混合污染物聯合毒性評價模型曲線和實際濃度效應曲線之間交叉現象的研究進展

潘永正，孫昊宇，王大力，林志芬，印春生,*，巫曉丹

1. 上海海洋大學海洋生態與環境學院，上海2013062. 污染控制與資源化研究國家重點實驗室，同濟大學環境科學與工程學院，上海200092

混合污染物聯合毒性評價模型曲線和實際濃度效應曲線之間交叉現象的研究進展

潘永正1，孫昊宇2，王大力2，林志芬2，印春生1,*，巫曉丹1

1. 上海海洋大學海洋生態與環境學院，上海2013062. 污染控制與資源化研究國家重點實驗室，同濟大學環境科學與工程學院，上海200092

許多研究在使用評價模型進行混合物聯合作用模式判別時發現，混合污染物的評價模型曲線和濃度效應曲線之間存在交叉的現象，表現為聯合作用模式隨混合物濃度發生變化。雖然交叉現象不斷被報道出來，但是該現象形成機制的研究卻非常欠缺。本文系統分析了文獻中出現的交叉現象，探討了交叉現象可能的形成原因和機制，提出了化合物的hormesis效應是導致交叉現象的關鍵因素：混合組分中某些化合物在低濃度時會對受試生物的某些蛋白、基因等的表達量產生刺激作用，影響其他化合物對機體產生的效應，從而改變混合組分的聯合作用模式。該研究不僅為交叉現象形成機制的進一步探索提供了理論依據，還為混合物的生態毒理評估和環境風險評價提供理論指導。

混合污染物；交叉現象；聯合作用模式；評價模型；濃度效應曲線；Hormesis效應

Received18 January 2017accepted13 March 2017

Abstract: Previous studies have found that there is a cross phenomenon between evaluation model curve and concentration-response curve of mixture pollutants when using the evaluation model to judge the joint toxic action of mixtures, which is characterized by the joint toxic action varying with the concentration of mixtures. Although cross phenomenon has been reported in many researches, the mechanistic investigation on this phenomenon is extremely limited. This study systematically analyzed the cross phenomenon reported in studies and discussed the potential mechanism, which found that hormesis might be the key factor resulting in cross phenomenon: some components in mixtures might cause the stimulatory effect on the expression of certain proteins or genes at low concentration that would change the effect of other components on the test organism. This study not only provides a basis for the further mechanistic exploration on cross phenomenon, but also provides theoretical guidance for ecologically toxicological evaluation and environmental risk assessment of mixture pollutants.

Keywords: mixture pollutants;cross phenomenon; joint toxic action; evaluation model; concentration-response curve; hormesis

近50年來，人們對單一污染物的理化性質及環境行為進行了相當詳細的研究，并取得了許多相應的成果，為污染治理和環境保護提供了大量的基礎資料和科學依據[1]。然而隨著科學和經濟的發展，人們對生存環境質量的要求越來越高，強烈地意識到全球化學污染的今天，生物體常常更多地、也更普遍地暴露于多組分污染物存在的復雜體系中，很少僅受到單個化學污染的作用[2]。種類繁雜的污染物往往會產生各種不同的聯合作用模式，比如協同效應和拮抗效應[3-6]。這種聯合作用模式的不確定會對生態環境和人體健康構成潛在的威脅[7]。此外，有研究表明，有些化合物即使在濃度極低的情況下混合存在時，也可能產生極強的協同效應，導致較大的聯合毒性[4]，如果僅僅關注化合物的單一毒性而忽視其聯合毒性，就會導致低估污染物的環境風險和潛在威脅[8]。因此，關注更為接近環境現實的混合體系的聯合作用模式可以更為全面客觀地評價污染物對環境和生態的潛在威脅[9-10]。

為了對混合物的聯合毒性進行探究，毒理學家研發了很多混合物毒性評價方法，主要分為指標法和模型法兩大類。指標法主要包括TU(toxicity unit)法[11-12]、AI(addition index)法[13]、MTI(mixture toxicity index)法[14]、λ法[15]、FE(factor of error)法[16]和ERR(effect residual ratio)法[17]等，其中TU法應用最為普遍；模型法主要包括CA(concentration addition)模型[18]、IA(independent action)模型[19-22]、TSP(two step prediction)模型[23]和IFCA-IA(integrated fuzzy concentration addition and independent action)模型[24]等，其中CA模型及IA模型應用較為廣泛。指標法可以判別混合物某一固定濃度點的聯合作用模式，模型法可以從整個濃度區間上對混合物的聯合作用模式進行判別。然而很多研究發現，當使用模型法對混合物的聯合作用模式進行判別時，出現了混合物預測模型曲線穿過了濃度效應曲線(concentration-response curve, CRC)的現象，而這一現象在用指標法進行判別時并沒有觀察到，因此指標法的局限性就得以顯現出來。但目前該現象尚未引起人們的重視。

Sun等[25]在探究磺胺類抗生素(SAs)和紅霉素(ERY)對大腸桿菌的聯合效應時，首次將混合物的濃度效應曲線穿過預測模型曲線的現象定義為“交叉現象”。交叉現象是一種非常直觀、但產生機理卻非常復雜的一種現象。這也是目前混合物聯合毒性研究中的問題和難點所在。對交叉現象的研究可以幫助研究者在研究混合物聯合作用模式出現交叉現象時更全面地分析混合物的聯合毒性，同時了解不同化合物在不同濃度范圍時可能存在的相互作用，為相關的生態風險評估提供理論指導。

本文對現有文章中出現的交叉現象進行了系統地分析，旨在理論基礎上找出交叉現象形成的原因和機制，同時該研究也將為生態毒理評估和環境風險評價提供可靠的依據。

1 交叉現象研究的由來(Generation of cross phenomenon)

以混合物聯合作用模式研究中最常用到的TU50法和CA模型為例，對交叉現象的由來進行介紹。TU50的值可以由以下公式計算而來[26-28]：

(1)

其中CA和CB分別表示二元混合物中組分A和B產生50%效應時的濃度，EC50A和EC50B分別表示化合物A和B單獨作用時產生50%效應時的濃度，CA模型可以定義為[29-31]：

(2)

其中Ci表示混合物產生x%效應時組分i在混合體系中的濃度，ECxi表示組分i單獨作用產生x%效應時對應的化合物濃度，n表示混合物中的組分數目。由公式可知，TU50法的計算值僅僅為CA模型曲線中的一個點。如圖1(a)所示，使用這2種方法對同一混合組分的聯合毒性進行評價時，如果混合物的實際濃度曲線和CA曲線相交，那么TU50法僅能判別混合物在50%效應濃度點時的聯合作用模式(協同)，而用CA模型對混合物的聯合作用模式進行判別時卻出現了聯合毒性效應隨時間發生變化的現象，即交叉現象。

Jim等[32]在用CA模型對10種有著不同作用機制的農藥對費式弧菌的聯合作用模式進行判別時，發現了圖1(b)所示的交叉現象，即混合物展現出了低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗的聯合作用模式。張瑾等[33]在用IA模型對離子液混合組分對青海弧菌Q67的聯合作用模式進行判別時，也發現了混合物的聯合作用模式隨濃度的增加發生變化的交叉現象，如圖1(c)所示。

2 交叉現象的現實存在(Cross phenomenon occurred in present studies)

本文對現有研究中出現的交叉現象進行了匯總，具體信息見表1。根據不同的判別模型將交叉現象分為3類：濃度加和模型下的交叉現象、獨立作用模型下的交叉現象和兩步預測模型下的交叉現象。

(1) 濃度加和模型下的交叉現象

濃度加和模型的概念由Loewe和Muischnek[34-35]提出，主要用于評價具有相似毒性作用方式的混合體系，根據公式(1)的定義，可以將其重新改寫為[19]：

(3)

式中：Pi表示混合物中組分i的濃度比例，ECx,mix表示混合物的毒性效應為x%時對應的混合體系的濃度，n表示混合物中的組分數目。

Zhang等[36]在用CA模型對離子液和殺蟲劑之間的聯合作用模式進行判別時，發現混合物展現了低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度協同的交叉現象，如圖2(a)所示。González-Pleiter等[37]在用CA模型對紅霉素、左氧氟沙星和四環素的聯合作用模式進行判別時，發現紅霉素和左氧氟沙星的聯合作用模式展現了與圖2(a)類似的交叉現象，如圖2(b)所示；紅霉素和四環素的聯合作用模式呈現了相反的交叉現象：表現為低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗，如圖2(c)所示。張瑾等[33]在用CA模型對離子液混合組分的聯合作用模式進行判別時發現了低濃度和中濃度拮抗、高濃度相加的交叉現象，如圖2(d)所示。張亞輝等[38]在用CA模型對3種氯酚化合物的聯合作用模式進行判別時發現了低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度協同的交叉現象，如圖2(e)所示。Christen等[39]在判別鄰苯二甲酸類混合物對抗雄激素活性的聯合作用模式時發現了圖2(f)和圖2(g)的交叉現象，圖2(f)展現了低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗的變化的聯合作用模式；圖2(g)展示了低濃度和中濃度協同、高濃度相加的聯合作用模式變化趨勢。Thorpe等[40]在用CA模型判別污水中的雌性激素類化合物對虹鱒魚的聯合作用模式時，發現了圖2(h)所示的低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗的交叉現象。

圖1 (a)利用TU50法和濃度加和(CA)模型判別混合物的聯合作用模式；(b)CA模型在對10種有著不同作用機制的農藥對費式弧菌的聯合作用模式進行判別時出現的交叉現象；(c)獨立作用(IA)模型在對離子液混合組分對青海弧菌Q67的聯合作用模式進行判別時出現的交叉現象注：CRC為濃度效應曲線。Fig. 1 (a)Using TU50 method and concentration addition (CA) model to judge the joint toxic action of mixtures;(b)Cross phenomenon appeared when using CA model to judge the joint toxic action of 10 pesticides with different action mechanisms to Vibrio fischeri;(c)Cross phenomenon appeared when using Independent action (IA) model to judge the joint toxic action of ionic liquid mixture to Vibrio qinghaiensis sp. -Q67Note: CRC stands for concentration-response curve.

(2) 獨立作用模型下的交叉現象

獨立作用模型也稱效應加和模型。與濃度加和模型不同，獨立作用模型適用于評價具有不同毒性作用機制的混合體系。這一概念是由Bliss[5]率先提出，其數學表達式為：

(4)

式中：E(cmix)表示混合物的聯合毒性效應(范圍0～1，即x%)，cmix表示混合物的總濃度，ci表示混合物產生x%效應時對應的組分i在混合體系中的濃度，E(ci)表示組分i單獨作用產生x%效應時對應的濃度。

Payne等[41]在用IA模型對4種有機氯類化合物的聯合作用模式進行判別時發現了圖3(a)和圖3(b)的交叉現象，圖3(a)展示了低濃度相加、中濃度協同和高濃度拮抗的變化的聯合作用模式；圖3(b)展現了低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度拮抗的交叉現象。Richter和Escher[42]在用IA模型對親電試劑混合組分的聯合作用模式進行判別時發現了低濃度和中濃度相加、高濃度拮抗的交叉現象，如圖3(c)所示。González-Pleiter等[37]在用IA模型對紅霉素、左氧氟沙星和四環素的聯合作用模式進行判別時，發現紅霉素和左氧氟沙星展現了低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度協同的的交叉現象，如圖3(d)所示；紅霉素和四環素的聯合毒性呈現了低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗的交叉現象，如圖3(e)所示。陳浮等[43]在用IA模型對咪唑離子液對螢火蟲的聯合作用模式進行判別時發現了低濃度相加、中濃度和高濃度協同的交叉現象，如圖3(f)所示。張晶等[44]在用IA模型對離子液體與樂果的聯合作用模式進行探究時發現了低濃度和中濃度相加、高濃度拮抗的交叉現象，如圖3(g)所示。Backhaus等[45]在用IA模型對14種有著不同作用機制的混合物的聯合作用模式進行判別時，發現了如圖3(h)所示的交叉現象，表現為低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度拮抗。

圖2 CA曲線和CRC交叉現象Fig. 2 Cross phenomenon between CA curve and CRC

(3) 兩步預測模型下的交叉現象

為了克服濃度加和和獨立作用模型的局限性，Junghans[23]等發展了兩步評價法。TSP模型可以用來判別既含有相同又含有不同作用方式的污染物組成的混合體系的聯合作用模式，TSP模型的基本原理是分步應用CA和IA模型進行聯合毒性的預測。模型操作的第一步，將所研究的混合體系中具有相同作用方式的化合物歸到一組，這樣混合體系根據作用方式的不同分成了若干組，應用CA模型對各組組內的聯合毒性進行預測，自然各組之間的作用方式是不同的；第二步，應用IA模型對具有不同作用方式的各組組間的聯合毒性進行預測。這樣，就完成了對混合體系聯合毒性的預測[46]。把CA和IA模型組合到一個公式，進行聯合作用模式的判別，如下所示：

(5)

式中：E(Cmix,mix)表示混合物的聯合毒性，E(Cmix,i)表示混合物中組分i的聯合毒性，n表示混合物根據作用模式的不同分成的組分數。

Wang等[47]在用TSP模型對12種有著不同作用機制的有機混合物間的聯合作用模式進行判別時，發現了圖4(a)和圖4(b)的交叉現象，圖4(a)展示了聯合作用模式隨濃度由低到高表現出從協同先變成相加，再變成拮抗，然后變成相加，最后變成協同的交叉現象；圖4(b)展示了低濃度和中濃度拮抗、高濃度協同的交叉現象。Junghans[23]在用TSP模型對40種污染物質組成的混合組分的聯合作用模式進行判別時，發現了聯合作用模式隨濃度由低到高表現出從拮抗先變成相加，再變成協同，然后變成相加，最后變成拮抗的交叉現象，如圖4(c)所示。Ge等[48]在用TSP模型對咪唑和吡啶的混合離子液的聯合作用模式進行探究時發現了低濃度和中濃度相加、高濃度拮抗的交叉現象，如圖4(d)所示。

圖3 IA曲線和CRC交叉現象Fig. 3 Cross phenomenon between IA curve and CRC

圖4 兩步預測法(TSP)曲線和CRC交叉現象Fig. 4 Cross phenomenon between two step prediction (TSP) curve and CRC

從上面可以看出，交叉現象多出現于利用CA和IA模型對混合物的聯合作用模式進行判別的過程中，主要有以下2種：低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度協同的交叉現象；低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗的交叉現象。

3 交叉現象產生的可能原因(Possible mechanism for cross phenomenon)

一些文章中對交叉現象可能的原因進行了解釋：Zhang等[52]指出離子液與廢水的混合物呈現了明顯的協同作用，這可能是由于酸性環境下離子液的水解受阻，導致了其親脂性增加，進而增強了離子液的毒性作用，但毒性相互作用的確切機理尚需進一步的研究才能解釋[33]；據報道稱：一氯酚和二氯酚化合物的毒性作用方式屬于非特異性毒性作用，而高取代氯酚(三氯酚到五氯酚)為氧化偶聯呼吸劑，氯酚化合物毒性作用模式不同，可能是造成文中3種氯酚化合物對大型溞的聯合毒性和CA的預測曲線不完全吻合的原因之一[38]；陳浮等[43]在研究中指出，混合物的實際劑量曲線和預測模型曲線的差異主要是由混合組分的結合模式既有相似性又有相異性導致的；葛會林等[53]在探究多組分苯胺混合物的聯合毒性時指出，CA和IA模型在低效應濃度時都低估了混合物的毒性，可能是因為劑量效應曲線(DRC)模型估算低效應濃度時偏差較大的緣故；Sun等[25]通過測定的大腸桿菌體內關鍵蛋白含量的變化，在通路水平上驗證了磺胺類(SAs)抗生素和紅霉素(ERY)在低濃度時的拮抗作用是由SAs的hormesis效應(是指當化合物作用于受試生物時，先在低濃度下表現出促進作用，隨著混合物濃度的增加，其毒性效應會由促進作用逐漸轉變成抑制作用的現象)引起的，這是首次利用實驗從機理上對交叉現象進行了解釋。

我們發現目前對交叉現象的大部分解釋，都僅僅停留在表面的分析和猜測，而Sun等[25]則通過實驗驗證了相關機制引起的hormesis效應是導致交叉現象的主要因素。我們也認為這種機制可能就是解釋交叉現象產生原因的關鍵所在，因為交叉現象和hormesis效應都是效應隨化合物濃度發生變化的現象，交叉現象表現為混合物的聯合作用模式隨暴露濃度的增加發生變化，hormesis效應表現為化合物的毒性效應隨暴露濃度的增加發生變化。

那么hormesis效應是怎么引起交叉現象的呢？Sun等[25]在文章中給出了具體的解釋：高濃度時混合組分形成雙阻斷抑制細菌生長使其聯合作用模式展現出協同作用，低濃度時的拮抗作用是由SAs的hormesis效應引起的，這種低濃度下的hormesis效應是由SAs對大腸桿菌sdiA mRNA表達的促進作用并致使外排泵表達增加，使紅霉素(ERY)外排增加導致的；同時，隨時間變化的hormesis現象也導致了隨時間變化的交叉現象，這也是首次報道出隨時間變化的交叉現象。如圖5所示：隨著化合物暴露時間的增加，hormesis效應中的刺激作用的濃度范圍和強度在不斷地發生變化，最大刺激作用的濃度由T1時的C1轉化成T2時的C2，同時包含該化合物的混合組分的交叉現象也相應發生變化，C2濃度時的聯合作用模式由T1時協同作用轉變成了T2時的拮抗作用；因此可以看出，交叉現象和hormesis在效應隨時間的變化上也有著很好的一致性。

其實，有些文獻中已經觀測到了hormesis效應，卻忽略了從homesis的角度對交叉現象產生的機理進行解釋。陳浮等[43]在用IA模型判別咪唑離子液1-己基-3-甲基咪唑氯和1-辛基-3-甲基咪唑氯的聯合作用模式時，發現了低濃度相加、中濃度和高濃度協同的交叉現象，同時發現化合物1-己基-3-甲基咪唑氯和1-辛基-3-甲基咪唑氯的濃度效應曲線均出現了不同強度的hormesis效應，因此，我們認為混合物的交叉現象可能是由兩者的hormesis效應共同引起的。Ge等[48]在用TSP模型對咪唑和吡啶的混合離子液的聯合作用模式進行探究時發現了低濃度和中濃度相加，高濃度拮抗的交叉現象，同時發現化合物氯苯、4-硝基苯酚和1,4苯二酚的濃度效應曲線出現了hormesis效應，因此，混合組分的交叉現象可能是由這3種組分的hormesis效應引起的。Hormesis效應導致交叉現象的可能機制：混合組分中某些化合物在低濃度時會引起受試生物中某些蛋白或基因等的刺激作用，會影響到其他組分對機體產生的效應，從而改變混合組分的聯合作用模式。

表1 現有文獻中的交叉現象Table 1 Cross phenomenon in previous studies

注：IFCA-IA表示綜合模糊濃度加和-獨立作用；*表示混合物包含的化合物的種類相同，但每種化合物所占的比例不同。

Note: IFCA-IA stands for integrated fuzzy concentration addition-independent action; *means the mixture contains same chemicals but in different ratio.

此外，有些研究雖然出現了交叉現象，但在化合物的毒性試驗中并沒有觀察到hormesis效應，我們認為可能是由以下因素引起的：(1)實驗過程中設置的化合物的濃度范圍沒有達到hormesis效應出現的要求；(2)實驗條件或是實驗中選擇的受試生物不利于hormesis的出現；(3)實驗選擇的測試指標和hormesis的出現沒有相關性。

圖5 Hormesis效應引起交叉效應Fig. 5 Cross phenomenon induced by hormesis effect

4 總結與展望(Conclusion and prospect)

目前用于判別混合物聯合作用模式的模型主要有CA和IA這2種。在用預測模型曲線對混合污染物的聯合作用模式進行判別時會發現不同的交叉現象。經常出現的交叉現象主要有2種：(1)低濃度拮抗、中濃度相加和高濃度協同的交叉現象；(2)低濃度協同、中濃度相加和高濃度拮抗的交叉現象。

通過對現有文章中出現的交叉現象的綜合分析和評價，我們發現混合物的預測模型曲線和濃度效應曲線之間的交叉現象可能是混合物中某些組分的hormesis效應引起的。Hormesis效應導致交叉現象可能的機制是：混合組分中某些化合物在低濃度時會對受試生物的某些蛋白、基因等的表達產生刺激作用，影響其他組分對機體產生的效應，從而改變混合組分的聯合作用模式。

但是有關交叉現象的研究還有待進一步的完善，主要體現在以下2個方面：

(1)加強單一化合物hormesis效應的研究。有些研究中沒有觀察到hormesis效應，建議選用不同的受試生物和測試終點對化合物的毒性進行測定，同時合理地設置化合物的濃度范圍是觀察到hormesis效應的關鍵因素。毒性測定的過程中也不能僅僅限定于混合物的種類，更應該注意對混合物中的各組分在不同濃度比下的聯合效應進行探索。

(2)從hormesis的角度探究交叉現象產生的機理。目前交叉現象產生的原因還不夠明確，通過對現有文章中交叉現象的綜合分析和評價，我們發現交叉現象和hormesis效應有著很好的一致性，為了進一步解釋交叉現象產生的原因，我們提出并建議從hormesis效應角度對交叉現象產生的機理進行進一步的探究。

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◆

ProgressinResearchesonCrossPhenomenonbetweenEvaluationModelCurveandActualConcentration-responseCurveofMixturePollutants

Pan Yongzheng1, Sun Haoyu2,Wang Dali2, Lin Zhifen2, Yin Chunsheng1,*, Wu Xiaodan1

1. College of Marine Ecology and Environment, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China2. State Key Laboratory of Pollution Control and Resource Reuse, College of Environmental Science and Engineering, Tongji University, Shanghai 200092, China

10.7524/AJE.1673-5897.20170118002

2017-01-18錄用日期2017-03-13

1673-5897(2017)3-072-14

X171.5

A

印春生(1963—)，男，博士，教授，主要研究方向為海洋化學，發表學術論文100余篇。

同濟大學污染控制與資源化研究國家重點實驗室自主研究(重點)項目(PCRRK16007)；國家自然科學面上基金(21377096, 21577105)；同濟大學英才(攀登)計劃(0400219287)；上海市科學技術委員會(14DZ2261100)；同濟大學污染控制與資源化研究國家重點實驗室開放基金(PCRRF14001)；上海市化學品分析、風險評價與控制重點實驗室開放基金(SCI2016-1)；中國博士后科學基金(2016M600332)

潘永正(1993-)，男，碩士，研究方向為微生物毒理學，E-mail:1634671991@qq.com；

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: csyin@shou.edu.cn

潘永正, 孫昊宇, 王大力, 等. 混合污染物聯合毒性評價模型曲線和實際濃度效應曲線之間交叉現象的研究進展[J]. 生態毒理學報，2017, 12(3): 72-85

Pan Y Z, Sun H Y, Wang D L, et al. Progress in researches on cross phenomenon between evaluation model curve and actual concentration-response curve of mixture pollutants [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2017, 12(3): 72-85 (in Chinese)