鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究進展

王曉南，張瑜，王婉華，余若禎，劉征濤，曹宇，陳麗紅，孫東燕

中國環境科學研究院 環境基準與風險評估國家重點實驗室 國家環境保護化學品生態效應與風險評估重點實驗室，北京 100012

鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究進展

王曉南，張瑜，王婉華，余若禎*，劉征濤，曹宇，陳麗紅，孫東燕

中國環境科學研究院 環境基準與風險評估國家重點實驗室 國家環境保護化學品生態效應與風險評估重點實驗室，北京 100012

鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)作為重要的增塑劑被廣泛應用于涂料、食品包裝、醫療器材、兒童玩具等產品中。研究表明DEHP在水、土壤、空氣等各個環境要素以及食物、飲用水中已被普遍檢出，并對環境產生潛在的危害。本文通過分析國內外DEHP的環境暴露和毒性效應的研究成果，總結了DEHP在室外大氣、室內空氣、土壤、地表水、地下水、食品和飲用水中的污染現狀，并對DEHP的替代產品進行總結；此外，本文深入探討了DEHP對水生生物和陸生生物的生態毒性效應，以及對生殖發育、肝臟、呼吸系統和神經系統等的健康毒性效應。最后，結合DEHP在環境暴露調查和毒性效應研究方面的不足，指出需要進一步加強我國DEHP的環境暴露調查，制定相關環境基準值與標準限值，開展慢性生態毒性效應和人體健康毒性效應等方面的研究。

鄰苯二甲酸二乙基己酯；環境暴露；生態毒性；人體健康毒性

Received18 July 2016accepted23 September 2016

Abstract: As a popular plasticizer, DEHP was widely used in paint, food packaging, medical devices, toys and child-care products. Therefore, DEHP had been detected in surface water, soil, air as well as the food and drinking water, which may cause potential hazards to the environment. In this paper, the global studies of environmental exposure of DEHP and its toxic effects were reviewed. The pollution of DEHP in the outdoor atmosphere, indoor air, soil, surface water, ground water, as well as food and drinking water was summarized. Substitutes for DEHP were also summarized. The research progress of ecotoxicity on aquatic species and terrestrial species, as well as the adverse effects on human reproduction and development, respiratory and nervous system, and liver were summarized. In the future, the systematic environmental exposure investigation, the development of environmental criteria and standards, and the chronic toxicity studies on ecological system and human health of DEHP are proposed, because of the shortage of basic exposure and toxicity data in China.

Keywords: DEHP; environmental exposure; ecotoxicity; toxic effect on human health

隨著塑料制品的大量使用，其中添加的鄰苯二甲酸酯類(phthalates acid esters，PAEs)增塑劑對人體健康及生物的毒性效應逐漸受到關注。PAEs有機物全球年產量超過600萬t，包括：鄰苯二甲酸二乙基己酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)、鄰苯二甲酸二異壬酯(diisononyl phthalate，DINP)、鄰苯二甲酸丁基芐酯(butyl benzyl phthalate，BBP)、鄰苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate，DEP)等，其中DEHP的產量占總產量的50%以上[1]。DEHP(C24H38O4，CAS：117-81-7)是目前使用最為廣泛且毒性較大的一種典型的PAEs有機化合物，被廣泛應用于涂料等建筑材料、食品包裝材料、化妝品、醫療器材、兒童玩具、辦公用品等產品中[2]。

隨著DEHP的廣泛應用，其在水體[3-12]、土壤[13-14]、空氣[15-17]、城市污水[18-21]等環境要素中已被普遍檢出，并且DEHP在水體、土壤和空氣中的半衰期分別為44～548 d、11.09～26.56 d和0.2～2 d[22-23]，因此，其對生物、人體健康的毒性效應研究[24-26]以及在生物體內的代謝與轉化[27-30]受到廣泛的關注。近年來，研究[31-32]發現DEHP可作為環境內分泌干擾物(environmental endocrine disruptor，EED)，并產生生殖毒性、肝臟毒性、免疫毒性等多種毒性作用，因此，US EPA于1997年將DEHP列為優先控制有毒污染物[33]，歐盟已禁止在兒童玩具、電器與電子設備等產品中使用DEHP。

本文以DEHP的環境暴露、毒性效應為研究對象，總結了近年來DEHP在不同環境要素中的暴露研究和對生物、人體健康的毒性效應研究的成果，以期為開展DEHP的進一步研究提供有用信息。

1 DEHP的環境暴露與替代研究(Environmental exposure and substitution of DEHP)

研究發現DEHP與塑料的結合并不緊密，二者不是以化學鍵的形式結合在一起，而是依靠氫鍵或范德華力所連接[34]。因此，在DEHP的生產、工業廢棄物處置、城市固體廢棄物處置、污水污泥的土地利用、塑料制品的使用與廢棄等各個階段，其均會被釋放到環境中(表1)[35]，并對水、土壤、大氣等所有環境介質產生影響[36]。因此，US EPA在8種常見PAEs中，僅把DEHP和DBP列進有毒化學品排放清單(toxics release inventory，TRI)[36]。

1.1 DEHP的環境暴露研究1.1.1 室外大氣中DEHP的暴露研究

塑料制品在使用和廢棄物處置等過程中均會使DEHP進入大氣中。研究發現，DEHP的蒸汽壓較低，并且這類烷基鏈中碳的個數大于6的PAEs常以顆粒狀態存在于大氣中。因此，DEHP主要附著在大氣粉塵和液滴表面，并且會隨著大氣的沉降作用進入水體和土壤中[37-38]。國內學者對鞍山地區[15]、上海市[39]大氣和顆粒物PM10中DEHP濃度進行分析(表2)，結果表明：DEHP在大氣中的污染水平受季節溫度影響明顯。國外學者對瑞典[16]、荷蘭[40]大氣中DEHP的濃度進行分析(表2)，表明大氣中DEHP的污染同樣受到季節溫度的顯著影響。上述研究表明，國內外大氣中已普遍檢出DEHP，并且污染水平相近，大氣中DEHP污染的問題值得關注；此外，受溫度影響，夏季DEHP的濃度一般高于冬季。我國目前的環境空氣質量標準(GB 3095——2012)中未列出DEHP的相關限值，不能對國內DEHP的污染狀況進行評價，因此，開展DEHP的環境空氣質量標準的研究至關重要。

表1 DEHP在各生命周期中的釋放情況[35]Table 1 Release of DEHP in each life circle[35]

注：拆解、破碎、焚燒、土地利用和已排放至環境中的廢棄物。

Note: Dismantle, break, incineration, land use and waste discharged into the environment.

1.1.2 室內空氣中DEHP的暴露研究

在現代人類社會的工作與生活環境中，充滿了含有DEHP的塑料制品，如地板材料、墻漆、家居飾品、電線電纜、個人用品等，而在溫暖的室內條件下，塑料制品中的DEHP更易于揮發至空氣中，導致室內空氣中DEHP的濃度普遍高于室外大氣，從而對長期暴露于該環境下的人體健康產生危害。丹麥學者[41]分別在春冬季對4個辦公室、1個教室和1個托兒所的室內空氣進行檢測，發現室內空氣中DEHP的平均濃度高達858 ng·m-3(表2)。有學者對美國加利福尼亞州125個家庭日間的室內空氣進行檢測[42]，發現DEHP的平均濃度為110 ng·m-3，其中90%的家庭室內空氣中DEHP濃度高于240 ng·m-3。Wams[43]對一個新鋪地板的房間的室內空氣進行分析，得出其DEHP濃度高達200 000～300 000 ng·m-3。國內學者對南京市的12個辦公室和6個家庭的室內粉塵進行檢測[44]，發現DEHP的濃度分別達到152～1 502 (均值為614) μg·g-1和55.4～1 707 (均值為675) μg·g-1。Ji等[45]對天津市的82個室內空氣樣品進行分析，得出DEHP濃度為4～308 ng·m-3。陶偉等[46]對西安市的9個住宅和辦公室內的空氣和粉塵樣品進行了檢測，結果表明DEHP在空氣和粉塵樣品中的檢出率為100%，DEHP在空氣中的濃度為0.35～3.70 μg·m-3，在粉塵中的濃度為61.5～1 832.7 μg·g-1。國內外研究表明，人類在日常生活工作中已普遍暴露于DEHP，并且國內外污染水平相近。因此，室內空氣中DEHP的來源、轉化、防治等問題值得關注，此外，DEHP的環境質量標準的研究值得開展。

1.1.3 土壤中DEHP的暴露研究

DEHP可以通過干濕沉降、含有DEHP的地表水或污水的灌溉以及廢棄塑料制品的污染等多種方式進入到土壤中。此外，農用塑料薄膜的大量使用也是DEHP進入土壤的一個重要途徑，農膜覆蓋技術提高了農產品的產量，因而在農村地區普遍被使用，但隨著農膜的老化、破碎，致使其中的DEHP進入土壤環境。有學者對我國23個城市的耕地土壤[14]、襄陽地區32個農田土壤進行分析[47]，結果均檢出了DEHP(表2)。我國土壤環境質量標準(修訂) (GB 15618——2008)中規定農業用地第二級標準中PAEs總量限值為10 mg·kg-1，表明上述研究中有的農田土壤的DEHP含量超標，可能會對人體健康產生危害，DEHP在局地土壤中的污染問題應引起注意。

1.1.4 地表水和地下水中DEHP的暴露研究

含有DEHP產品的釋放、污水的排放、大氣的干濕沉降等作用，使得水環境中普遍存在DEHP污染的問題。國內學者對黃河蘭州段[48]、長江三角洲江蘇地區(太湖、陽澄湖)[10]、第二松花江中下游[9]等地表水和武漢市地下水[49]中DEHP的濃度進行檢測(表2)，結果表明，水體中已普遍檢出DEHP，并且地表水中DEHP含量高于地下水。國外學者在荷蘭Dutch海灣[5]、西班牙略夫雷加特河地區地下水[50]中檢出了DEHP(表2)。上述研究表明，水體中普遍檢出了DEHP，并且地表水中的含量一般高于地下水。因此，水環境中(特別是地表水)DEHP污染的問題值得關注。加拿大、歐盟的地表水中DEHP的標準限值[51]為16.0、1.3 μg·L-1，而我國地表水環境質量標準(GB 3838——2002)的基本項目標準限值和地下水環境質量標準(GB/T 14848——1993)中并未規定DEHP的相關限制；地表水質量標準中的補充指標“集中式生活飲用地表水源地特定項目標準限值”的相關限值(DEHP：8 μg·L-1)，并不能對一般水體中DEHP的污染狀況進行評價。因此，需進一步開展DEHP的水環境(特別是地表水)質量標準的研究至關重要。

1.1.5 食品和飲用水中DEHP的暴露研究

有學者對成人的DEHP吸入和經口攝入暴露進行了研究[52]，結果發現成人每天攝入DEHP的量為1 458 ng·kg-1(體重)，其中92%為經口攝入，而飲食攝入的DEHP占經口攝入的95.5%，瓶裝水吸收的DEHP約占飲用水吸收的60%。因此，食物中DEHP的含量應受到關注，在國內，柴麗月等[53]對水果、蔬菜、肉類在內的14種食品中的5種鄰苯二甲酸酯類進行檢測，結果發現，除豬肉樣品外，其余樣品中均檢出了DEHP，濃度范圍為0.08～5.78 mg·kg-1。有學者對安徽合肥、滁州和馬鞍山采集的白菜、芹菜、番茄和黃瓜進行了DEHP的分析[54]，此外，陳毅等[55]對青島市多家超市和農貿市場所售的豬、牛、羊、雞、鴨、魚生肉和熟肉中的DEHP進行了分析(表2)，結果表明蔬菜和肉中均檢出DEHP，并且肉中DEHP含量高于蔬菜。由此可見，DEHP廣泛存在于人類常攝入的蔬菜、水產品、畜禽肉類等食物中。有國外研究[56]表明，脂類(包括黃油)中DEHP的含量平均達到1.6 mg·kg-1，此外，學者對西班牙的貽貝[30]、挪威的37種飲食產品(糧食和糧食制品類、奶和奶制品類、肉和肉制品類、魚和魚制品類、脂類、水果蔬菜類、即食食品類、小吃類、飲品、調味品)[57]中的DEHP進行檢測，結果普遍檢出了DEHP(表2)，其中脂類中DEHP含量最高，黃油中DEHP為118 μg·kg-1，而人造黃油中DEHP為323 μg·kg-1。由此可見，人類日常食品中已普遍檢出了DEHP，我國衛生部指出食品中DEHP的含量應低于1.5 mg·kg-1，上述研究中一些食品的DEHP含量已超標，長期食用對人體健康造成的危害應受到關注。此外，由于食品成分、性質等的不同，不同種類食品中DEHP的含量存在差異，如脂類(特別是人造脂類)中DEHP含量一般較高，而我國食品中DEHP的標準限值并未細分食品種類，因此，需進一步開展不同食品種類的DEHP標準限值的研究。

表2 DEHP的環境濃度Table 2 Environmental concentrations of DEHP

表3 DEHP對不同種類生物的毒性效應Table 3 Toxicity effects of DEHP on various species

除食物外，飲用水的水質也直接對人體健康產生影響，WHO[58]建議的飲用水中DEHP限值為8 μg·L-1，美國的飲用水中DEHP限值[51]為6 μg·L-1，我國《生活飲用水衛生標準》[59]中DEHP的限值為8 μg·L-1。目前，包括我國在內的許多國家和地區的自來水和飲用水中都檢測出了DEHP。張付海等[60]對合肥市城市飲用水中PAEs進行了分析，得出DEHP的濃度為3.05 μg·L-1。有學者對寧夏地區5個市的水源、自來水出廠水和管網末梢水中PAEs進行了檢測[61]，得出DEHP的濃度范圍為<0.03～7.675 μg·L-1，其中管網末梢水中DEHP含量較高，而對4個縣的農村地窖水中DEHP的分析得出，其濃度為<0.03～2.522 μg·L-1。有研究[62]對西班牙131個生產瓶裝水的水源中的DEHP進行分析，得出其平均濃度為0.97 μg·L-1。Loraine等[63]對南加利弗尼亞州4個自來水廠的水源和出水中的DEHP進行了分析，分析結果發現，水源中DEHP的濃度為4.31 μg·L-1，出水中的濃度為2.56 μg·L-1。對于瓶裝水，Leivadara等[64]對希臘的13種在售瓶裝水中的DEHP等進行了檢測，發現水中DEHP濃度為<0.02～6.8 μg·L-1；此外還對儲存環境對水中DEHP的影響進行了分析，得出在推薦的保存條件下，隨著儲存時間的延長，水中DEHP濃度升高，然而在光照條件下，水中DEHP濃度有所下降，說明水中DEHP濃度受儲存時間、光照、溫度等的影響。上述研究可以看出，國內外飲用水中已普遍檢出了DEHP，但其含量均未超標，然而，長期低劑量的從飲用水中攝入DEHP對人體健康的潛在危害尚不明確，因此，應開展飲用水中DEHP的長期低劑量暴露對人體健康的潛在危害研究。

除上述暴露外，DEHP也被廣泛的應用于醫療器材中，因此，人類可通過醫療產品接觸到DEHP，如醫療導管中的DEHP遇到溫熱的血液，可能會釋放進入血液，在人體內蓄積[65]，Jaeger和Rubin[29]在塑料血袋內的血液中檢測到DEHP，隨后在接受輸血的病人的肺、肝和脾中檢出DEHP，這是首次在人體內檢測到DEHP。因此，醫療器材等其他DEHP暴露對人體健康的潛在危害需被關注。

1.2 DEHP的替代研究

在DEHP的替代物研究方面，歐盟委員會[66]、Biron[67]等提出了幾種可用于兒童產品的塑化劑替代物，如：乙酰基檸檬酸三丁酯(acetyl tri-n-butyl citrate，ATBC)、二乙基羥胺(di(2-ethylhexyl) adipate，DEHA)、環己烷1,2-二甲酸二異壬基酯(1,2-cyclohexanedicarboxylic acid diisononyl ester，DINCH)、對苯二甲酸二辛酯(di(2-ethylhexyl) terephthalate，DEHT或DOTP)。Tickner等[68]研究提出檸檬酸鹽類塑化劑(如ATBC)可在醫療器械的生產方面替代DEHP，歐盟委員會[66]也提出DINCH可在醫療器械等的生產方面替代DEHP。其他化學物質，如偏苯三酸三辛酯(trioctyltrimellitate，TOTM)可用于PVC塑料的生產，非PAEs物質二丙二醇二丙烯酸酯(dipropylene glycol dibenzoate，DGD)和DEHA可在地板材料的生產方面替代DEHP；此外，磷酸鹽酯類(如磷酸三辛酯，tris(2ethylhexyl)phosphate)、葵二酸酯和壬二酸酯類(如癸二酸二異癸酯(diisodecyl sebacate，DIDS)、壬二酸二辛酯(di(2-ethylhexyl) azelate，DOZ))、硝酸異山梨酯類、其他有機酯類如丁二酸二乙酯等可用作塑化劑DEHP的替代物[36,56]。在DEHP替代物的研發方面，應加強替代物對人體健康和生態的毒性效應研究，以及其降解性、遷移轉化等性質的研究，開發環境友好的DEHP替代物非常重要。

2 DEHP的毒性效應研究(Toxic effect of DEHP)

2.1 DEHP的代謝研究

DEHP經口攝入生物體內后，一部分被吸收，另一部分會在水解酶和各個組織(腸粘膜、肝臟、腎臟、肺、胰腺等)酯酶的作用下初步分解為鄰苯二甲酸單(2-乙基己基)酯(mono ethylhexyl phthalate，MEHP)和2-乙基己醇(2-EH)[69-70]，MEHP和2-EH可進一步產生20多種代謝物[56]。研究顯示，DEHP在體內的代謝產物隨暴露方式的不同而存在差異，口服DEHP 24 h內，67.0%的DEHP會從尿液中排出，并從中檢出5種主要的代謝產物，分別為鄰苯二甲酸單(2-乙基-5-氫己基)酯(5OH-MEHP)、鄰苯二甲酸單(2-乙基-5-氧己基)酯(5oxo-MEHP)、鄰苯二甲酸單(2-乙基-5-羧基戊基)酯(5cx-MEPP)、鄰苯二甲酸單(2-羧基甲基己基)酯(2cx-MMHP)和鄰苯二甲酸單(2-乙基己基)酯(MEHP)[71]。經靜脈注射DEHP后，受試者尿中檢測到的代謝物質主要是5OH-MEHP、5oxo-MEHP和MEHP[72]。經呼吸道吸入DEHP后，其在人類尿液中檢出的主要代謝產物為MEHP、5cx-MEPP、5oxo-MEHP和5OH-MEHP[73]。因此，通過對DEHP代謝產物的分析，可追溯DEHP的暴露源等暴露情況，如：有學者通過檢測尿液中5cx-MEPP和2cx-MMHP的含量，有效地反映出了DEHP的暴露情況[74]。此外，經口攝入DEHP(<200 mg·kg-1體重)后，DEHP及其代謝產物可被快速、大量地從尿液和糞便中排出體外，表明DEHP在生物(人)體的長期累積效應較弱[75]。

對于水生生物，DEHP在不同物種體內的生物富集性存在差異，魚類對DEHP的生物富集因子(BCF)達到114～1 380，考慮DEHP的主要代謝產物MEHP后，DEHP+MEHP在魚體內的BCF值達到217～825[56]。此外，研究表明DEHP的生物放大因子(BMF)較低，魚類從食物中攝取的DEHP較少，因此，DEHP在食物鏈/食物網中不會產生生物放大的作用[76]。在土壤環境中，DEHP極易被土壤有機質吸附，因此，其在植物中很少富集，BCF因子只有0.01～5.9[56]。此外，有研究顯示：赤子愛勝蚓暴露于DEHP濃度為1 000 mg·kg-1的土壤中14 d后，DEHP在蚯蚓體內的BCF為0.21，表明蚯蚓對DEHP的富集也較少[56]。

2.2 DEHP的生態毒性效應

2.2.1 DEHP的水生生物毒性效應

由于DEHP在水中的溶解度較低，所以水中DEHP一般不對魚類產生急性毒性，同時，水中DEHP也不對魚類(成魚和幼魚)產生顯著的慢性致死效應(表3)。但有研究[77]表明，暴露于0.554 mg·L-1DEHP(高于溶解度)168 d時，日本青鳉幼魚體重減少了13%，因此，DEHP可能會對魚類生長產生影響。Guo等[78]開展了不同DEHP濃度(4.2、13.3、40.8 μg·L-1)對稀有鮈鯽體長、體重、產卵量、產卵孵化率、畸形率、存活率、二代體重等指標的慢性毒性(180 d)研究，結果發現，暴露于13.3 μg·L-1的DEHP時，稀有鮈鯽雄魚體重產生了顯著變化，雌魚體重未受顯著影響，產卵量顯著降低，卵蛋白含量顯著降低，其他指標未受顯著影響；在40.8 μg·L-1濃度下，二代體重顯著降低，研究結果表明DEHP長期暴露可能會對魚類繁殖產生影響。此外，DEHP對水生無脊椎動物溞類的繁殖試驗結果顯示[56]，溞類繁殖NOEC值為0.072～0.640 mg·L-1。而我國局地地表水中DEHP的含量達到109.93 μg·L-1[48]和370.02 μg·L-1[9]，表明水中DEHP雖不對魚類產生急性毒性，但是可能會對魚類、溞類等水生生物的繁殖、生長產生毒性效應，因此應加強DEHP對水生生物的慢性毒性效應研究。

2.2.2 DEHP的陸生生物毒性效應

有學者依據OECD 208測試標準，開展了土壤中DEHP(100 mg·kg-1)對小麥、獨行菜、白芥的毒性測試，結果表明，經18 d暴露后DEHP未對植物的發芽和生長產生影響[56]。張娜[79]開展了DEHP對小麥、綠豆、黃瓜、康乃馨等植物的根伸長抑制試驗(表3)，結果顯示DEHP對植物產生危害的可能性較低。對于土壤無脊椎動物，有學者開展了DEHP(最高濃度分別為5 000和1 000 mg·kg-1)對跳蟲(Folsomia fimetaria)繁殖和幼蟲存活、生長等指標的毒性測試[80]，結果表明，最高濃度DEHP均未對跳蟲繁殖、存活、生長等產生顯著毒害影響。吳雪峰[81]研究了不同濃度(1、5、10、20、50、100、200、400 mg·kg-1)DEHP對土壤微生物數量、生物量、生物多樣性的影響，結果表明，50 mg·kg-1濃度組對微生物數量、生物量、生物多樣性產生顯著抑制效應。從DEHP對陸生生物的毒性效應研究可知，植物、無脊椎動物對DEHP的敏感性低于微生物，土壤中DEHP對微生物產生危害的可能性較高。因此，在DEHP對陸生生物的毒性效應方面的研究應關注其對微生物的潛在影響。

2.2.3 DEHP的水生/陸生生物基準研究

在水生生物基準的研究方面，US EPA共推薦了58種污染物(包含化學的、物理的和生物的)的水生生物基準值，其中并未包含DEHP；通過上述研究可以看出，雖然DEHP對水生生物的急性毒性較小，但是，其對水生生物的繁殖、生長等指標具有較大的慢性毒性。因此，在我國水生生物基準值建立過程中，應注重DEHP的慢性水生生物基準的研究。在陸生生物基準的研究方面，US EPA分別從植物、無脊椎動物、哺乳動物、鳥類等4個生物分類方面，開展了24種污染物的生態-土壤篩選值的研究，其中并未包含DEHP；US EPA的生態-土壤篩選值體系未包含土壤微生物，但是DEHP對土壤微生物具有較大的毒性效應，因此，今后在開展DEHP的陸生生物基準研究時，應關注其對土壤微生物的毒性影響。

2.3 DEHP的健康毒性效應

2.3.1 DEHP的生殖發育毒性效應

DEHP及其代謝產物與內源性性激素的結構相似，因此，當DEHP進入動物體內后可直接影響內源性性激素的合成與代謝，對人和動物的生殖發育產生影響[82]。近年來，有學者采用大鼠、小鼠等多種嚙齒類動物進行毒性試驗(表3)，結果發現，DEHP可以引起雄性嚙齒動物生殖系統紊亂，如睪丸損傷、睪丸間質細胞腫瘤、性分化改變、畸形等[83-86]，表明DEHP可對雄性嚙齒類動物的生殖系統產生毒性效應[87]。Ha等[88]開展了DEHP暴露對SD鼠睪丸組織和睪酮的影響研究，結果發現，暴露于250、500、750 mg·kg-1·d-1(經口)時，DEHP通過干擾下丘腦垂體性腺軸和誘導5α-還原酶2來抑制睪酮水平，并使睪丸和附睪重量顯著降低。Pan等[89]對74個男性塑料地板生產工人和63個未暴露于DEHP的男性工人的血樣和尿樣進行檢測，結果發現，塑料地板生產工人尿樣中MEHP的含量顯著高于未暴露于DEHP的工人，而其血漿游離睪酮水平則顯著低于未暴露的工人。此外，有學者對379名門診不育男性患者尿樣中DEHP的代謝產物5OH-MEHP、5oxo-MEHP和精子DNA損傷的相關性進行了研究，結果表明DEHP的暴露會對男性精子產生DNA損傷[90]。Huang等[91]對塑料廠的45名男性工人的精液質量進行研究，表明精子能動性及染色質DNA完整性的降低與DEHP有關。斑馬魚成魚通過腹腔注射5 000 mg·kg-1的DEHP時會出現干擾精子發生和受精率降低現象[92]。因此，DEHP暴露會對男性血漿游離睪酮水平、精子能動性和精子DNA完整性等男性生殖系統產生影響。

研究表明，DEHP會對女性或雌性動物的生殖發育產生影響。有學者比較了子宮內膜異位患者和正常女性血液中DEHP和代謝產物MEHP的含量[93-94]，結果發現，子宮內膜異位患者血液中DEHP的含量顯著高于正常女性，表明DEHP會對女性子宮產生影響。動物試驗也發現，DEHP及其代謝產物會影響大鼠的子宮發育過程和子宮功能[95]。雌鼠孕期暴露于0.2 mg·kg-1·d-1DEHP時，其F1子代中雌雄比例受到顯著影響，并且其子代雌鼠腔前卵泡顯著增加，當暴露于0.02 mg·kg-1·d-1DEHP時，雌鼠受孕時間顯著延長，并且其子代雌鼠的卵巢重量顯著減少[96]；雌鼠孕期暴露于DEHP還可導致胎鼠產生突眼、露腦等畸形，還可能會出現肺間質增厚、肺泡數目減少等問題[25-26]。US EPA推薦的DEHP的人類參考劑量是0.02 mg·kg-1·d-1[97]，上述研究結果表明在該劑量條件下，可能會對人類生殖發育產生影響。有學者對41名乳房發育早熟癥患者和35名健康對照女童血樣中DEHP和其代謝物MEHP等的含量進行了分析[24]，結果得出，28名患者(68%)血樣中檢出了高水平的DEHP、MEHP等，并顯著高于健康對照女童，表明女童乳房發育早熟癥可能是由DEHP等的暴露造成的。喬麗麗等[98]對上海市性早熟女童血清中DEHP等的含量進行分析，結果發現性早熟女童血清中DEHP等的含量高于正常女童，而且DEHP等對子宮、卵巢的體積產生了影響。流行病學調查表明DEHP暴露會對女性的子宮發育和功能、卵巢發育、乳房發育等生殖發育系統產生影響，但有動物研究表明DEHP暴露未改變雌性大鼠卵巢和性激素合成通路相關基因的表達水平，因此，相關毒性作用機制尚不明確，還需進一步開展DEHP對女性或雌性動物生殖發育毒性的作用機制研究。

2.3.2 DEHP對肝臟的毒性效應

有學者采用p53對DEHP的肝毒性進行了研究[99]，結果發現，SD大鼠暴露于250和500 mg·kg-1·d-1DEHP后，其肝臟組織產生了顯著的細胞水腫、空泡擴張、細胞凋亡指數升高等毒性效應(表3)，并且肝臟組織中SOD酶活性顯著降低，而MDA含量和p53水平顯著升高，表明在通過DEHP暴露處理后，其肝臟細胞中產生活性氧類物質(reactive oxygen species, ROS)，ROS可破壞蛋白質和DNA，致使肝臟細胞產生氧化性DNA損傷[100-101]。Choi等[102]開展體外試驗，采用DEHP處理人肝細胞HepG2系24 h和48 h后，肝細胞活力被明顯抑制，DNA受到嚴重損傷，并在25 μmol濃度時出現細胞凋亡。

此外，大鼠和小鼠長期暴露于DEHP后，可誘發肝癌的產生，這可能與過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)通路有關[103-104]。表明DEHP可通過激活PPARα來改變肝臟酶活性，促進不受控制的細胞擴增，導致肝癌的形成，而經PPARα基因敲除后暴露于DEHP的小鼠并未出現肝癌現象[105]。由于靈長類動物體內PPARα基因的表達水平較低，對DEHP的敏感度也應低于嚙齒類動物，在DEHP暴露對人類肝癌的影響方面，可能不易形成由DEHP誘發的肝癌[106]。已有的關于DEHP對肝臟毒性、肝癌影響的研究，主要集中于單一污染物對動物或人體細胞的毒性試驗，缺乏聯合毒性試驗研究及對人體健康影響和流行病學調查研究，毒性作用機制也不夠明確。因此，DEHP暴露對人類肝臟毒性和肝癌的影響還需進一步的研究。

2.3.3 DEHP對呼吸系統和神經系統的毒性效應

DEHP等PAEs物質是誘發哮喘及其他過敏癥狀的因素之一，在PAEs物質被吸入人體后，與組織蛋白結合形成抗原，激發過敏反應，然后，抗原-抗體-肥大細胞復合物釋放炎癥性介質導致支氣管痙攣和黏液的產生[107-108]。有學者對兒童哮喘病和室內灰塵中DEHP等PAEs含量進行研究[109]，結果發現室內灰塵中DEHP的濃度與兒童哮喘病顯著相關并存在劑量-效應關系。Kolarik等[110]對102名兒童持久性過敏癥患者和其室內灰塵中DEHP的含量進行研究，結果表明，患者室內灰塵中DEHP的濃度(1.24 mg·g-1)高于對照者(0.86 mg·g-1)，室內灰塵中DEHP濃度與兒童哮喘病顯著相關且呈現出劑量-效應關系。此外，DEHP暴露還會影響巨噬細胞等多種免疫細胞[111-112]。因此，DEHP暴露會通過影響抗原、免疫細胞等對人類呼吸系統和免疫系統產生毒性效應，但DEHP對呼吸系統影響的機制還需進一步的研究。

近年來，DEHP對神經系統的毒性效應逐漸受到關注。周佩等[113]對灌胃方式暴露DEHP后的小鼠的神經行為學進行研究，發現小鼠的學習記憶能力及行為學控制能力降低，抑郁情緒增加。陳莉等[114]通過研究發現，DEHP可導致金鯽魚腦細胞DNA的損傷。Andrade等[115]研究發現，圍生期母鼠暴露于DEHP后會對子代下丘腦視前區的芳香化酶活性產生影響，并進一步影響腦內性激素的水平，擾亂其對神經系統發育的調節作用。性激素對動物神經系統的發育起著至關重要的調控作用，然而具有環境雌激素活性的DEHP會通過干擾內源性激素來對神經系統造成影響[116]。目前DEHP對神經系統影響的研究多集中于哺乳動物，并且機制還不明確，也需加強對人體神經系統影響和流行病學的調查研究。

2.3.4 DEHP的人體健康基準研究

在人體健康基準的研究方面，US EPA至今共推薦了121種污染物(化學的、生物的)的人體健康水質基準值，旨在保證水體中的污染物不對人體健康產生毒害效應。US EPA推薦的人體健康水質基準值分別從“消費水和水生生物(魚等)”和“僅消費水生生物(魚等)”2個方面進行計算，并由各州和授權的相關機構來決定采用何種基準值。2015年US EPA推薦的DEHP的“消費水和水生生物(魚等)”和“僅消費水生生物(魚等)”的人體健康水質基準值分別為0.32和0.37 μg·L-1[117]，由此可見，本文1.1.4節中部分地區水體中的DEHP可能會對當地人體健康產生影響。此外，推導人體健康水質基準值所涉及到人均體重、日飲用水量、魚類消費量等參數因地域、人種等的差異而不同，因此，我國應建立基于本土參數的我國DEHP的人體健康水質基準值。

3 結論與展望(Conclusion and prospect)

隨著DEHP的廣泛使用，其對環境的污染和毒性效應受到普遍關注，現有研究在環境暴露和毒性效應等方面取得了較大進展，但仍存在以下問題亟需解決：

a) 隨著DEHP的廣泛使用，其在水、土壤、空氣等各個環境要素以及食物、飲用水中已被普遍檢出，并已成為全球性的一種環境有機污染物。但是，現有的DEHP環境暴露調查還不夠系統和全面，不能全面反映我國各區域、各流域的系統的DEHP暴露情況。此外，由于我國DEHP環境基準值的缺乏，導致我國現有的環境質量標準(地表水GB 3838—2002的基本項目、地下水GB/T 14848—1993、空氣GB 3095—2012等)中缺乏DEHP的相關標準限值，缺乏開展DEHP環境污染狀況評價的科學依據。因此，需全面系統地開展DEHP的環境暴露調查，并制定DEHP的相關環境基準值與環境標準限值。

b) DEHP在水中的溶解度較低，在土壤中易被土壤有機質吸附，因此，現有研究表明DEHP對水生生物和陸生生物的急性毒性較低，但會對水生生物的繁殖、生長等慢性指標和土壤微生物的生物量、生物多樣性等指標產生毒性效應。因此，在DEHP的生態毒性效應方面，需加強對水生生物和陸生生物的繁殖、生長等慢性毒性效應的研究。

c) 人體可以通過食物、飲用水、呼吸、皮膚接觸、靜脈注射等多種途徑暴露于DEHP，并對生殖發育系統、呼吸系統、神經系統、肝臟等產生毒性效應，但是，現有的DEHP健康毒性研究主要集中于單一污染物對動物的毒性試驗，毒性作用機制還不夠明確，缺乏聯合毒性試驗研究及對人體健康影響和流行病學調查研究。因此，需進一步加強DEHP的人體健康毒性效應及機制研究，此外，還需開展DEHP的聯合毒性研究及對人體健康影響的流行病學調查研究。

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EnvironmentalPollutionandToxicityofDEHP

Wang Xiaonan, Zhang Yu, Wang Wanhua, Yu Ruozhen*, Liu Zhengtao, Cao Yu, Chen Lihong, Sun Dongyan

State Key Laboratory of Environmental Criteria and Risk Assessment, State Environmental Protection Key Laboratory of Ecological Effects and Risk Assessment of Chemicals, Chinese Research Academy of Environmental Sciences, Beijing 100012, China

10.7524/AJE.1673-5897.20160718001

2016-07-18錄用日期2016-09-23

1673-5897(2017)3-135-16

X171.5

A

余若禎(1969-)，女，博士，副研究員，主要從事生態毒理學與人體健康風險評價研究，發表學術論文40余篇。

國家水體污染與治理科技重大專項(2012ZX07501-003)

王曉南(1986-), 男, 助理研究員, 研究方向為生態毒理學與環境基準, E-mail: wangxn@craes.org.cn

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: yuruozhen@tsinghua.org.cn.

王曉南, 張瑜, 王婉華, 等. 鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)污染及其毒性研究進展[J]. 生態毒理學報，2017, 12(3): 135-150

Wang X N, Zhang Y, Wang W H, et al. Environmental pollution and toxicity of DEHP [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2017, 12(3): 135-150 (in Chinese)