低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療后循環腦梗死

顧亮亮 付國惠 張保朝 邢 娟

南陽市中心醫院神經內科，河南 南陽 473000

·論著 臨床診治·

低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療后循環腦梗死

顧亮亮 付國惠△張保朝 邢 娟

南陽市中心醫院神經內科，河南 南陽 473000

目的 探討低劑量重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)聯合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動脈系統腦梗死的療效及安全性。方法 選取100例椎基底動脈系統腦梗死患者，隨機分為聯合組、rt-PA組、尿激酶組和對照組各25例。比較各組患者神經功能缺損量表(NIHSS)評分、日常生活能力量表(ADL)、臨床療效、腦出血發生率及再梗死率。結果 治療后，各組NIHSS評分均較治療前顯著降低(P<0.05)，且聯合組、rt-PA組及尿激酶組顯著低于對照組(P<0.05)，但聯合組、rt-PA組及尿激酶組間比較無顯著差異(P>0.05)。與治療前相比，各組治療后ADL評分顯著提高(P<0.05)，且聯合組、rt-PA組及尿激酶組顯著高于對照組(P<0.05)，但聯合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組、rt-PA組及尿激酶組有效率均顯著高于對照組(P<0.05)，但聯合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。各組再發腦梗死率比較差異無統計學意義(P>0.05)，聯合組腦出血發生率顯著低于rt-PA組、尿激酶組(P<0.05)。結論 低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動脈系統腦梗死安全有效，并可有效降低腦出血發生率。

椎基底動脈系統；腦梗死；靜脈溶栓；rt-PA；尿激酶

椎基底動脈系統梗死是預后最差的腦梗死亞型，如何降低其致死率和致殘率是臨床工作者共同面臨的一大挑戰[1]。隨著影像技術的發展，可對椎基底動脈系統梗死作出早期診斷?；趓t-PA和尿激酶的藥理特性，本研究采用低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動脈系統腦梗死，取得滿意效果，報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2015-04—2016-04南陽市中心醫院收治的椎基底動脈系統腦梗死患者100例。納入標準：(1)明確診斷，并由影像學檢查證實(圖1～2)；(2)發病時間<4.5 h。排除標準：(1)顱內出血；(2)發病時間無法確定者；(3)口服抗凝藥，且國際標準化比值(international normalized ratio，INR)1.5；(4)合并血液系統疾??；(5)近3個月內有顱內手術、頭部外傷或卒中史者；(6)收縮壓(systolic blood pressure，SBP)<185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)<110 mmHg。按隨機數字表法將入組患者分為聯合組(n=25)、rt-PA組(n=25)、尿激酶組(n=25)和對照組(n=25)。各組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

圖1 腦干梗死DWI 圖2 腦干梗死T2WI

指標聯合組(n=25)rtPA組(n=25)尿激酶組(n=25)對照組(n=25)χ2/F值P值年齡/歲64.7±12.865.9±10.463.5±13.364.1±11.70.0310.993男15(60.0)13(52.0)16(64.0)15(60.0)0.7850.853體質量(kg)70.4±13.671.0±14.972.5±11.872.9±15.10.0240.995SBP(mmHg)151.6±27.3148.9±23.1152.7±20.2150.9±18.40.0790.970DBP(mmHg)86.8±10.287.7±14.987.9±15.188.3±12.20.1820.906糖尿病5(20.0)3(12.0)4(16.0)4(16.0)0.5950.898高血壓14(56.0)14(56.0)15(60.0)12(48.0)0.7680.857房顫4(16.0)5(20.0)5(20.0)4(16.0)0.2710.965吸煙史11(44.0)12(48.0)8(32.0)10(40.0)1.4470.695

1．2 方法 對照組給予常規治療，包括脫水、擴張腦血管及營養腦細胞等。各溶栓組在對照組治療基礎上加用溶栓治療。尿激酶組：尿激酶(天津生物化學制藥有限公司；規格：1萬U/支)1萬～2萬U/kg，150萬U為最大劑量，總劑量15%在最初1 min內靜注完畢，剩余85%持續滴注1 h。rt-PA組：rt-PA(德國勃林格殷格翰藥業公司，規格：50 mg/支)0.9 mg/kg，90 mg為最大劑量，總劑量10%在最初1 min內靜注完畢，剩余90%持續滴注1 h。聯合組：rt-PA總量為20 mg，尿激酶總量30萬～50萬U，總劑量25% rt-PA在最初1 min內靜注完畢，剩余75%持續滴注1 h，之后尿激酶10萬U靜脈勻速泵入，每90 min使用1次。

1．3 觀察指標

1．3．1 神經功能[2]：采用神經功能缺損評分(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評價患者治療前及治療后90 d的神經功能，NIHSS共包括11個條目，總評分越低神經功能越好。

1．3．2 生活能力[3]：采用日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)評價患者治療前及治療后90 d的生活能力，ADL共包括11個條目，總評分越高則生活能力越好。

1．3．3 臨床療效[4]：依據NIHSS評分判定臨床療效，痊愈：治療后NIHSS評分較治療前降低91%～100%；顯著進步：NIHSS評分降低46%～90%；進步：NIHSS評分降低18%～45%；無變化：NIHSS評分降低≤17%；惡化：治療后NIHSS評分較治療前不降低，反而增加≥18%；死亡。有效率=[(痊愈+顯著進步+進步)/總例數]×100%。

1．3．4 安全性：統計各組治療后90 d內再發腦梗死率及腦出血率(包括癥狀性腦出血及非癥狀性腦出血)。

2 結果

2．1 各組NIHSS評分及ADL評分比較 4組治療前NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；各組治療后NIHSS評分顯著低于治療前(P<0.05)，且聯合組、rt-PA組及尿激酶組顯著低于對照組(P<0.05)，但聯合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前各組ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；各組治療后ADL評分顯著高于治療前(P<0.05)，且聯合組、rt-PA組及尿激酶組顯著高于對照組(P<0.05)，但聯合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組NIHSS評分及ADL評分比較分)

注：與對照組比較，aP<0.05

2．2 各組臨床療效比較 聯合組、rt-PA組及尿激酶組有效率均顯著高于對照組(P<0.05)，但聯合組、rt-PA組及尿激酶組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組臨床療效比較 [n(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2．3 安全性比較 聯合組再發腦梗死、腦出血發生率分別為1(4.0%)、1(4.0%)，rt-PA組分別為4(16.0%)、6(24.0%)，尿激酶組分別為3(12.0%)、7(28.0%)，對照組分別為1(4.0%)、1(4.0%)。各組再發腦梗死率比較差異無統計學意義(P>0.05)，聯合組腦出血發生率顯著低于rt-PA組、尿激酶組(P<0.05)。

3 討論

椎基底動脈系統供應丘腦、小腦、腦干及顳枕葉等區域血液，具有獨特的解剖學特征，故該類腦梗死患者大多預后不良，病死率高達85%～95%，而存活者也以植物生存居多[5]。靜脈溶栓治療急性椎基底動脈系統腦梗死療效已得到公認，早期溶栓對于閉塞血管血供恢復極為有利[6]。尿激酶是第一代溶栓藥物，其可將纖溶酶原催化裂解為纖溶酶，從而發揮溶解血栓內纖維蛋白的作用。該藥溶栓效果確切，且價格便宜，但特異性較差，長時間、大劑量使用易導致全身性溶栓及抗凝狀態，增加出血風險[7]。rt-PA為第二代溶栓藥物，其可與血栓表面纖維蛋白選擇性結合，從而將溶栓作用局限于血栓形成局部，具有良好的特異性。2008年歐洲協作性急性腦卒中研究(ECASSIII)明確指出，以rt-PA靜脈溶栓治療發病<4.5 h的腦梗死安全有效[8]。但由于rt-PA半衰期僅為5 min，短時使用有血管再閉塞風險，故臨床需持續給藥，然而大劑量、長時間使用rt-PA所致的出血風險卻不容忽視；此外，rt-PA價格昂貴，這也使其臨床應用受到一定限制。

基于rt-PA和尿激酶的藥理學特性，本研究提出低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動脈系統腦梗死的方案。該方案中，首先給予團注劑量(0.9 mg/kg×10%)的rt-PA，可利用團注沖擊效應快速溶栓，之后利用尿激酶進行維持治療，使血液系統持續處于抗凝狀態，從而防止已通的血管再閉塞。本研究結果顯示，低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動脈系統腦梗死可獲得與單純rt-PA或單純尿激酶溶栓相當的療效，與張國魯等[9]結論一致。從成本分析，低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓方案的治療費用顯著低于單純rt-PA溶栓。

腦出血是靜脈溶栓常見的、嚴重的并發癥之一，減少腦出血是改善臨床預后的關鍵。本研究結果顯示，聯合組腦出血發生率顯著低于rt-PA組、尿激酶組(P<0.05)，與黨哲等[10]研究結論一致。究其原因，可能與聯合用藥方案大大減少溶栓藥物使用劑量有關。腦梗死靜脈溶栓后再發腦梗死率為10%～20%，其機制與纖溶酶激活血小板、加速凝血酶形成有關。本研究結果顯示，聯合組、rt-PA組及尿激酶組再發腦梗死分別為4.0%、16.0%、12.0%，雖組間比較差異無統計學意義，但聯合組在降低再發腦梗死方面已顯示出明顯優勢。

綜上所述，低劑量rt-PA聯合尿激酶靜脈溶栓治療椎基底動脈系統腦梗死可獲得與單純rt-PA或尿激酶靜脈溶栓相當的臨床療效，同時二者聯合溶栓可有效降低腦出血發生率，具有較高的安全性。

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(收稿2017-05-19)

責任編輯：夏保軍

Low dose rt-PA combined with urokinase on postertior circulation cerebral infarction

Gu Liangliang，Fu Guohui，Zhang Baochao，Xing Juan

Department of Neurology，the Central Hospital of Nanyang，Nanyang 476000，China

ObjectiveTo evaluate the effect of low dose rt-PA combined with urokinase on vertebrobasilar system cerebral infarction．MethodsTotally 100 patients with vertebrobasilar system cerebral infarction，were randomly divided into combination group，rt-PA group，urokinase group and control group，25 cases in each group．The national institutes of health stroke scale(NIHSS)score，activities of daily living(ADL) score，clinical efficacy，cerebral hemorrhage rate and re-infarction rate were compared between the two groups．ResultsAfter treatment，the NIHSS score of each group were significantly lower than before treatment(P<0.05)，and the NIHSS score of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly lower than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．After treatment，the ADL score of each group were significantly higher than before treatment(P<0.05)，and the NIHSS score of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly higher than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．The clinical efficacy of combination group，rt-PA group and urokinase group were significantly higher than control group(P<0.05)，but were no statistical difference between combination group，rt-PA group and urokinase group(P>0.05)．The re-infarction rate between each group were no statistical difference(P>0.05)．The cerebral hemorrhage rate of combination group significantly lower than rt-PA group and urokinase group(P<0.05)．ConclusionLow dose rt-PA combined with urokinase treat with vertebrobasilar system cerebral infarction is effective and safe，and can effectively reduce cerebral hemorrhage rate．

Vertebrobasilar system；Cerebral infarction；Intravenous thrombolysis；rt-PA；Urokinase

R743.33

A

1673-5110(2017)17-0021-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.007

△通信作者：付國惠(1967-)，本科，主任醫師。研究方向：神經內科疾病的診治。Email：634426112@qq.com