維生素C口腔崩解片的處方篩選研究

楊文娟, 董洋洋, 潘美玲, 王 蘭, 龔 頻, 常相娜

(陜西科技大學 食品與生物工程學院， 陜西 西安 710021)

維生素C口腔崩解片的處方篩選研究

楊文娟, 董洋洋, 潘美玲, 王 蘭, 龔 頻, 常相娜

(陜西科技大學 食品與生物工程學院， 陜西 西安 710021)

以崩解劑、發泡劑、填充劑、矯味劑等輔料的組成比例以及主藥添加量為考察內容，以崩解時限、口感等為考察指標，對維生素C(Vc)口腔崩解片的處方進行了篩選。結果表明，Vc口腔崩解片的最佳處方為Vc 15 g，可壓性淀粉12 g，甘露醇3 g，乳糖9 g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)0.96 g，微晶纖維素(MCC)3.84 g，交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)4.8 g，檸檬酸0.8 g，碳酸氫鈉1 g，硬脂酸鎂0.3 g，桔子香精0.45 g，阿斯巴甜0.75 g，粉末直接壓片法制成200片.該處方制備的Vc口腔崩解片在30 s內崩解，制備工藝簡單，口感適宜，主藥Vc在30 min內釋放完全.

口腔崩解片; 維生素C; 崩解時限; 處方

Abstract:Study on the composition and the ratio of disintegrants,vesicant,filler,corrigent and the amount of vitamin C to get the prescription about the vitamin C orally disintegrating tablets with the disintegration time and the tastes as the selection standard.The results showed that the best formulation of the vitamin C orally disintegrating tablets was 15 g vitamin C,12 g conpressible starch,3 g mannitol,9 g lactose,0.69 g low substituted hydroxypropyl cellulose(L-HPC),3.84 g microcrystalline cellulose(MCC),4.8 g crospolyvinylpyrrolidone (PVPP),0.8 g citric acid,1 g sodium bicarbonate,0.3 g magnesium stearate,0.45 g orange flavor and 0.75 g aspartame.The 200 pieces were produced by the direct powder compression.The orally disintegrating tablet scould be obtain the rapid disintegration time within 30 seconds and The process is simple,and the taste is suitable.Vitamin C was released completely in 30 minutes from the orally disintegrating tablets.

Keywords:oral disintegrating tablets; vitamin C; disintegration time; prescription

0 引言

口腔崩解片(orally disintegrating tablets),即在口腔內能迅速崩解的片劑,是口腔速釋固體制劑的一種.患者不需要水即可將藥物順利服下.此劑型最適于兒童、老年、吞咽困難及不便取水服用的人群[1].目前這一劑型在解熱鎮痛藥、抗抑郁藥、抗過敏藥等領域有藥品上市.維生素C(Vc)又名抗壞血酸，是一類維持機體正常生理功能的必需物質，在氧化還原代謝反應中起調節作用[2]，其缺乏可引起壞血病，一般情況下Vc可通過飲食、水果、蔬菜等來源攝取，但在一些特殊環境或情況下攝取有困難，如條件惡劣的野外環境、患者吞咽困難等情況.因此，將Vc制成口腔崩解片，在不需飲水的情況下，可以使Vc快速崩解，進而吸收入血，以防治壞血病及滿足Vc缺乏者的需要.

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品

甘露醇,明月海藻集團；乳糖,天津市科密歐化學試劑有限公司；L-HPC、MCC、PVPP、微粉硅膠,安徽山河藥用輔料股份有限公司；碳酸氫鈉,天津市東麗區天大化學試劑廠；檸檬酸,天津市河東區紅巖試劑廠；以上試劑均為分析純.Vc,東北制藥集團股份有限公司，HPLC測定純度99.5%.

1.1.2 儀器

TDP單沖式壓片機,上海天合制藥機械廠；ZB-1E崩解儀,天津市天大天發科技有限公司；ZRS-8GD智能溶出儀,天津市天大天發科技有限公司；UV-1800紫外可見分光光度計,北京普析通用儀器有限公司.

1.2 方法

1.2.1 崩解時限的測定[3,4]

以水為介質，溫度設定37±0.5 ℃，取Vc口腔崩解片1片于吊籃中，從接觸水面開始計時，直至顆粒完全通過篩網，每批測定10片，記錄平均崩解時間.

1.2.2 基礎處方及制備方法的確定

根據文獻及預實驗[5,6]，原輔料60 ℃干燥，過80目篩，Vc與可壓性淀粉、甘露醇、乳糖先混勻，再與處方量的MCC、L-HPC、PVPP、微粉硅膠、硬脂酸鎂、阿斯巴甜、桔子香精，按照等量遞增法混合均勻.主藥Vc易氧化，對濕熱敏感，故Vc口腔崩解片采用粉末直接壓片法制備，調節片重為0.3 g，片劑直徑為6 mm.

1.2.3 崩解劑篩選

基礎處方中崩解劑為處方量16%，其中保持PVPP添加量8%不變，調節MCC/L-HPC(8%)添加比4∶1、6∶1、9∶1進行考察.

1.2.4 發泡劑的篩選

在MCC/L-HPC(4∶1、9∶1、6∶1)基礎上，以枸櫞酸/NaHCO3(0.8∶1)組成發泡劑，比較加入量1%、3%、5%、10%對崩解時間的影響.

1.2.5 填充劑的篩選

調節填充劑為處方量40%，其中保持可壓性淀粉加入量20%不變，比較甘露醇/乳糖不同比例加入量對崩解時間及片劑成型的影響.

1.2.6 Vc添加量的考察

成人每日Vc攝取建議量為100 mg[7]，考慮到片劑成型及Vc攝取量，考察不同加入量Vc對口腔崩解片崩解的影響.

1.2.7 矯味劑的篩選

優良的口腔崩解片應口感好，沒有明顯的酸澀味，預實驗中矯味劑為處方量2%，選擇桔子香精/阿斯巴甜不同配比，以多位志愿者口感評價進行考察.

1.2.8 正交試驗優化處方

根據單因素試驗結果，設計正交試驗對處方進行優化，以崩解劑加入量(A)、填充劑加入量(B)、發泡劑加入量(C)為考察因素，每個因素確定3個水平，因素與水平如表1所示.以崩解時限為評價指標，按L9(34)正交表進行試驗.

表1 因素水平表

1.2.9 處方驗證

按照正交試驗優選處方制備3批樣品，觀察片劑成型、外觀、口感，并測定崩解時間.

1.2.10 Vc含量測定[8,9]

(1)標準曲線的制備

取Vc原料藥0.2 g，精密稱定，以1%醋酸緩沖液溶解，制成25 mg/mL的對照品溶液，分別取0.1、0.2、0.4、0.8、1.0 mL置于25 mL容量瓶中，加1%醋酸緩沖液至刻度，在245 nm處測定吸光度.以吸光度A對濃度C進行線性回歸.

(2)精密度試驗

精密吸取對照品溶液(0.4 mg/mL)6份，按標準曲線項下操作，測定其吸光度.

(3)穩定性試驗

精密吸取供試品溶液6份，按標準曲線項下操作，在不同時間間隔(0、30、60、90、120 min)分別測定其吸光度.

(4)加樣回收率試驗

精密吸取已知含量的供試品溶液6份，分別加入Vc 0.5 mg，精密稱定，置25 mL容量瓶中，測定平均回收率.

(5)陰性對照試驗

取不添加Vc的口腔崩解片10片，精密稱定，以1%醋酸緩沖液溶解，過濾，取續濾液測定吸光度.

(6)供試品溶液制備及測定

取Vc口腔崩解片10片，精密稱定，以1%醋酸緩沖液溶解，過濾，取續濾液為供試品溶液，測定吸光度代入回歸方程，計算口腔崩解片中Vc含量.

1.2.11 溶出度測定

取Vc口腔崩解片10片，照溶出度測定法[10]，以1% 醋酸緩沖液為溶出介質，轉速為100 r/min，依法操作，分別于1、3、5、10、20、30 min時，取溶液5 mL(并及時補液5 mL)，濾過，精密量取續濾液1 mL，加溶出介質稀釋至100 mL，搖勻，在245 nm處測吸光度.計算溶出度.

2 結果與討論

2.1 崩解劑的篩選

通過對MCC/L-HPC(8%)添加比4∶1、6∶1、9∶1的考察，結果表明，三種添加比制得的口崩片崩解時間均在30 s左右，無顯著差異，結合文獻[11，12]考慮加入發泡劑.

2.2 發泡劑的篩選

將發泡劑按照一定量加入，結果如圖1所示.發泡劑可縮短口崩片的崩解時間，但隨著發泡劑用量增大，崩解時間反而延長.故確定崩解劑為8%PVPP、8%MCC/L-HPC(4∶1)，發泡劑為3%枸櫞酸/NaHCO3(0.8 ∶ 1).

2.3 填充劑的篩選

甘露醇/乳糖按照一定量加入，結果如圖2所示.甘露醇/乳糖比例為1∶0.25、1∶1、1∶3三組的崩解時間相對較短.從口感比較，甘露醇/乳糖1∶3、1∶0.25兩組片劑口感較甜、清涼感明顯，但有少許砂礫感；從片劑硬度比較，除甘露醇/乳糖1∶3組外各組硬度小于2 kg/cm3.因此，將可壓性淀粉用量減小到10%、5%，按甘露醇/乳糖1∶3、1∶0.25分別配比進行比較，結果發現，隨著可壓性淀粉用量的減少，片劑成型性較差，且有粘沖現象。故確定填充劑為20%可壓性淀粉，20%甘露醇/乳糖(1∶3).

圖1 不同加入量發泡劑對崩解時限的影響

圖2 不同比例甘露醇/乳糖對崩解時限的影響

2.4 Vc添加量的篩選

Vc按照一定量加入，結果如圖3所示.隨著Vc加入量增大，崩解時間變化不顯著.但由于Vc口感偏酸，口腔崩解片在口中呈現明顯酸澀味.結合片劑用量，綜合考慮，確定Vc添加量為處方量25%.

圖3 不同添加量Vc對崩解時間的影響

2.5 矯味劑的篩選

矯味劑按照一定量加入，結果如表2所示.處方2、3有良好口感，但阿斯巴甜價格較桔子香精略高，因此，從節約成本考慮，選擇處方3為宜.

表2 矯味劑篩選結果

2.6 正交試驗結果

正交試驗結果如表3所示，由極差R值可知，影響因素主次順序為A>C>B，即崩解劑加入量是崩解時限最主要影響因素，發泡劑及填充劑的影響次之，Vc口腔崩解片處方最佳組合為A2B3C2.表4方差分析結果所示，崩解劑加入量對崩解時間的影響極顯著.

表3 正交試驗及結果

表4 方差分析表

注：F0.05(2,2)=19，F0.01(2,2)=99.

2.7 處方驗證

按照正交試驗優選處方制備Vc口腔崩解片，由3次平行試驗結果可知，所得片劑色澤均勻、片面完整光潔，平均崩解時間為17.75 s，符合口腔崩解片要求.

2.8 Vc含量測定

2.8.1 方法學考察結果

(1)標準曲線

Vc標準品溶液按照一定量，測定結果如圖4所示，Vc在濃度0.1～1.0 mg/mL線性關系良好.回歸方程為A=0.793 3C+0.033 9(R=0.999 8).

圖4 Vc標準曲線

(2)精密度試驗結果

對照品溶液吸光度測定結果表明儀器精密度良好，RSD=1.08%(n=6).

(3)穩定性試驗結果

供試品溶液吸光度測定結果表明供試品溶液在8 h內穩定，RSD=1.20%(n=6).

(4)加樣回收率試驗結果

加樣回收試驗結果表明，平均回收率為99.86%，RSD=0.59%(n=6).

(5)陰性對照試驗結果

陰性對照試驗結果表明，輔料對測定無干擾.

2.8.2 供試品溶液測定結果

取10片Vc口腔崩解片，經3次測定，平均每片口腔崩解片含Vc 40.2 mg.

2.9 溶出度測定

如圖5所示，口腔崩解片在1 min可溶出Vc 86.42%，30 min時口腔崩解片中Vc釋放達96.77%.

圖5 Vc口腔崩解片溶出度結果

3 結論

口腔崩解片的制備方法較多，粉末直接壓片法工藝簡單、成本低、應用廣，但對輔料要求高[13].MCC和L-HPC是常用崩解劑[14,15]，MCC可壓性好，但溶脹性差，而L-HPC溶脹性好，在對崩解劑篩選時考察兩者不同比例組合的崩解時限，但結果并不理想.為了改善片劑的水分滲透性，考慮將枸櫞酸/NaHCO3作為發泡劑加入，結果發現隨著發泡劑加入量的增加，崩解時限反而延長，其最佳加入量為處方量的3%.可壓性淀粉單獨做填充劑口感不佳，容易產生砂礫感，甘露醇水溶性好、口味甘甜、清涼爽口、但流動性差，用流動性較好的乳糖與其混合后，可使甘露醇的流動性明顯改善，兩者聯合使用，可用于改善片劑口感及粉體流動性[16].

Vc口感酸澀，其口感是口腔崩解劑需要解決的問題之一.在填充劑篩選中，甘露醇、乳糖一定程度上改善了Vc的酸澀味，但仍需要添加矯味劑獲得更理想的口感要求.阿斯巴甜是常用人工矯味劑，甜味足，熱量低，但成本較一般甜味劑高，桔子香精為芳香劑，可以改善口感，因此將兩者進行不同比例組合，確定最佳比例.

通過單因素試驗及正交試驗，篩選得到Vc口腔崩解片處方為：Vc15 g，可壓性淀粉12 g，甘露醇3 g，乳糖9 g，L-HPC 0.96 g，MCC 3.84 g，PVPP 4.8 g，檸檬酸0.8 g，碳酸氫鈉1 g，硬脂酸鎂0.3 g，桔子香精0.45 g，阿斯巴甜0.75 g，按照等量遞增法將物料混勻，于φ6 mm淺凹沖壓片，控制片劑硬度2～3 kg，粉末直接壓片法制成200片.所得片劑色澤均勻、片面完整光潔，平均崩解時間為17.75 s，符合口腔崩解片要求.

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【責任編輯：蔣亞儒】

StudyonformulationsscreeningofvitaminCorallydisintegratingtablets

YANG Wen-juan, DONG Yang-yang, PAN Mei-ling, WANG Lan,GONG Pin, CHANG Xiang-na

(School of Food and Biological Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi′an 710021, China)

2017-08-20

陜西省教育廳專項科研計劃項目(16JK1089)； 國家級大學生創新創業訓練計劃項目(201510708167)

楊文娟(1980-)，女，陜西咸陽人，講師，在讀博士研究生，研究方向：中草藥活性成分

2096-398X(2017)05-0151-05

R244.1

A