N,S-配體協助下鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應

張占金，田 瑜，黃修鵬，屈 苗，梁 群，陳會英

(大連民族大學 生命科學學院，遼寧 大連 116605)

N,S-配體協助下鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應

張占金，田 瑜，黃修鵬，屈 苗，梁 群，陳會英

(大連民族大學 生命科學學院，遼寧 大連 116605)

以廉價、易得的芳(雜環)甲醛、取代肼及羥胺等為原料，合成了9種N,N-、N,O-、N,S-腙及肟配體，并在相對溫和的反應條件下，將其應用到了鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應中，開發了一種溫和、高效的以腙為配體的鈀催化系統Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO。將該系統用于催化苯硼酸與芳溴的交叉偶聯反應中，得到了良好的分離收率。

芳(雜環)甲醛；腙配體；苯硼酸；芳基溴；Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應

Abstract:NineN,N-,N,O-,N,S- ligands of hydrazone and oxime were synthesized through inexpensive and available aryl(heterocyclic) formaldehyde, substitutional hydrazine and azanol. The ligands were applied to Suzuki-Miyaura coupling catalyzed by palladium under moderate reaction conditions. A mild and highly efficient palladium-catalyzed system Pd(OAc)2/2-thiophene formaldehyde hydrazone (4b)/K3PO4/DMSO for cross coupling reaction of aryl boric acid with aryl halides using hydrazone as ligand was developed and the good yields were obtained.

Keywords:aryl(heterocyclic) formaldehyde; hydrazone ligand; phenyloboric acid; aryl bromide; Suzuki-Miyaura cross coupling

鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應是現今分子科學領域構建有機化合物框架的重要手段，主要應用在藥物設計、天然產物全合成、超分子配體設計及結構與性能的關系研究等方面[1-2]。為了達到合成有機化合物實體的目的，這些研究與應用或多或少都與鈀催化的C-C鍵的形成有關[3]。 最近，人們研究了某些在溫和條件下用于鈀催化交叉偶聯反應的氮(氧)型配體，例如單齒氮配體[4-5]、N,N-雙齒配體[6-10]、O,O-雙齒配體[11-12]、Salen四齒配體[13-14]、鹵化吲哚配體[15-16]、二酰胺配體[17]等。相對于磷(膦)類型的配體，上述配體的穩定性較好，原料廉價、易得，但一些配體的制備過程繁瑣。因此，發展更加經濟、實用，活性更高的配體仍然是研究的重點。

前期研究了分別用于脂肪胺及含氮雜環的C-N交叉偶聯反應的配體，該類配體費用低、易于制備，在空氣中穩定，并且具有較高的活性[18]。本文將N,N-、N,O-、N,S-腙及肟雙齒配體應用于鈀催化的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應中，結果發現較少報道的N,S-配體的鈀配合物表現出了優良的催化活性，最高分離收率達到93%。

1 實驗部分

1.1 材料與方法

利用YAZAWA微量熔點儀(未校正)測定熔點。以TMS作內標，配體及偶聯產物的1H NMR和13C NMR譜用Varian核磁共振儀測定(400 MHz，USA)。乙腈作溶劑，通過 Mariner 5303 (USA)高分辨質譜儀測定配體的高分辨質譜(HRMS)。

使用沸點范圍為60～90 ℃的石油醚及乙酸乙酯作洗脫液，所用溶劑均按照標準方法進行脫氣和干燥。 通過改變石油醚與乙酸乙酯的比例實現洗脫液極性梯度的變化，直至將產物分開。

1.2 配體的合成

將H2N-R2(10 mmol)和甲苯(6 mL，對于a)或三乙胺(6 mL，對于b,c)加入到干燥的50 mL圓底燒瓶中。在攪拌下滴加 R1-CHO(10 mmol)的6 mL甲苯溶液。 繼續攪拌下加熱反應混合物至85 ℃，并在此條件下維持24 h。 將反應瓶冷卻到室溫后，加入4 mL乙醇至反應瓶中。 濾除固體，減壓除去溶劑。 用乙醇重結晶粗產物得到目標化合物。

1.3 偶聯反應

將1.5 mmol苯硼酸，3 mmol添加劑堿加入到15 mL Schlenk管中，再加入0.05 mmol醋酸鈀，0.1 mmol腙配體，1.0 mmol芳基溴以及1 mL溶劑。Schlenk管用氬氣置換5次，密封后，在80 ℃及攪拌下加熱12 h。反應畢，冷卻至室溫，粗產物轉移至50 mL燒杯中。加入4 mL乙酸乙酯及10 mL水，充分震蕩后分出有機相。水相分別用10 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相。用20 mL飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。除去溶劑后，以石油醚與乙酸乙酯作洗脫液，通過改變溶劑的極性梯度，硅膠柱上進行柱層析分離，除去溶劑得偶聯產物。

2 結果與討論

2.1 配體的合成

通過廉價、易得的起始原料苯肼(取代苯肼)、羥胺與芳(雜環)甲醛反應，經過簡單的分離手段，得到了優良分離收率的N,N-、N,O-及N,S-腙及肟雙齒配體1b、2a、3b、4a、4b、4c、5a、5b及5c，如圖1。

圖1 腙及肟配體的合成

利用1H NMR、13C NMR及HRMS對所合成的雙齒配體的結構進行表征，其結果與目標化合物相符。代表性配體的表征、物理性質及收率結果如下。

2.1.1 2-乙氧基苯甲醛-N-甲基苯腙(2a)

淡黃色固體，m.p. 66～67 ℃。

1H NMR (CDCl3)：δ8.06-8.04(d，J= 7.6 Hz，1 H)，7.94(s，1 H)，7.43-7.22(m，5 H)，7.09-6.72(m，3 H)，4.15-4.10 (m，2 H)，3.45-3.30(d，J= 22.8 Hz，3 H)，1.50-1.48(t，J= 6.7 Hz，3 H)。

13C NMR(CDCl3)：δ15.44，33.70，64.46，112.60，115.70，120.84，121.31，125.91，125.95，128.88，129.21，129.47，148.56，156.84。

HRMS(APCI) C16H19N2O(M+H+)：計算255.144 7，發現255.152 1。

2.1.2 2-噻吩甲醛-N-甲基苯腙(4a)

淡黃色固體，m.p. 81～82 ℃。

1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1 H)，7.37-7.32(m，4 H)，7.27-7.16(m，1 H)，7.14-6.88(m，3 H)，3.40(s，3 H)。

13C NMR(CDCl3)：δ33.92，115.61，121.16，125.30，125.96，127.41，128.15，129.29，142.66，147.60。

HRMS(APCI) C12H13N2O(M+H+)：計算217.070 0，發現217.080 3。

2.1.3 2-噻吩甲醛苯腙(4b)

黃色固體，m.p. 139～140 ℃。

1H NMR(CDCl3)：δ7.87 (s，1 H)，7.29-7.26(d，J= 13.5 Hz，4 H)，7.15-6.95(m，4 H)，6.89-6.86(t，J= 6.9 Hz，1 H)。

13C NMR (CDCl3)：δ113.02, 120.44, 126.11, 126.60, 127.39, 129.49, 132.42, 140.66, 144.61。

HRMS (APCI) C11H11N2S (M+H+)：計算203.056 1，發現203.063 4。

2.1.4 2-噻吩甲醛肟(4c)

白色固體，m.p. 130～131 ℃。

1H NMR(CDCl3)：δ9.34 (br，1 H)，8.31(s，1 H)，7.61(s，1 H)，7.44(s，1 H)，7.12(s，1 H)。

13C NMR(CDCl3)：δ126.71，127.55，129.88，132.66，145.18。

HRMS(APCI) C5H6NOS(M+H+)：計算128.010 2，發現128.017 5。

2.2 Suzuki-Miyaura偶聯反應條件及配體的篩選

以溴苯與苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應作為模板，對反應的條件及合成配體的活性進行篩選，所得結果見表1。

編號配體添加劑溶劑產率/%ⅱ12aK3PO4DMSO7122aK3PO4DMF6732aK3PO4甲苯5342aK3PO4CH3CN6052aK3PO41,4-二氧六環3562aNaOButDMSO2472aKOHDMSO5782aK2CO3DMSO6292aCs2CO3DMSO66102aNEt3DMSO21111bK3PO4DMSO66123bK3PO4DMSO64134aK3PO4DMSO77144bK3PO4DMSO83154cK3PO4DMSO72165aK3PO4DMSO43175bK3PO4DMSO49185cK3PO4DMSO36

注：ⅰ為反應條件：添加劑堿3.0 mmol，使1.0 mmol溴苯與1.5 mmol 苯硼酸在1mL溶劑中進行反應。使用0.05 mol%的Pd(OAc)2作催化劑前體，配體用量為0.10 mol%。在氬氣氛圍及80 ℃下反應12 h；ⅱ為分離產率(兩次平行實驗結果的平均值)。

首先，以2a作配體，K3PO4作添加劑，對5種不同的溶劑DMSO、DMF、甲苯、CH3CN、1,4-二氧六環進行篩選，極性較大的溶劑DMF、DMSO及CH3CN都得到了中等以上分離收率，其中DMSO作溶劑時分離收率達到了71%。用甲苯及1,4-二氧六環作溶劑時，產物的收率較低；其次，溶劑固定為DMSO，對另外的5種堿性添加劑NaOBut、KOH、K2CO3、Cs2CO3及NEt3進行了優化，除用NaOBut和NEt3作添加劑收率較低外，其它的分離收率均在中等以上，但結果都不及K3PO4作添加劑的效果好；再次，當以DMSO為溶劑，添加劑堿選擇K3PO4，對合成的所有配體進行篩選實驗，除5a、5b、5c外，其他配體均具有良好的活性，其中配體4b的活性最佳。

2.3 鈀-4b催化的芳基溴與苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯反應

將上述篩選出的最佳催化系統Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO應用到芳基溴與苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應中，所得結果見表2。

編號ArBrPd/mol%轉化率/%產率/%ⅱ10.05928320.05887730.05979140.05948850.05857560.05867070.05958580.05979290.059893100.057670110.108375120.057366130.108070

注：ⅰ為反應條件：3.0 mmol K3PO4作為堿，1 mL DMSO作溶劑，在80 ℃及氬氣氛圍下，1.0 mmol 芳基溴與1.5 mmol PhB(OH)2反應12 h。Pd /4b=1 : 2。ⅱ為分離產率(兩次平行實驗結果的平均值)。

產物收率的大小與催化劑的擔載量、底物芳基溴芳環上取代基電子效應及空間效應有關。對于取代溴苯與苯硼酸反應，所需催化劑鈀的擔載量僅為反應底物的0.05 mol%，但反應卻取得了良好的結果，分離收率在66%～93%之間；含有供電子取代基的取代溴苯與苯硼酸反應，產物收率相對較低，這可能與取代基供電子造成反應底物活性下降有關(編號2,5,6,10,12)；對于含有吸電子取代基的取代溴苯與苯硼酸反應，收率相對較高，產率都在88%以上(編號3,4,8,9)；同時產物的收率與催化劑前體鈀的擔載量有關，如果將鈀的擔載量提高2倍，產物的收率有所改善(編號10與11，12與13)。同時，該催化系統能夠忍耐像硝基、氰基、甲氧基及羰基等一些敏感基團的存在。

2.4 鈀-4b催化的芳基溴與苯硼酸的Suzuki-Miyaura偶聯反應產物表征

芳基溴與苯硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應產物的名稱、性狀及1H NMR(CDCl3)數據如下，產物的結構表征結果與其目標化合物結構相符。

2.4.1 聯苯

白色固體，m.p. 70～71 ℃。

δ7.39-7.43 (m,2 H)，7.49-7.53 (m,4 H)，7.66-7.68 (d,J= 8.0 Hz,4 H)。

2.4.2 4-甲基聯苯

白色固體，m.p. 38～41 ℃。

δ2.47(s,3 H)，7.31-7.33 (d,J8.0 Hz, 2 H)，7.39-7.41 (d,J= 8.0 Hz, 2 H)，7.48-7.51 (m,2 H)，7.65-7.67 (d,J= 8.0 Hz,1 H)。

2.4.3 3-硝基聯苯

淡黃色固體，m.p. 50～51 ℃。

δ7.41-7.51 (m,3 H)，7.58-7.62 (m,3 H)，7.89-7.91 (d,J= 8.0 Hz,1 H)，8.18-8.20 (d,J= 8.0 Hz，1 H)，8.43-8.44 (d,J= 4.0 Hz,1 H)。

2.4.4 4-苯基苯乙酮

白色固體，m.p. 109～110 ℃。

δ3.94-3.95(d,J=4.0Hz,3 H)，7.40-7.41(d,J=4.0 Hz,1 H)，7.45-7.49(m,2 H)，7.62-7.67 (m,4 H)，8.10-8.12(d,J=8.0 Hz,2 H)。

2.4.5 3-甲基聯苯

無色液體。

δ2.57 (s,3H)，7.30-7.32 (d,J= 8.0 Hz,1 H)，7.46-7.50 (m,2 H)，7.54-7.59 (m,2 H)，7.66-7.67 (d,J= 4.0 Hz,2 H)，7.73-7.75 (d,J= 8.0 Hz,2 H)。

2.4.6 4-甲氧基聯苯

白色固體，m.p. 81～83 ℃。

δ3.88-3.89 (d,J= 4.0 Hz,3 H)，7.03-7.06 (d,J= 12.0 Hz,2 H)，7.37 (s,1 H)，7.46-7.50(m,4 H)，7.59-7.64(m,2 H)。

2.4.7 3-氯聯苯

無色液體。

δ7.37-7.45 (m,3 H)，7.48-7.52 (m,3 H)，7.60-7.62 (d,J= 8.0 Hz,2 H)，7.65 (s,1 H)。

2.4.8 2-氰基聯苯

無色液體。

δ7.40-7.51 (m,3 H)，7.57-7.60 (m,3 H)，7.72-7.74 (d,J= 8.0 Hz,3 H)。

2.4.9 4-硝基聯苯

淡黃色固體，m.p. 108～110 ℃。

δ7.43-7.52 (m,3 H)，7.61-7.63 (d,J= 8.0 Hz，2 H)，7.72-7.74 (d,J= 8.0 Hz,2 H)，8.28-8.30 (d,J= 8.0 Hz,2 H)。

2.4.10 2-甲基聯苯

無色液體。

δ2.41-2.44 (m,3 H)，7.39-7.40 (m,3 H)，7.7.47-7.49 (m,3 H)，7.53-7.57 (m,3 H)。

2.4.11 2,6-二甲基聯苯

無色液體。

δ2.21-2.24 (d,J= 12.0 Hz,3 H)，7.29-7.34 (m,3 H)，7.51 (s,3 H)，7.58-7.59 (d,J=4.0 Hz,2 H)。

3 結 語

發展了一種溫和、高效的鈀催化Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應催化系統Pd(OAc)2/2-噻吩甲醛苯腙(4b)/K3PO4/DMSO。將該催化系統用于活性較高的芳溴與苯硼酸的C-C交叉偶聯反應中，呈現出了良好的催化活性，交叉偶聯反應得到了良好的分離收率。系統中的N,N-、N,O-、N,S-腙及肟雙齒配體使用廉價易得的起始原料，通過簡單、有效的方法合成，具有易于分離及穩定性較好等特點。配體在其它交叉偶聯反應中的應用研究正在進行中。

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(責任編輯 趙環宇)

Palladium-CatalyzedSuzuki-MiyauraCrossCouplingUsingN,S-HydrazoneasLigand

ZHANGZhan-jin,TIANYu,HUANGXiu-peng,QUMiao,LIANGQun,CHENHui-ying

(School of Life Science, Dalian Minzu University, Dalian Liaoning 116605, China)

O625.41

A

2017-04-10；

2017-05-31

張占金(1959-)，男，遼寧朝陽人，教授，博士，主要從事有機合成與均相催化研究。

2096-1383(2017)05-0433-05