Cadranel J，et al.Afatinib versus placebo for patients with advanced，metastatic non-smallcell lung cancer after failure of erlotinib，gefitinib，or both，and one or two lines of chemotherapy（LUX-Lung 1）：a phase 2b/3 randomised trial[J].Lancet Oncol，2012，13（5）：528-538.

[34]潘燚，譚佩欣.一線阿法替尼與化療對EGFR突變伴有腦轉移的非小細胞肺癌患者的療效評價[J].循證醫學，2016，16（4）：230-232.

[35]張麗，湯依群，史美祺，等.阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性觀察[J].安徽醫藥，2015，19（7）：1375-1378.

[36]湯仲明.2014年上半年美國FDA批準藥物簡介[J].國際藥學研究雜志，2014，41（4）：493-502.

[37]馬帥，溫穎玲，周偉澄.2015年美國FDA批準上市的新藥簡介[J].中國醫藥工業雜志，2016，47（1）：79-105.

[38]趙鴻萍，蔣宏民，相秉仁.近5年全球在研心血管藥物研發熱點靶標及趨勢分析[J].中國藥科大學學報，2012，43（6）：573-576.

[39]成承，李文婷，裴常伯，等.焦慮抑郁與心血管系統疾病的研究[J].中華保健醫學雜志，2016，18（1）：24-26.

[40]李靜靜，趙建力.窖蛋白與心血管系統疾病關系的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12（9）：1124-1126.

[41]鄭少微，鞏付華，展淑琴，等.Evolocumab治療高膽固醇血癥患者的Meta分析[J].中國臨床藥理學與治療學，2016，21（5）：520-525.

[42]孫樹森，韓容，趙志剛.2015年上半年美國FDA批準的新分子實體與評價：心血管系統疾病和癌癥治療用藥[J].藥品評價，2015，12（16）：6-12.

[43]樸元林.心血管系統疾病中西藥物合用的研究進展[J].中國臨床醫生雜志，2014，42（6）：12-15.

[44]劉興蘭.Evolocumab降低LDL-C有效性及安全性的Meta分析[D].重慶：重慶醫科大學，2015.

[45]蘇婷.Evolocumab調脂治療的有效性與安全性Meta分析[D].蘭州：蘭州大學，2016.

[46]鐘小燕，楊旭平，余彬，等.Evolocumab治療血脂異常的療效與安全性的系統評價[J].臨床心血管病雜志，2016，32（1）：19-24.

（編輯：陶婷婷）

R951

A

1001-0408（2017）26-3733-05

2016-10-19

2017-02-24）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.38

＊主管藥師。研究方向：醫院藥學與臨床藥學。電話：0871-63211154。E-mail：wangli530520@126.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：藥理學，醫院藥學。電話：0871-63211205。E-mail：zhaofangyun@126.com