石墨烯類納米材料作為藥物載體的研究進展及其潛在風險

孫小艷, 盧坤, 李奧, 高士祥, 毛亮, 葉新華, *

1. 南京醫科大學第一附屬醫院，南京 2100292. 南京市棲霞區醫院，南京 2100333. 南京大學環境學院，污染控制與資源化研究國家重點實驗室，南京 210046

石墨烯類納米材料作為藥物載體的研究進展及其潛在風險

孫小艷1,2, 盧坤3, 李奧1, 高士祥3, 毛亮3, 葉新華1, *

1. 南京醫科大學第一附屬醫院，南京 2100292. 南京市棲霞區醫院，南京 2100333. 南京大學環境學院，污染控制與資源化研究國家重點實驗室，南京 210046

石墨烯作為一種新興的二維碳納米材料，近年來受到了醫學領域科學家的高度關注。由于石墨烯類納米材料具有較大的比表面積，易于表面修飾等優點，目前在藥物載體方面的研究發展迅速。隨著納米技術的發展，除了氧化石墨烯外，進一步將還原氧化石墨烯、石墨烯量子點、石墨烯納米帶等石墨烯類納米材料作為藥物載體應用到醫學領域。本文綜述了石墨烯類納米材料作為藥物載體在醫學領域的研究進展，并從石墨烯類納米材料的相關毒性研究角度，提醒了人們負載藥物前后石墨烯類納米材料的遷移規律對其潛在風險研究的重要性。

氧化石墨烯；石墨烯量子點；石墨烯納米帶；藥物載體；遷移途徑；潛在風險

Received12 January 2017accepted10 March 2017

Abstract: In the realm of drug delivery, graphene family materials have gained tremendous attention as promising nanocarriers, owing to their distinct characteristics, such as high surface area, enhanced cellular uptake and the possibility to be easily conjugated with many therapeutics, including both small molecules and biologics. Specially, reduced graphene oxide (rGO), graphene quantum dots (GQDs) and graphene nanoribbons (GNRs) are being widely studied as drug carriers. This paper reviews the latest development of graphene-based materials as drug carriers in biomedical research fields and discusses emphatically their translocation pathways and in vivo toxicities, which remind researcher the potential risks of the graphene-based materials as the drugs carrier.

Keywords: graphene oxide; graphene quantum dots; graphene nanoribbons; drug carriers; translocation behaviors; potential risks

隨著世界經濟的快速發展，人們生活水平的不斷提高，健康將成為人們日益關心的問題。21世紀，癌癥(腫瘤)已成為威脅人類生命健康的世界性問題[1-2]。目前治療腫瘤的主要方法之一就是藥物化學治療(化療)。對于傳統的化療方法，藥物無法針對性的對腫瘤細胞發生作用，從而不可避免地產生全身毒副作用[3-4]。因此為了能夠有效地避免化療所產生的毒副作用，尋找具有靶向性的高效新型藥物傳遞系統已成為腫瘤治療領域的亟需解決的重大問題。對于癌癥治療而言，優良的藥物傳遞系統不僅要具有良好的體內動力學代謝特征和靶向功能，而且還應具備可控的藥物釋放能力以及增強癌細胞對藥物吸收的能力。這樣才能夠更加高效，更加專一的治療癌癥并且降低其產生的副作用。近年來，隨著納米技術的發展，科學家們已經開發出一些基于納米粒子的藥物傳遞系統[5-7]，如Ladewig K等[8]研究發現層狀雙氫氧化物(layered double hydroxide, LDH)納米粒子可以有效的負載藥物以及一些具有治療作用的生物小分子。

與其他納米粒子相比，石墨烯作為一種典型的二維碳納米材料，由于其具有獨特的物理、化學及光學等優良特性，自2004年發現以來，已經逐漸引起各個領域科學家的高度關注，如電子設備、傳導器、能源材料、催化工藝等[9-12]。近年來，石墨烯類納米材料在生物醫學領域的應用正逐漸引起科學家們的重視，例如在生物傳感器、細胞影像、傳遞藥物等方面[13-17]。石墨烯具有較大的比表面積(～2 630 m2g-1)，并且能夠通過π-π作用負載芳香類的藥物[18]。Liu等[19]是最早開展將石墨烯類納米材料用于藥物傳遞的研究，他們發現氧化石墨烯能夠有效地吸附難溶解的芳香類抗癌藥物如喜樹堿類似物SN38等。除了氧化石墨烯外，其他與石墨烯相關的材料，例如還原氧化石墨烯、石墨烯量子點、石墨烯納米帶等也被用于藥物傳遞[20]。但是目前面臨的一個挑戰是石墨烯類納米材料在生理學環境下(例如緩沖溶液以及細胞培養液等)容易發生團聚，這樣會不可避免的影響其負載藥物的能力并且減少細胞對藥物的攝取量[14,20]。目前已經有文獻報道可以通過對石墨烯類納米材料進行功能化來解決其容易團聚的缺點。如利用聚乙二醇、聚乙烯亞胺，明膠、殼聚糖以及磺酸基等對石墨烯類納米材料進行共價或者非共價修飾，修飾后的材料在生理學環境下其分散性和穩定性都得到了改善[21-24]。此外，為了實現石墨烯類納米材料負載藥物后的靶向功能，可以通過在材料表面負載一些特異性的生物分子，例如葉酸、透明質酸以及一些抗體等[22,25-26]。最后一旦將石墨烯類納米材料作為藥物載體應用于臨床治療，需要考慮到當藥物從載體上釋放后，殘留的石墨烯在生物體內的遷移、轉化、毒性效應以及對生物體自身行為(學習和記憶能力等)的影響。

本文結合最近的文獻報道重點討論了不同功能化后的石墨烯類納米材料作為藥物載體在生物醫學上的應用以及藥物釋放后殘留的石墨烯材料在生物體內的行為以及潛在風險，最后對石墨烯類納米材料作為藥物載體的應用前景進行了展望。

1 石墨烯類納米材料作為藥物載體在醫學領域的應用(Applications of graphene-based materials as drug carrier materials in medical fields)

1.1 氧化石墨烯(graphene oxide, GO)

目前氧化石墨烯是石墨烯納米材料作為藥物載體中最常用的一種。由于氧化石墨烯表面富含大量的含氧官能團(如羧基、羥基、環氧基等)使得其在水溶液中具有很好的分散性。氧化石墨烯層內C原子共同形成一個大的π鍵，能夠通過非共價π-π作用與芳香類化合物相互結合，因而是這類藥物分子中非常出色的藥物載體[15,17]。此外，氧化石墨烯表面有著良好的近紅外波段的吸收、較大的比表面積、反應活性，因此也越來越多的被應用到生物傳感器、藥物以及基因載體、光熱療法介體等方面[14-16]。

由于氧化石墨烯在生理學環境下容易發生聚集，這將會影響其負載藥物的能力，因此需要對其進行功能化修飾來解決其容易團聚的問題。在眾多的聚合物以及表面活性劑中，聚乙二醇(PEG)是最常使用的一種。原因是其具有良好生物相容性、無毒且容易被腎臟或者肝臟代謝清除掉[13,27-28]。Liu等[19]利用PEG修飾GO后，PEG-GO在生理學環境具有良好的穩定性。同樣具有高度親水性和生物相容性的聚乙烯醇(PVA)也被用于功能化GO，通過π-π相互作用在其表面裝載喜樹堿(CPT)等抗癌藥物，用于人類乳腺癌和皮膚癌細胞的研究[29]。以明膠作為還原劑和防止聚集的穩定劑也可制備功能化石墨烯薄片[30]。這種薄片在血清等生理液體中穩定性高，且在高濃度(0.2 mg·mL-1)下對 MCF-7細胞基本沒有毒性。負載阿霉素后，它能高效殺傷 MCF-7 細胞。同時明膠介導其體外持續釋放，進一步提高療效，為細胞成像和藥物輸送等生物醫學應用奠定基礎。同樣，殼聚糖(CS)也是一種具有優良性能的物材料，可作為腫瘤給藥載體[2]。Bao等[2]通過簡單的酰胺化反應完成CS在GO上的共價接枝，制備了含約 64% (質量比) CS 的GO-CS復合物。GO-CS可通過π-π堆疊和疏水相互作用大量攜載水溶性差的抗癌藥物喜樹堿。該載藥復合物與HepG2肝癌細胞和HeLa細胞作用時的細胞毒性較單純藥物有明顯提高。 GO-CS還能與質粒DNA復合形成穩定的納米復合物轉染HeLa細胞，其轉染效率較為理想。Fan等[31]用海藻酸鈉(SA)來修GO制備出一種新的藥物載體。GO-SA能夠高效的負載DOX，其負載量高達1.843 mgmg-1，并且在癌細胞的酸性環境下，DOX能夠有效的從GO-SA上釋放出來。MTT實驗結果顯示，GO-SA對HeLa細胞沒有明顯的毒性作用，但是GO-SA-DOX卻表現出顯著的毒性作用。類似地，Lei等[24]利用靜電作用將殼聚糖和海藻酸鈉以自組裝的方式負載到氧化石墨烯的表面。通過這種方式修飾后的氧化石墨烯具有較高的水溶解性以及穩定性，并且在生理學環境下具有較低的非特異性蛋白吸附能力，修飾后的氧化石墨烯能夠有效地負載DOX。

近年來，研究發現利用金屬化合物修飾GO，同樣可以實現GO的多功能化并且用于藥物傳遞的研究。例如，Shi 等[32]通過簡單的水熱法將銀納米粒子(Ag nanoparticle)沉積在GO的表面從而形成GO@Ag納米復合物，其研究結果發現DOX的負載率高達82%(重量比)，腫瘤細胞對GO@Ag-DOX的攝取量是DOX的8倍，并且被攝入的GO@Ag-DOX能夠較快地得到釋放以達到殺死癌細胞的效果。Ma等[33]將GO包裹在金納米顆粒表面形成Au@NGO納米復合物，該納米復合物可以通過非共價作用與DOX結合，并且將DOX運輸到HeLa細胞中。Khatamian等[34]將鋅-斜發沸石(Zn-Clin)復合物加載到GO的表面形成了Zn-Clin-GO復合物用于載藥的研究，結果發現該納米復合物對DOX的負載效率要略高于GO，并且負載藥物后的Zn-Clin-GO能夠被細胞所攝取，而進入到細胞后DOX能夠從Zn-Clin-GO上緩慢釋放，因此制備出的這個納米復合物能夠用于藥物傳遞。Qin等[35]利用自組裝的方式，將GO與仿生膜-介孔二氧化硅組裝到一起。研究發現，該石墨烯基復合物能夠攜帶7倍的DOX到達腫瘤細胞，然后通過近紅外光照的照射，進入到細胞內的GO能夠將光能轉化為熱能殺死一部分細胞。同時，過熱情況下能夠使得DOX從該石墨烯基復合物上釋放出來進一步將癌細胞殺死。

此外，近年來研究發現可以利用一些其他的生物大分子或者聚合物來修飾氧化石墨烯以提高其在生理學環境環境下的穩定性及藥物負載量，此外在其表面裝載一些特異性分子以達到靶向作用。例如，Guo等[36]帶有氨基基團的樹枝狀大分子(Dendrimers capped with amino groups, DEN)對GO進行修飾，然后將釓而亞乙基三胺五乙酸酯(Gd-DTPA)和前列腺干細胞抗原單克隆的抗體(mAb)嫁接到GO-DEN(Gd-DTPA)上形成GO-DEN(Gd-DTPA)-mAb，其研究結果發現該納米復合物具有低毒性，并且能夠有效地負載DOX。由于具有前列腺干細胞抗原單克隆的抗體，所以能夠特異性地與前列腺癌細胞發生作用。Zhou 等[37]利用鄰菲羅啉(HPIP)負載在GO表面以形成GO-HPIP，然后通過靜電作用與PEI相結合，最后再負載轉鐵蛋白(transferrin, Tf)后能夠針對性激活p38和JNK通路并且抑制ERK和AKT通路，從而使癌細胞凋亡。

1.2 還原氧化石墨烯(reduced graphene oxide, rGO)

還原氧化石墨烯是將氧化石墨烯上的官能團去掉以形成類似單層結構的石墨烯納米片。 具有平面結構的還原氧化石墨烯可以通過疏水作用與一些功能分子相結合，但是在生理學環境下容易發生聚集[38]。因此需要利用合成聚合物或者生物聚合物進行表面來提高其穩定性以達到納米載藥的目的。已有研究報道PEG修飾的rGO對RNA具有很強的負載能力，并且負載后的rGO能夠有效地被細胞所吞噬[39]。一些具有生物相容性的聚合物，例如透明質酸膽固醇酯(cholesteryl hyaluronic acid, CHA)、右旋糖酐以及肝磷脂等也可以用來修飾rGO。例如，Miao等[40]將利用CHA修飾rGO后，rGO在生理學環境的膠體穩定性以及在生物體內的安全性顯著增強。CHA-rGO對DOX的負載能力也提高了4倍，并且負載藥物后的CHA-rGO能夠被KB細胞有效地攝取。通過對有腫瘤的小鼠進行尾部靜脈注射發現，CHA-rGO-DOX更容易被腫瘤細胞所富集。此外，研究發現基于rGO的一些納米復合物也可以用來傳遞藥物。例如，He等[41]將烷基鏈嫁接到介孔二氧化硅上，然后將rGO通過非共價作用結合到烷基鏈上形成rGO納米復合物用做藥物載體。研究發現該納米復合物能夠有效地負載DOX，并且在近紅外光照下DOX能夠得到有效地釋放。通過MTT試驗確定了該納米復合物負載藥物后能夠有效地殺死SMMC-7721細胞，且其效率要高于DOX本身。但是這些物質不具有抗癌活性，因此急需尋找一些物質既能夠通過修飾以增強rGO的水溶性和抗癌效果。最近，Zheng 等[42]利用聚合L-賴氨酸(PLL)修飾rGO后，再將抗表皮生長因子的抗體(anti-HER2)嫁接到PLL-rGO用來負載DOX，結果發現anti-HER2-PLL-rGO同樣可以負載大量的DOX并且負載后rGO可以選擇性地與MCF/HER2Z腫瘤細胞發生特異性的結合。

研究報道小分子肝素(low-molecular-weight heparin, LMWH)的衍生物具有潛在的抗癌作用[43]。例如，在這些衍生物中牛黃膽酸鹽(LMWH-LHT7)可以顯著增強抗血管生成的活性并減低抗凝劑的活性[44]。此外有報道表明LMWH-LHT7與抗癌藥物具有協同作用[45]。Shim等[46]將LHT7負載到rGO的表面以增強其分散性和穩定性，并且可以促進其攜帶抗癌藥物后的抗癌效果。LHT7-rGO對DOX的負載量高達5 mgmg-1，遠遠高于rGO對DOX的負載量。負載DOX后的LHT7-rGO同樣可以有效的被KB細胞所攝取。對腫瘤細胞暴露后發現1 h內就在可以在腫瘤細胞內發現大量的LHT7-rGO，在暴露48 h后，腫瘤細胞內LHT7-rGO含量依然是rGO含量的7倍。為了評價LHT7-rGO-DOX的抗癌效果，將處理過的腫瘤細胞進行移植，結果發現在第25天時，與其他對照組相比，LHT7-rGO-DOX處理過的腫瘤最小，并且其重量減少了92.5%。此外，LHT7-rGO-DOX暴露后，凋亡的腫瘤細胞的數目是與單獨暴露DOX的2.4倍，這說明LHT7-rGO顯著增強了DOX的抗癌活性。

研究發現癌癥患者單獨服用某種抗癌藥物不僅具有很強的副作用同時還會產生癌細胞的抗藥性，因此，近年來開始使用聯合化療法來實現治療癌癥的同時使得可能產生的副作用降低的最小范圍[47-48]。Thapa等[47]首先用泊洛沙姆407(P407)修飾rGO，然后將葉酸受體裝載到P407-rGO上用來負載2種藥物伊立替康(irinotecan，IRI)和多西他賽(docetaxel，DOC)。結果發現P407修飾后的rGO在生理學環境下依然具有良好的分散性，并且能夠有效地負載2種藥物，且負載后能夠通過pH值控制其釋放速率。由于葉酸(folate)受體在人類乳腺癌細胞(MCF-7)中大量表達，但是在肝癌細胞(HepG2)中并不會大量表達。因此，FA裝載到rGO上，可以特異性地被MCF-7細胞所攝取。當進入到癌細胞中后，2種藥物釋放后能夠分別與拓撲異構酶 I(IRI)和微管(DOC)發生作用是的癌細胞凋亡。

1.3 石墨烯量子點(graphene quantum dots, GQDs)

石墨烯量子點是由碳原子組成的石墨烯家族的最新成員。一些研究報道表明可以用高分辨電子束、化學、電化學、水熱法等技術來制備石墨烯量子點[49-50]。制備出的石墨烯量子點是具有零維結構的碳納米材料。作為一種新型碳納米材料量子點，它具有許多優良的特性，例如較大的比表面積、無毒性、化學惰性、較低的制備成本、優良的水溶性、可變的能量帶隙、有很強的近紅外吸收，較高的光電轉化效率、優良的導熱性能[7, 51-52]。此外，石墨烯量子點還具有量子限制效應和邊效應，因此可以誘導自身發出熒光[53-54]。利用含氧活性基團化學反應性不同，可以與多種有特定化學和生物性能的化學基團和功能分子進行共價反應，對石墨烯進行表面功能化修飾，達到超高的載藥量、靶向輸送和藥物的可控釋放的目的。在生物醫藥領域作為藥物載體[55]、細胞組織成像[56-57]、熒光探針[58]等已得到廣泛應用。

在藥物傳遞系統中，通常使用有機熒光染料或者半導體量子點來修飾GO以實現細胞攝取藥物的可視化過程[59-62]。但是，像羅丹明B和熒光素異硫氰酸酯等與GO結合后其熒光效應容易被GO淬滅[22,63-64]。而較大尺寸的重金屬半導體量子點裝飾到GO上容易改變其藥物傳遞的功能[51]。由于石墨烯量子點(GQDs)本身尺寸較小且具有自發熒光的功能，因此可以用來傳遞藥物并且能夠進行實時觀測細胞對藥物的攝取過程。

Wang等[55]研究發現將GQDs與葉酸(FA)形成的GQD-FA用于負載抗癌藥物阿霉素(DOX)。由于單原子層的GQDs表面有大量的芳香環能夠與DOX發生π-π作用，所以其負載效率高達68%±9% (wt)。利用HeLa細胞對其選擇性攝取進行了研究，發現負載藥物后細胞對GQDs-FA的選擇性維持不變。由于GQDs本身具有自發熒光的功能，因此可以分別利用GQDs和DOX的熒光性來實時監測細胞對DOX-GQDs-FA的攝取過程以及攝取后藥物在細胞內的釋放。研究發現在30 min內，HeLa細胞就可以將DOX-GQDs-FA攝入到體內，并且攝入后的DOX-GQDs-FA主要分布在細胞質部分，但是無法觀察到DOX的熒光信號，這說明DOX依然被GQDs-FA所吸附，導致其熒光信號被GQDs-FA淬滅。培養8 h后，可以觀察到GQDs-FA依然停留在細胞質部分，但是在細胞質和細胞核部分可以明顯的看到熒光的信號，這說明在酸性的核內體環境下，DOX已經從GQDs-FA上釋放出來，并且進入細胞核內。熒光信號在時間尺度上的不同，說明了GQDs-FA-DOX能夠迅速被細胞所攝入，而DOX能夠緩慢的從GQDs-FA上釋放出來，這正是納米粒子作為藥物載體所應具有的特征。

1.4 石墨烯納米帶(graphene nanoribbons, GNRs)

最近，Kosynkin等[65]將多壁碳納米管徑向拉開成功制備出了石墨烯納米帶。Sayan等[66]利用4種典型的細胞(宮頸癌細胞(HeLa)、鼠纖維原細胞(NIH-3T3)以及2種乳腺癌細胞SKBR3和MCF7)對新制備出的GNRs進行了細胞毒性的評價，研究發現石墨烯納米帶對4種細胞的活性都呈現出劑量-效應關系(10～400 μgmL-1)與時間-效應關系(12～48 h)。但是GNRs對4種細胞的毒性程度具有顯著性的差異。例如暴露于10 μgmL-1的劑量下，SKBR3和MCF7在48 h后的存活率為100%。當暴露濃度增加到400 μgmL-1時，相同時間下其存活率約為78%。對HeLa細胞來說，當暴露濃度為10 μgmL-1時，在不同時間下其細胞死亡率為5%～25%。此外利用透射電子顯微鏡觀察到HeLa細胞內的GNR含量要遠遠高于其他幾種細胞，這說明GNR具有異構特異性細胞毒性，因此GNRs可以作為藥物載體來對特異性細胞傳遞藥物。

Sayan等[67]利用PEG-DSPE對GNRs進行表面修飾以增強其在水溶液中的穩定性。GNR-PEG-DSPE對抗腫瘤藥物甲硫蒽酮(lucanthone)的負載量高達310 μmolmg-1，并且能夠有效地將該藥物傳遞至惡性膠質瘤細胞內。但是仍需進一步研究藥物在GNRs上的釋放動力學以及在不同類型細胞的攝取機制。此外，可以用不同的抗體對GNRs進行表面修飾以達到傳遞不同的藥物到不同類型腫瘤細胞的目的。這種特異性的修飾主要是基于GNRs表面的抗體或者官能團能夠與腫瘤細胞中過量表達的目標受體發生特異性結合。例如，GNRs表面負載能夠與表皮生長因子受體相結合的抗體后，可以增強GNRs對這些腫瘤細胞的定位[68]。

2 石墨烯類納米材料作為藥物載體的潛在風險(Potential risks of graphene-based materials as drug carrier materials)

通常情況下，石墨烯類納米材料負載藥物后，通過靜脈注射、口服等方式進入生物體內，將藥物傳遞至病變部位以達到治療疾病的效果。盡管可以在載體材料上通過嫁接一些特異性分子，例如抗體、葉酸等實現其靶向功能，但是當藥物釋放后殘留的藥物載體石墨烯在生物體內的遷移、轉化規律、潛在的毒性效應甚至對生物體自身的行為(例如學習和記憶能力)的影響應當引起足夠的重視。

目前，關于石墨烯類納米材料對生物體的毒性研究較多[69-79]。根據石墨烯類納米材料的尺寸以及不同的修飾類型進行總結如表1所示。從表中可以看出石墨烯類納米材料通過靜脈注射進入小鼠體內主要分布在肝臟、脾、肺、腎等部位，并且根據材料的類型以及材料自身尺寸的不同其在生物體內存留的有較大差異，從而引起的毒性也有明顯的差異。根據表1中的結果可以看出，經過修飾過的GO其毒性效應明顯減弱，尤其是經過PEG修飾后的GO可以通過腎臟排尿迅速從體內排出，從而不會引起組織器官明顯的毒性。與GO相比，GQDs在生物體內的富集以及毒性則有較大的減弱，其主要原因可能與材料本身的尺寸有關。此外，石墨烯類納米材料對生物體器官的毒性還取決于暴露濃度，一般在較低濃度下沒有顯著的毒性，但是隨著暴露濃度的增加會顯著增加其毒性，例如肝臟毒性、肺毒性以及炎癥反應、肉芽腫等現象。但目前關于石墨烯及載藥后的石墨烯在生物體內的遷移和轉化研究較少。Mao等[79]利用14C標記的石墨烯(14C-FLG) 來研究通過氣管滴注的方式暴露小鼠后石墨烯在其體內的分布規律以及毒性效應，結果發現暴露1 d后14C-FLG主要分布在小鼠的肺部，累積量高達85%，并且肺部的FLG能進入吞噬細胞；其余FLG主要分布在糞便、腸道和胃中。隨著時間的推移，在暴露后的第7天，小鼠各器官的FLG都在減少，但糞便中的FLG增加，且在肝臟中也檢測到了14C-FLG，說明14C-FLG可以通過腸道排出，少部分FLG也可能通過血液等途徑傳輸；暴露4周后，依然殘留47%的14C-FLG在肺部。Wen等[78]研究發現用對苯乙烯磺酸鈉(poly sodium 4-styrenesulfonate, PSS)修飾的GO(16 mgkg-1) 通過靜脈注射的方式進入到小鼠體內，發現GO-PSS能夠在小鼠的肺、肝和脾中存留長達6個月，并且會引起相應器官的急性損傷和炎癥。Yang等[69]將PEG修飾后的GO(20 mgkg-1) 通過靜脈注射到小鼠體內，結果發現PEG-GO主要累積在網狀內皮組織系統中，如肝臟和脾臟等部位。暴露時間3個月后并沒有發現PEG-GO對小鼠的器官有明顯的毒性效應。以上研究結果表明，對石墨烯進行不同的功能化修飾，能夠改變其生物體內的毒性效應。

一項有趣的研究[81]表明，通過尾部靜脈注射方式將2種不同尺寸的rGO(25 mgkg-1)注入到成年母鼠的體內，結果發現rGO并不會影響母鼠體內的性激素水平。在懷孕早期(6 d)時，將rGO注射到母鼠體內，結果發現母鼠體內有畸形的胎兒。當在懷孕后期(20 d)時，將rGO注射到母鼠體內，結果發現在低劑量(6.25 mgkg-1)和中劑量(12.5 mgkg-1)下就能夠導致所有的母鼠流產。進一步的研究發現在高劑量(25 mgkg-1)暴露組下的大多數母鼠會死掉，但是能夠存活下來的母鼠卻能夠產生健康的下一代小鼠。此外，Zhang等[80]的研究表明將高劑量的rGO(60 mgkg-1)經口暴露的方式對小鼠進行暴露，結果發現rGO能夠被腸道吸收，從而進入到血液循環將rGO傳遞至肝臟、腎、胃、肺等器官，暴露15 d后，器官中rGO含量大大減少；60 d后在一些主要的器官如肝臟、腎和腦中幾乎檢測不到rGO。由于在腦中能夠檢測到rGO，因此推測rGO能夠穿透血腦屏障，但是由于進入到腦中的rGO含量極低，并且很容易從腦中得到清除，因此rGO對腦部并沒有明顯的毒性效應。此外，通過測定脊椎部位的AchE和ChAT的活性，發現與空白組沒有顯著性差異，因此推斷通過口服高劑量的rGO并不會損傷小鼠的中樞神經系統，所以對小鼠的學習和記憶行為也就沒有明顯的影響。由于rGO并不是小鼠自身所必需的營養物質，因此大劑量的rGO富集在小鼠的腎、胃和肺部等導致一些不適的癥狀，所以小鼠會表現出運動能力下降等行為。但是，rGO能夠在短時間(<60 d)從器官中排泄出去，因此小鼠又會恢復到正常狀態。

表1 石墨烯類納米材料在生物體內的器官分布及毒性效應Table 1 Distribution and toxicity of graphene-based materials in vivo

Chong等[76]將石墨烯量子點分別以靜脈注射和腹腔注射的方式注入小鼠體內，結果發現GQDs不會在小鼠器官中大量累積，并且會很快通過腎臟排出體外，因此不會對小鼠器官造成明顯的器官毒性。主要原因是石墨烯量子點具有超小尺寸(3～5 nm)以及表面的超高含氧量。為了進一步探索GQD-PEG的生物安全性，根據臨床用藥的方式將GQD-PEG和GO-PEG每隔一天注入小鼠體內，每次的給藥量為20 mgkg-1，持續給藥14 d。結果發現GQD-PEG暴露組的小鼠與對照組相比沒有明顯的不同，但是GO-PEG暴露組的小鼠死亡率為25%。對死亡小鼠解剖觀察發現，其肝臟和脾臟都呈現出明顯的黑色，主要是由于GO累積在該器官，無法迅速的從器官中排出體外所致。而GQD由于具有超小尺寸，所以能夠從體內迅速排出，因此不會長期在體內存留。綜合考慮，具有超小尺寸和高含氧量的GQD更適合作為藥物載體用于傳遞藥物到達靶向位點。

由于GNRs的結構介于一維碳納米管與二維石墨烯結構之間，因此GNRs在生物體內的分布和遷移規律與其他2類納米材料都有所不同[70,82-83]。Lu等[77]磷脂-聚乙二醇(PL-PEG)對GNRs進行修飾，并Na[99mTcO4]進行標記以進行定量分析，然后將其以靜脈注射的方式注入小鼠體內，結果發現在0.5 h內(84.37%±2.40%)的GNRs分布在肝臟部位，其次(2.18%±0.26%) 的GNRs分布在脾臟，剩下的依次是分布在血液和肺部((0.79%±0.08%)、(0.37%±0.14%))，在其他器官中機會檢測不到GNRs。注射24 h后發現，肝臟中的GNRs明顯減少，只剩下(7.49%±0.9%)，而脾臟和腎臟中的GNRs的含量顯著增加，其含量依次為(7.77%±0.51%)、(0.23%±0.01%)。研究結果表明，GNRs在小鼠體內的富集分布規律與其他碳納米材料有著顯著的差異。此外，盡管GNRs也同樣大量的分布在肝臟部位，但是其在該部位的排泄速率要遠遠高于GO[82]以及多壁碳納米管(MWCNTs)[84-85]。這說明GNRs的體內風險較低，適合作為藥物載體用于傳遞藥物。

3 結論與展望(Conclusion and prospect)

近年來，由于石墨烯類納米材料本身具有優良的物理化學性能，使得其在藥物傳遞系統中得到了廣泛的應用空間。但是石墨烯類納米材料在生理學環境下容易團聚，阻礙了其作為藥物載體的應用，目前的研究結果表明可以利用一些生物小分子等對石墨烯納米材料進行表面修飾來提高其生理穩定性以及生物相容性。然而，石墨烯類納米材料作為藥物載體在醫學領域的應用仍然存在一些急需探索的問題，首先是可負載的藥物比較單一，多為小分子藥物；其次是目前的研究過于集中在體外的細胞實驗而很少探索負載藥物后石墨烯能否真正的到達腫瘤部位；最后，急需進一步增強載藥后石墨烯的靶向功能以達到選擇性的攻擊癌癥細胞并且對正常細胞無毒副作用的效果。此外，當石墨烯類納米材料作為藥物載體用于傳遞藥物至生物體內，藥物材料釋放出來后，殘留的石墨烯在生物體內的遷移、代謝、毒性以及對生物體自身行為的影響也是我們未來必需要考慮的問題。針對以上問題，首先需要根據癌細胞的類型以及所具有特異性的抗原來對石墨烯類納米材料進行針對性的修飾以提高其靶向功能；其次可以從材料自身的角度來考慮，例如通過有效的方法來控制其尺寸大小以及表面的官能團含量以使得石墨烯注入體內后迅速的通過腎臟排尿等代謝方式排出體外。但就目前而言，仍需各科學研究團隊加強多學科交叉融合，團結協作以共同解決所面臨的問題。

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◆

ApplicationofGraphene-basedMaterialsasDrugCarrierMaterialsandTheirPotentialRisks:AReview

Sun Xiaoyan1,2, Lu Kun3, Li Ao1, Gao Shixiang3, Mao Liang3, Ye Xinhua1, *

1. The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China2. Nanjing Qixia District Hospital, Nanjing 210033, China3. State Key Laboratory of Pollution Control and Resource Reuse, School of the Environment, Nanjing University, Nanjing 210046, China

10.7524/AJE.1673-5897.20170112005

2017-01-12錄用日期2017-03-10

1673-5897(2017)3-027-11

X171.5

A

葉新華(1968—)，男，主任醫師、副教授，擅長超聲造影、超聲引導下穿刺活檢、腫瘤微波治療及各類囊腫的介入治療等技術，腹部疑難疾病、外周血管及甲狀腺、乳腺等表淺小器官疾病的超聲診斷。

2014年國家自然科學基金青年項目 (相變型多功能分子探針顯像及治療肝癌射頻消融后殘余灶，81401427)

孫小艷(1983-)，女，碩士研究生、主治醫師，研究方向為超聲診斷在納米材料負載藥物治療乳腺癌研究中的應用，E-mail：mlnju@163.com

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: yexh-0125@163.com

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