中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式：“方-病證-菌、藥-病證-菌、部位-病證-菌、成分-病證-菌、物質結構-網絡關系-作用靶標”

彭 成

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中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式：“方-病證-菌、藥-病證-菌、部位-病證-菌、成分-病證-菌、物質結構-網絡關系-作用靶標”

彭 成

【專家介紹】彭成，中藥專業博士、二級教授，出生中醫世家。現為成都中醫藥大學副校長、中華人民共和國《藥典》委員會委員、國務院學位委員會中藥學科評議組成員、全國高等中醫藥院校藥學類規劃教材編委會主任委員、國務院政府津貼獲得者、新世紀百千萬人才工程國家級人選、世界中醫藥聯合會道地藥材多維評價專委會理事長、中國中藥協會中藥材檢測與認證專委會主任委員。先后負責國家自然科學基金重點項目、國家科技支撐計劃重點項目、國家973計劃課題、國際合作項目等30多項；發表論文360多篇、SCI論文130篇，主編學術著作20多部；獲授權專利37項；先后培養博士后16人、博士研究生53人。提出有毒中藥“毒性物質基礎—毒作用機制—控毒方法體系”的安全性評價模式，研究有毒中藥，主編創新教材《中藥毒理學》，組建國家中醫藥管理局重點培育學科“中藥毒理學”；以道地藥材為研究對象，提出中藥“品質制性效用”多維評價方法，組建“西南道地藥材協同創新中心”，系統研究和開發道地藥材，主編國家“十二五”重點圖書《中華道地藥材》；提出中醫藥動物實驗的技術，創制病證模型，建立《中醫藥動物實驗方法學》；提出“方病證、藥病證、有效部位與病證、有效成分與病證”的中藥創新藥物發現模式，篩選創新中藥，獲國家發明專利37項。本文擬在中藥創新藥物發現模式提出的基礎上，針對目前全球抗生素耐藥日益嚴峻、抗耐藥菌藥物緊缺的現狀，首次提出“方—病證—菌”、“藥—病證—菌”、“有效部位—病證—菌”、“有效成分—病證—菌”、“物質結構—網絡關系—作用靶標”的中藥防治耐藥菌創新藥物發現模式，建立抗耐藥菌發現與評價的技術體系，為解決日益嚴重的細菌耐藥性問題提供新思路、建立新體系、開發新藥物。

1 中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式的提出緣由

1.1 耐藥菌感染已經成為危害公共安全和人類健康的重大疾病

近年來，隨著抗菌藥物的增加和廣泛應用，細菌耐藥性問題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌 (PRSP)、耐萬古霉素腸球菌 (VRE)、產超廣譜β-內酰胺酶 (ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結核桿菌 (MDRMT) 等超級耐藥致病菌相繼產生和擴散，嚴重危害公共安全和威脅人類健康，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫藥界必須解決的重大問題，而且引起了國際社會和各國政府的高度關注。2014年，WHO首次發布了全球抗生素耐藥報告；2016年，聯合國在紐約聯合國總部召開“抗生素耐藥性問題高級別會議”，WHO再次發布報告，全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國集團（G20）領導人峰會，專門提出要推動全球應對抗生素耐藥性問題。美國、中國等國家高度重視耐藥菌的危害和防控，美國政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細菌國家行動計劃；中國政府制定了《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020 年）》。耐藥菌感染，已經成為危害世界公共安全和人類健康的重大疾病。

1.2 中醫藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優勢

感染性疾病在中醫典籍中常被稱為外感疾病，有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱謂。漢代張仲景《傷寒論》，是第一部系統論述外感病的專著，創立六經辯證；隋代《諸病源候論》，將傷寒病、時氣病、熱病、溫病，列為外感熱病常見的四大病證；明代吳又可《溫疫論》，是中醫第一部防治感染性疾病的專著；清代葉天士創立衛氣營血辨證、吳鞠通創立三焦辨證。至此，外感熱病辨證論治體系趨于完整。幾千年來，中醫藥為中國人民的健康，尤其是在預防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻。

外感熱病的防治，在《素問?熱論》中就有：“三陽經絡皆受其病，而未入于臟者，故可汗而已。……其未滿三日者，可汗而己；其滿三日者，可泄而已。”張仲景《傷寒論》則根據主要病機，采取不同的治法，邪在三陽，用汗法、清法、下法、和法等，邪在三陰，也可用汗法、溫法、補法、清下法等。晉代葛洪《肘后方》不僅描述了天花等傳染病，而且記載了青蒿、蔥豉湯、葛根解肌湯等許多治療外感病卓有成效的方藥。金元時期，劉完素為外感熱病的辨證選藥開拓新意，認為六氣皆從火化，熱病只能從熱治，倡導重用寒涼，解表藥與寒涼藥并用，并提出了雙解散、天水散、防風通圣散、涼膈散等新方；而張從正強調三因制宜，重視祛邪，為辛涼解表法的發展奠定基礎；李東垣則創建了清暑益氣湯、普濟消毒飲等療效較好的防治外感病方刻。明代全國瘟疫橫行之際，吳又可撰寫《溫疫論》，開創我國傳染病學研究之先河，大膽提出“癘氣”致病之學說，在世界傳染病學史上是一個偉大的創舉。清代，葉天士提出“在衛汗之可也，到氣方可清氣，入營猶可透熱轉氣，入血則恐耗血動血，直須涼血散血”作為溫熱病的治療原則；而吳鞠通根據溫病過程中上、中、下三焦所引起的病理變化，提出“治上食如羽，非輕不舉；治中焦如衡，非平不安；治下焦如權，非重不沉”。

概言之，中醫學認為，感染性疾病屬于中醫外感疾病范疇，其中“疫癘”是一類危害極大、難以控制的疾病。“祛邪”、“扶正”、“調節”是中醫藥治療細菌感染疾病的重要指導原則，也是在防治耐藥菌感染方面，中醫藥區別于西醫藥的關鍵特征。

因此，面對全球愈演愈烈的細菌耐藥性難題和人類面臨“超級細菌感染”帶來的“后抗生素時代”的嚴峻現實，研發創新型抗耐藥菌感染新藥成為當前醫藥界的頭等大事，而基于中醫藥系統、整體、辨證的醫療實踐和現代創新藥物研發技術，提出并構建中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式，具有重要意義。

2 中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式的主要內容

筆者基于“中藥—機體—耐藥菌”三大系統的多維關系和“中藥復方-單味藥物-有效部位-有效成分”的系統思考，在10多年抗耐藥菌研究的實踐基礎上，提出 “方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“物質結構-關系網絡-作用靶標”的中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式，并成功建立了抗MRSA、MRCNS、VRE、ESBLs、CRE、CR-AB、MDR/PDR-PA等多重耐藥菌感染性疾病篩選模型，對10余種中藥復方、100余味單味中藥和有效部位、有效成分的抗耐藥菌活性進行了篩選，發現體內外具有確切抗耐藥菌感染療效的創新中藥。現結合我們團隊的研究成果，闡述中藥防治耐藥菌感染創新藥物發現模式的內涵。

2.1 方-病證-菌

“方”即中藥復方，“病”為現代醫學的疾病，這里指感染性疾病，“證”為中醫證侯，這里指外感疾病的證候，“菌”指細菌，這里主要是耐藥菌。

中藥復方是指在中醫藥理論指導下，在中藥品質性效用的基礎上，針對中醫病證的病因病機，應用“君臣佐使”、“七情合和”等組方原理，將兩味或兩味以上的中藥配伍組合使用的形式。中藥復方具有整體性、有序性、恒定性、可變性、可控性的特點。中藥復方是一個整體，它是針對疾病主治病證的病因病機，立法處方、隨證用藥；概言之，就是針對病機，方證對應、方證一體。中藥復方的組成是有序的，它是按照“君臣佐使”的結構進行組方，按照“七情合和”的原則進行配伍。中藥復方的組方是恒定性，尤其是基礎方、代表方，藥物的組成是恒定的、有效的。中藥復方是可以隨證進行藥味的加減，進行藥物劑量的調整，這就是中藥復方的可變性。中藥復方最大的特點，就是可以根據疾病的狀況和疾病發展的趨勢，調控藥物發揮作用的方向；調控藥物治療的范圍，達到治病救人的目的。從《黃帝內經》提出了組方的理論和基本結構，載方13首、劑型6種以來，中藥復方的發展經歷了2000多年的歷史，現存方書達2000余種，載方約10萬之眾。僅具有抗菌作用的中藥成藥制劑就有數十種，其中穿心蓮內酯、清開靈注射液、雙黃蓮注射液、藿香正氣口服液、抗病毒口服液、一清膠囊、蓮花清瘟膠囊、正柴胡飲顆粒、金蓮清熱顆粒、板藍根顆粒、感冒清等抗菌效果較好。

感染性疾病是指病原體感染人體后引起的疾病，病原體包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細菌、真菌、螺旋體、原蟲、蠕蟲等微生物。感染性疾病中具傳染性，并可導致不同程度流行的疾病，又名傳染病。感染性疾病的臨床表現，取決于微生物、宿主和環境之間相互作用的結果，病程一般分為潛伏期、前驅期、癥狀明顯期、恢復期，其中，發熱是感染性疾病的突出癥狀和共同表現。感染性疾病的治療，包括特異性病原治療和一般對癥治療。中醫將感染性疾病歸為外感熱病，包括傷寒、溫病、溫疫三大類疾病，用方包括銀翹散類、白虎湯類、承氣湯類、清營湯類、至寶丹類等不同。

耐藥菌是指在長期的抗生素選擇之后出現的對相應抗生素產生耐受能力的微生物，統稱耐藥菌。多重耐藥菌，是指有多重耐藥性的病原菌。細菌的耐藥性，是指細菌多次與藥物接觸后，對藥物的敏感性減小甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低甚至無效。目前，常見的耐藥菌有MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、ESBLs（超廣譜β-內酰胺酶）、VRE（耐萬古霉素的腸球菌）、MDRAB（多重耐藥鮑曼不動桿菌）、MDRPA（多重耐藥銅綠假單胞菌）、多種耐藥性結核桿菌 (MDRMT) 等超級耐藥致病菌。

中藥復方治療耐藥菌感染，確有療效。如，于國東等研究白虎加人參湯治療下呼吸道多重耐藥菌感染，臨床觀察發現，白虎加人參湯加味治療下呼吸道多重耐藥菌感染患者能有效控制發熱癥狀，能減輕感染引起的炎癥反應[1]。我們團隊研究了《百一選方》回生散對MRSA的影響，發現，廣藿香、尤其廣藿香揮發油對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）較好的抑菌作用，雖然陳皮、陳皮揮發油未表現出明顯活性，但廣藿香與陳皮按古方比例配伍（1:1）后，不僅減少了廣藿香油的用量，而且表現出良好的抗菌活性，具有協同增效作用。為了體現病證結合，我們團隊建立了熱毒血瘀耐藥菌感染病證模型，研究發現，黃連解毒湯總生物堿抑菌活性最強，其次為水提物組、總黃酮組，總生物堿抑制革蘭陽性菌的MIC為8.37 ± 5.05 mg．mL-1；總生物堿和總環烯醚萜能調節敗血癥大鼠血流變異常、降低血液粘度，水提物能降低模型大鼠的白細胞和血小板升高；總黃酮組能明顯降低熱毒血瘀證模型動物肛溫，各組分群使熱毒血瘀證模型大鼠的血液全血粘度或壓積明顯降低，總生物堿還能明顯降低全血高切還原粘度，各提取物均明顯降低熱毒血瘀證大鼠血漿內皮素-1的含量，水提物和總生物堿明顯降低熱毒血瘀證大鼠血漿腫瘤壞死因子-α含量[2～3]。

2.2 藥-病證-菌

藥即單味中藥。中藥具有“毒性小、安全范圍大、作用靶點多、廣譜性強”等特點，不僅有廣譜抗菌活性，還具消除耐藥質粒、抑制多重耐藥菌外排泵、抑制β-內酰胺酶、抑制耐藥基因表達等逆轉細菌多重耐藥性的作用。如，梁勤等研究甘肅道地中藥大黃、黃芩對多重耐藥菌的抑菌活性，結果：大黃對產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌濃度分別為 250 mg．mL-1和 125 mg．mL-1，黃芩對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌濃度為 250 mg．mL-1；對產超廣譜 β- 內酰胺酶(ESBLs)大腸桿菌未見明顯抑菌作用[4]。再如，吳賢麗等，研究6種中藥對60株泛耐藥鮑曼不動桿菌的抑菌作用，結果，黃芩、連翹、黃連、金銀花、五味子、烏梅對60株泛耐藥鮑曼不動桿菌有不同程度的體外抑菌作用[5]。我們研究團隊，對解表類、瀉下藥、清熱類、化濕類、收澀類等100多味中藥取物進行了MRSA細菌120多株（含2株MRSA標準株ATCC43300、ATCC33591，120株分離于人和動物臨床的分離株）體外抑菌試驗，發現，大多數中藥提取物具有不同程度的體外廣譜抗菌活性，對革蘭陽性菌的活性較優，其中對MRSA和MSSA兩者的活性差異不明顯。解表藥香薷、柴胡，清熱藥黃連，芳香化濕藥廣藿香、厚樸，收澀藥訶子，止血藥地榆等有較強的抗菌活性；有5味中藥具有明顯體內抗MRSA感染療效；奶牛臨床療效試驗研究表明，有3味中藥具有治療奶牛臨床型乳腺炎的明顯療效。

2.3 有效部位-病證-菌

有效部位包括溶劑有效部位和藥物有效部位，溶劑有效部位有石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇等提取部位，藥物有效部位包括生物堿、黃酮、皂苷、蒽醌、萜類、揮發油、多糖、多酚、鞣質以及有機酸等。如，張民在細菌耐藥背景下的中藥抗菌作用探析一文中總結，黃連中的小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等對多種 G + 和G -菌均有抑制作用；白花蛇舌草所含總黃酮對球菌和桿菌均具有不同程度的抑制和殺滅作用；連翹、金錢草、金銀花的抗菌有效成分以綠原酸、異綠原酸和黃酮類化合物為主；黃芩的主要抑菌成分黃芩苷和黃芩素具有廣譜抗菌作用，其中黃芩苷可抑制和破壞細菌生物被膜，并可增強頭孢他啶對生物膜內銅綠假單胞菌的抗菌活性，這也為耐藥菌的治療提供了一種新思路；蒼術揮發油對金葡菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌、青霉、黑曲霉、黃曲霉等具有相當強的抑菌活性；臨床常用的瀉下清熱解毒藥大黃，其抗菌的主要有效成分大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素均是蒽醌類化合物，對葡萄球菌、鏈球菌等 G + 菌和痢疾桿菌、大腸埃希菌等 G - 菌均具抗菌活性，而蘆薈大黃素對幽門螺桿菌亦有一定的抑制作用；鞣質在中草藥中廣泛存在，因能凝固微生物體內的原生質以及對多種酶的作用，常呈現廣譜抗菌特性，對多種細菌、真菌都有明顯的抑制能力，并具有一定抗耐藥菌作用[6]。我們研究團隊對中藥有效部位研究的結果發現，廣藿香油對15個種屬的117株耐藥菌和敏感菌均有較強的體外抑菌活性，MIC為0.26～8.17 mg．mL-1，0.49 g．kg-1肌肉注射對金黃色葡萄球菌耐藥菌和大腸埃希菌耐藥菌感染小鼠有100%的保護力，并呈量效關系。

2.4 有效成分-病證-菌

有效成分是指中藥中具有生物活性，能代表其功效的化學成分。如，板藍根、穿心蓮、黃柏和魚腥草等的單體成分小檗堿、大黃素、穿心蓮內酯和去氫貝母堿是其抗菌活性成分，花旗松素、黃芩素、二氫楊梅素、原花青素、沒食子酸、姜黃素、熊果酸、白秋李醇、水飛薊賓、蘆竹堿、楊梅苷中藥單體對MRSA具有抑制活性[7]。我們研究團隊廣藿香油抗MRSA療效的基礎上，對廣藿香藥材的產地、藥材生長周期、采收時間、揮發油工業化提取方法、質量標準進行了研究。發現，（1）廣藿香中百秋李醇抗G+、廣藿香酮抗G-效果較好，而《藥典》中僅將百秋李醇作為含量測定的標準欠妥，建議將百秋李醇、廣藿香酮均作為廣藿香含量測定指標。（2）道地產區陽春所產廣藿香的質量較好，百秋李醇、廣藿香酮含量較高。（3）廣藿香油中抗革蘭氏陽性菌的主要藥效成分百秋李醇在輕油部分，抗革蘭氏陰性菌的主要藥效成分廣藿香酮在重油部分，廣藿香油的提取應該包括重油和輕油。并應用高通量測序技術對廣藿香有效成分生物合成代謝途徑的分子機制進行了研究。通過廣藿香全基因組測序分析，為廣藿香的基因組學研究提供了大量基因組序列和結構信息，為了解廣藿香的進化歷史、次生代謝產物生物合成的分子機制以及生長、發育、繁殖等生物學基本過程提供了重要的資料；通過轉錄組測序分析，經尋找有明顯差異的廣藿香樣品間的差異基因，分析廣藿香醇和廣藿香酮的代謝通路，最終為進一步探討這兩種廣藿香主要的次生代謝產物的代謝調控機制和為廣藿香進行藥用有效成分改良和優良品種選育奠定基礎。

2.5 物質結構-關系網絡-作用靶標

中藥的活性物質具有多樣性，中藥活性物質的空間結構具有復雜性。不同活性成分、不同母體結構，藥效作用或藥效作用的強弱不同；相同的骨架、不同的衍生物、不同的手性，藥效作用及作用的強弱不同。藥物研發方面，基于藥物結構設計的計算機輔助設計、分子標靶、反向分子對接、藥效團篩選、片斷藥物發現、 3D技術應用等新技術、新方法層出不窮。

由于烈性傳染病、慢性病、復雜疾病的挑戰 ，原來“一個藥物，一個靶標，一種疾病”為主導的傳統新藥研發模式已經結束，基于系統生物學、組學、網絡藥理學、計算毒理學為基礎，結構生物信息學為主導的多層次、多靶點、復雜網絡多重藥理學模式勢在必行。

我們團隊，在ADME/T和構效關系指導下，通過反向找靶，進行了有目的性和針對性的結構優化，構建了新的廣藿香酮衍生物庫；根據高成藥性結構優化和傳統的藥物化學設計原則，設計合成了兩大類藿香酮衍生物：①13個全新的直鏈大共軛衍生物，所有化合物經1H NMR、13C NMR、HRMS和單晶衍生確證了結構，該系列衍生物具有取代基位置、類型的多樣性，且能實現克級規模的實驗室制備規模。②已合成并鑒定了20余個側鏈為環狀，且具有多手性中心和氫鍵受體的藿香酮衍生物。經體外抗菌活性和初步的抗菌機制研究，以及廣藿香醇和廣藿香酮藥代動力學。結果顯示：①廣藿香酮衍生物PPCl對金黃色葡萄球菌敏感，其MIC值為4 μg．mL-1，MBC值為4 μg．mL-1，約為廣藿香酮的128倍，且其對臨床分離耐藥菌株與敏感菌株都有同等活性；化合物PPCl能延長金葡菌的生長遲緩期，抑制細菌生長繁殖，并呈濃度依賴性，32 μg．mL-1作用4 h即可殺滅83%的金葡菌，6 h全部殺滅，還能輕微破裂細菌胞膜，引起約15%的大分子物質（包括β-半乳糖苷酶）泄漏至胞外，但不能破裂脂質體膜，電鏡觀察顯示其作用細菌后，細菌細胞呈現出嚴重核固縮現象，最后細菌胞內物質崩解，細菌死亡，但不引起細胞壁破裂；而16 μg．mL-1和8 μg．mL-1濃度時殺菌作用溫和，作用6 h分別殺滅39%和22%的金葡菌，需作用24 h才可全部殺滅，能輕微影響脂質體膜和細菌胞膜的滲透性，幾乎不引起大分子物質泄漏；化合物PPCl能阻滯細菌細胞周期于S期，阻礙細菌分裂增殖，還能使DNA凝膠電泳的條帶變淡和260 nm處的吸光度值升高，作用隨化合物濃度的增加而增強，均呈濃度依賴性。②化合物A18作用金黃色葡萄球菌后，能使其DNA凝膠電泳條帶呈彌散狀，還能顯著抑制其DNA、RNA、ATP和蛋白質的生物合成，降低堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶等胞內酶的活性。③化合物B13、B14對耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）的效果優于化藥，MIC值為3.125 μg．mL-1。④通過生物藥劑學和藥動學手段研究廣藿香有效成分——廣藿香醇和廣藿香酮的體內過程、跨膜轉運機制及外排轉運體對其影響，為廣藿香的質量評價、臨床合理應用提供生物藥劑學和藥動學的依據。研究工作選擇整體動物模型和細胞模型系統地研究了廣藿香醇和廣藿香酮在大鼠體內藥動學過程，結合細胞模型對廣藿香醇和廣藿香酮的跨膜機制進行探討，評價了三種外排轉運體對其跨膜的影響[8～11]。

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（責任編輯：陳思敏）

成都中醫藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統研究與開發利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 610075

2017-02-01