探討心房顫動導管消融術后早期復發與炎癥反應和細胞外基質生物標志物的關系

付蕾　孫國建　何浪

[摘要] 目的 探討心房顫動導管消融術后早期復發與炎癥反應和細胞外基質生物標志物間的關系。 方法 選取我院自2014年1月～2015年1月間收治的進行心導管消融術患者62例作為研究對象，測定該組患者手術前后高敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶抑制劑-2（TIMP-2），對比術后早期復發患者和未復發患者各指標的水平差異。 結果 復發組患者和未復發組患者的房顫類型、性別、年齡差異無統計學意義（P>0.05）；復發組患者術前IL-6、hs-CRP、MMP-2均顯著高于未復發組，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組術前TIMP-2指標差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 心房顫動患者行RFCA治療后早期復發與機體炎癥反應、MMP-2水平變化息息相關，因此可以作為防治復發的判斷依據。

[關鍵詞] 心房顫動；心導管消融術；IL-6；hs-CRP；MMP-2

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）24-0026-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between early recurrenceafter catheter ablation of atrial fibrillation and inflammatory response， extracellular matrix biomarkers. Methods 62 patients who underwent cardiac catheter ablation from January 2014 to January 2015 in our hospital were selected.The high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）， interleukin-6（IL-6）， matrix metalloproteinase-2（MMP-2） and tissue inhibitor of metalloproteinase-2（TIMP-2） in the patients before and after surgery were detected. The differences in the levels of each indicator between the early postoperative recurrence patients and non-recurrence patients were compared. Results The differences were no statistically significant in the type of atrial fibrillation， sex and age between the recurrence group and the non-recurrence group（P>0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP and MMP-2 in the recurrence group were significantly higher than those of the non-recurrence group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The difference was no statistically significant in the preoperative TIMP-2 between the two groups（P>0.05）. Conclusion Early recurrence in patients with atrial fibrillation after undergoing RFCA treatment is closely related to the inflammatory response and the change of MMP-2 level， so it can be used as the basis for the prevention and treatment of recurrence.

[Key words] Atrial fibrillation； Cardiac catheter ablation； IL-6； Hs-CRP； MMP-2

心房顫動（auricular fibrillation，AF）是由心房促使折返環產生大量小折返環導致心律紊亂失常的病癥。房顫會引起動脈栓塞、心力衰竭等非常嚴重的并發癥，對患者的生命健康造成巨大影響[1]。導管消融術（RFCA）是經心導管把射頻電流引入心臟，將特定部位的心肌細胞進行消融處理以去除病灶的治療手段，目前RFCA手術不斷成熟提高了患者的治療成功率，但術后早期復發率較高影響了治療效果[2]。因此，研究影響RFCA術后早期復發的因素成為臨床預防和控制疾病復發的關鍵，相關研究表明心房組織纖維化、炎性反應可能是誘發術后早期復發的主因，本文則抽選46例采用RFCA治療的房顫患者術前測定期炎性標記物和細胞外基質生物標志物情況，評估各項指標與術后早期復發間的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取我院自2014年1月～2015年1月間收治的進行心導管消融術患者62例作為研究對象，男女比例為34∶28，年齡48～62歲，平均（53.8±1.4）歲，陣發性房顫（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）23例（37.10%）、持續性房顫（persistent atrial fibrillation，PeAF）39例（62.90%）。術后復發者設為復發組，術后未復發者設為未復發組。endprint

1.2 診斷標準

有風濕性心臟炎、瓣膜病、冠心病、心肌病病史，如房室間隔缺損及三尖瓣Ebstein畸形等。伴有氣悸、氣短、胸悶、頭暈等癥狀，重則可引起急性心力衰竭；體征表現為心律完全不規則、心音強弱不等、脈搏短絀等。心電圖診斷P波消失，f波不規則的心房顫動波，頻率300～600次/min；QRS波群為室上性，R-R間距絕對不規則，頻率約100～160次/min；伴有室內差異性傳導時，QRS波群呈畸形[3，4]。

1.3納入和排除標準[5-7]

納入標準：本次入選患者均確診為心房顫動患者，采用RFCA治療的患者，對本次研究知情且自愿簽署授權書的患者等。排除標準：合并糖尿病、肝腎功能障礙、甲狀腺功能異常、左房血栓、機體細菌感染者等。

1.4方法

1.4.1檢測方法 患者行RFCA術前約30 min均由責任護士采集靜脈血液約5 mL，行3000 r/min離心處理后取上層血清放置零下20℃冰箱中保存備用，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）法測定血清中4項指標的含量情況。試劑盒有索萊寶生物科技公司生產提供，操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.4.2 手術方法 常規消毒鋪巾，行右側頸部、雙側大腿根部局部麻醉，穿刺右頸內靜脈并置入十極冠狀竇電極，再穿刺右側股靜脈置入Swarts鞘，向鞘管注射肝素鈉（國藥準字：H03216202；生產企業：江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司）100 U/kg抗凝血，隨后每隔1小時注射1000 U，心房間隔穿刺成功后再行雙側肺靜脈選擇性造影，明確肺靜脈走向，然后將冷鹽水灌注消融導管經Swarts鞘送至左心房，于Ensite-NavX系統指導中實時取點重建左心房3D圖形。病灶消融完畢后密切監視患者生命體征變化，每隔12小時皮下注射低分子肝素鈣（國藥準字10160823J；生產企業：Glaxo Wellcome Production）0.4 mL，同時依據國際凝血化比值（INR）合理使用華法林/新型抗凝藥物（國藥準字1133H2202；生產企業：上海信誼藥廠有限公司）。

1.4.3 術后隨訪 術后每周固定時間進行門診隨訪，所有患者均連續使用抗心律失常藥物、抗凝藥物至少1個月，若患者術前服用他汀類藥物（Statins）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）者繼續服用可不中斷。密切觀察患者24 h動態心電圖變化，記錄早期復發和未復發比例，對比兩組患者4項生化指標的差異。

1.5統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件處理本次研究數據，計數資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 RFCA術后復發率情況

62例患者行RFCA治療后連續隨訪3個月，治療后3個月復發患者10例（16.13%），其中PAF 3例（4.84%）、PeAF 7例（11.29%）。

2.2復發組和未復發組基礎資料比較

復發組平均年齡略高于未復發組，但差異無統計學意義。性別、房顫類型比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3兩組患者4項生化指標比較

復發組AF患者術前IL-6、hs-CRP、MMP-2等水平顯著高于未復發組，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）；TIMP-2含量兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

AF是臨床上非常常見的心律失常現象，據相關資料顯示我國該病的患病率約為0.77%，高齡老人患病率高達7.5%，因此年齡越大則患病率越高[8-10]。導管消融術是房顫治療中不可或缺的方式之一，但是術后早期較高的復發率增加了治療的難度，因此評估可能誘使病情發作的高危因素則可以為醫生選擇合適的消融方式、術后合理的使用藥物提供指導[11]。

RFCA是臨床上治療AF較為常用的手段之一，而該種方式治療后早期復發情況無法避免，影響臨床治療效果。本次研究中共選取62例AF患者，經RFCA治療后早期復發患者10例，其中PAF 3例、PeAF 7例。復發組與未復發組患者的年齡、性別、房顫類型等指標差異無統計學意義（P>0.05）。同時分析兩組患者IL-6、CRP、MMP-2、TIMP-2水平含量，結果除TIMP-2外，其他3項數據復發組患者均高于未復發組，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。相關研究表明，炎性反應是導致房顫消融治療后復發的病理機制之一，C反應蛋白是機體出現炎性反應時有干細胞所合成的非特異性炎性因子，在炎癥應答過程中T淋巴細胞、巨噬細胞會分泌大量的IL-6，然后由IL-6誘導產生CRP[12，14]。通過測定CRP含量情況則可以反應患者局部、系統的炎癥情況[15]。在AF患者炎性程度逐漸加劇則血液中CRP不斷在心房肌中增加，積聚大量的CRP促進對補體系統的激活，進一步損傷心肌細胞加重病情。此外CRP還具有清除凋亡心肌細胞的作用，在CRP水平不斷升高的同時會造成心肌細胞凋亡過度，增生的纖維組織不斷增加促進心房重構，給病情加劇和術后復發造成潛在威脅[16，17]。hs-CRP可以準確反映機體低水平的炎性病變，具有非常高的靈敏度，CRP由IL-6誘導產生，因此兩相指標的水平含量呈正相關關系。本次實驗中復發組患者術前的hs-CRP、IL-6水平均顯著高于未復發組，組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。由此證實RFCA術前若患者血液中IL-6、hs-CRP水平升高，則術后早期患者復發的幾率較大，需要在消融治療后積極制定預防復發的相關措施。導管射頻消融術治療AF會導致患者心肌內膜、心包出現不同程度的損傷繼而發生炎癥反應。據相關資料[18]顯示，消融手術后炎癥反應并非發生于術后即刻，而是在術后2～3 d開始產生，本次實驗中PAF患者術后復發率為30.0%，而PeAF組患者術后復發率為70.0%，差異有統計學意義，而相關研究結果顯示，該兩種類型術后復發率無統計學意義，可能的原因是本次研究選取的研究范圍相較狹窄導致研究結果存在誤差。endprint

心房纖維化重構受心房肌細胞外基質改變所影響，心房肌細胞外基質的各型膠原比例排列紊亂，MMPs、TIMPs是維護心房肌細胞外基質正常生理功能、正常結構的蛋白酶[19]。大多研究結果表明，MMPs水平的升高會誘發房顫的發生，房顫患者血清中MMP-2水平顯著高于竇性心律受檢者；與此同時對于無器質性心臟病患者在使用電復律、抗心律失常藥物治療后未顯著改善者血清中MMP-2水平明顯較高[20]。本次研究術前對每位患者均測定其血清中MMP-2水平，結果顯示術后早期復發的患者MMP-2水平明顯高于未復發組。術前MMP-2水平則反映患者的心房纖維化程度，水平越高則纖維化程度越高。本次實驗中未復發組和復發組患者MMP-2水平差異較大，而TIMP-2水平差異無統計學意義，因此MMP-2、TIMP-2調節功能失衡，心肌間膠質原纖維網絡受到破壞加快了心房重構。本次實驗結果顯示，術前復發組患者IL-6、hs-CRP和MMP-2水平均顯著高于未復發組，差異有統計學意義（P<0.05）；術后隨訪3個月，復發組患者3項指標水平也均顯著高于未復發組，差異有統計學意義（P<0.05）。由此可知，炎性反應和心肌細胞外基質（MMP-2）水平升高均可能誘使AF消融手術后早期出現復發情況。本次研究所選的研究范圍相對狹小，可能導致部分研究結論存在誤差，希望在之后的研究中擴大研究目標范圍提升實驗準確性。

綜上所述，IL-6、hs-CRP等炎性標記物和MMP-2等水平升高與AF患者行導管射頻消融術后早期復發呈正相關，為臨床RFCA術后復發的預防治療提供指導。

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（收稿日期：2017-06-11）endprint