2017年拉斯克獎

巫劍紅 盧 丹 張 婷 代蔭梅* 王曉民*

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科，北京100026；2.首都醫科大學基礎醫學院神經生物學系，北京100069)

·拉斯克獎·

2017年拉斯克獎

巫劍紅1盧 丹1張 婷2代蔭梅1*王曉民2*

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦科，北京100026；2.首都醫科大學基礎醫學院神經生物學系，北京100069)

北京時間2017年9月6日，拉斯克獎獲獎者名單公布。基礎醫學獎授予瑞士巴塞爾大學的Michael N. Hall教授，以表彰他發現了營養活化的西羅莫司靶蛋白(target of rapamycin，TOR)及其在細胞生長代謝調控中的關鍵作用。臨床醫學研究獎授予美國國立癌癥研究所的Douglas R. Lowy教授和John T. Schiller教授，以表彰他們為預防宮頸癌及其他腫瘤而開發的人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗所帶來的技術進步。公共服務獎授予美國計劃生育聯合會，以表彰該機構在過去超過一個世紀的時間里為數百萬婦女提供必需的健康服務和生殖保健服務。

拉斯克獎；TOR蛋白；HPV疫苗；計劃生育

拉斯克獎 (Lasker Awards)，是美國最具聲望的生物醫學獎項，也是醫學界僅次于諾貝爾獎的一項大獎。該獎項始于1946年，由紐約的艾伯特-瑪麗·拉斯克基金會成立，其宗旨是通過表彰在科學研究、公眾教育領域內的杰出成就，使醫學研究進展加速及人類健康水平提高。70多年來，拉斯克獎授予了在理解、診斷、治療和預防人類疾病方面取得重大進展的眾多科學家、臨床醫生和公務人員，獲獎者由來自世界各國的杰出科學家組成的評審委員會評出。拉斯克獎現由基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎、公共服務獎和特殊貢獻獎4個獎項組成，前兩項專門授予科學家，因其基礎醫學研究獎得主獲獎后成為諾貝爾獎得主的比例很高而號稱“諾貝爾獎的風向標”。拉斯克獎的頒獎史幾乎就是一部世界生物醫學研究進展的編年史。

1 基礎醫學獎[1]

2017年拉斯克基礎醫學研究獎授予瑞士巴塞爾大學的Michael N. Hall(圖1)，他發現了營養活化的西羅莫司靶蛋白(target of rapamycin，TOR)及其在細胞生長代謝調控中的重要作用。TOR蛋白在進化上高度保守，廣泛存在于從酵母到哺乳動物的所有真核生物中。通過促進蛋白質、核苷酸和脂類三大營養物質的合成代謝，同時抑制細胞自噬的發生，從而促進機體細胞的增生。作為細胞生長代謝的控制中心，TOR蛋白被破壞會導致癌癥、代謝性疾病、神經退化性疾病等多種疾病發生，并與衰老進程相關[2-3]。

1.1發現TOR蛋白

19世紀80年代后期，科學家們熱衷于研究免疫抑制劑西羅莫司是如何阻斷器官移植后的免疫排斥反應的。當時Michael N. Hall是瑞士巴塞爾大學的一名助教，他也加入了這一行列。與別人不同的是，他在酵母菌中研究免疫抑制劑西羅莫司是否阻斷了酵母菌的分裂，在當時看來，以酵母菌作為研究模型簡直是不可思議的事情，因為酵母菌和人類相差甚遠。然而研究結果證實，西羅莫司確實阻斷了酵母菌的分裂，與在人體中西羅莫司阻斷T細胞的增生作用效果一致。為進一步確定與西羅莫司發生作用的蛋白，Hall分離出在免疫抑制劑中仍然能夠分裂的酵母菌變異種，因為他認為這些變異種可能攜帶西羅莫司相關結合蛋白的基因變異，從而導致免疫抑制劑無效。1991年，他和他的博士后研究生首次報道了兩個新的基因，即TOR1和TOR2基因，經基因測序分析后，他們發現這兩個基因編碼兩種緊密相關的蛋白質。在酵母菌中敲除TOR基因后，酵母菌的細胞分裂停止，和西羅莫司的作用效果一致[4]。

圖1 Michael N. Hall[1]

1.2顛覆傳統觀念

到1994年，人們已經認識到TOR蛋白是西羅莫司的靶標，也是高度保守的蛋白激酶，然而卻并不清楚TOR蛋白在細胞中的生理作用。TOR蛋白是信號通路的一部分嗎？如果是，那么它的上游和下游是什么？當時科學界有兩個公認的傳統觀點，第一個觀點是TOR蛋白控制細胞分裂，因為觀察到西羅莫司作用的細胞或敲除了TOR基因的細胞停止分裂；第二個觀點是細胞生長是不需要調控的，只要有營養物質存在，細胞自發生長。然而這兩個傳統觀點無法解釋Hall的實驗結果：酵母菌發生cdc28(控制細胞分裂的基因)突變后，細胞分裂停止，但是仍然可以繼續合成大分子從而導致細胞增大到正常細胞的4倍；而酵母菌發生TOR突變后，細胞分裂停止卻不增大細胞體積[5]。

那么，如果TOR基因不是控制細胞分裂又是控制細胞的什么過程呢？一個顛覆傳統觀念的大膽猜想產生：也許TOR基因直接控制的是細胞生長(比如大分子的合成)，而間接導致細胞分裂停止。緊接著，Michael N. Hall用實驗證實了這一猜想，有TOR基因缺陷的細胞在轉錄啟動水平抑制蛋白質的合成。Michael N. Hall觀察到，當營養物質缺乏時，酵母菌存活但處于代謝休眠狀態，抑制蛋白和信使RNA的合成[6]。由此他得出，TOR蛋白的上游是營養物質，下游是細胞生長，即營養物質激活TOR蛋白，從而控制細胞的代謝生長[7]。隨后，Hall和他的同事們發現，TOR蛋白不僅促進蛋白質的合成，還促進核酸和脂質的合成[8]。

1.3明確信號通路

然而，TOR蛋白促進大分子合成的作用機制尚不明確。Michael N. Hall在實驗中觀察到，盡管TOR1和TOR2有顯著的基因序列同源性，但它們是不可相互替代的，TOR2可以代替TOR1，但是TOR1不能代替TOR2，因此他提出TOR蛋白促進大分子合成過程中存在兩條信號通路。2002年，Michael N. Hall發現了這兩條信號通路的物理基礎，即蛋白分子復合體TORC1和TORC2。TORC1為TOR1或TOR2與特定蛋白的復合體，主要影響細胞瞬時生長，與蛋白、核酸和脂質合成有關，對西羅莫司敏感；TORC2為TOR2與另一種特定蛋白的復合體，與肌動蛋白重建和脂質合成有關，主要調節細胞骨架的運動能力，對西羅莫司不敏感[9]。TORC1和TORC2在進化上高度保守，在哺乳動物細胞中，同樣存在這兩條信號通路(圖2)[10]。

現在人們已經知道哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammal target of rapamycin, mTOR)在哺乳動物整個機體調節細胞生長。Hall發現了生長代謝的主要調節因子TOR蛋白，并闡述了其調節生長代謝的信號通路。基于他的發現，科學家們正在研發mTOR抑制劑以用于腫瘤、糖尿病、阿爾茨海默病等相關疾病的臨床治療，他的研究將對人類醫學產生深遠的影響。

2 臨床醫學研究獎[1]

2017年的拉斯克臨床醫學研究獎授予美國國家癌癥研究所的Douglas R. Lowy教授(圖3)和John T. Schiller教授(圖4)，他們使研發預防宮頸癌及其他腫瘤的人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗成為可能。他們研究設計的HPV疫苗，將有望降低宮頸癌及其他由HPV引起的腫瘤的發生率和病死率。

圖2 mTOR調節細胞生長代謝的機制[1]

mTOR通過mTORC1和mTORC2兩條信號通路調節細胞生長代謝。mTORC1和mTORC2獲取營養信息并傳遞給細胞生長活動。當營養物質充足時，mTOR系統促進細胞合成過程，抑制細胞自噬過程；反之亦然。西羅莫司通過阻斷mTORC1信號通路抑制T細胞增生通路。

圖3 Douglas R. Lowy[1]

圖4 John T. Schiller[1]

2.1HPV和宮頸癌

世界范圍內，每年有50萬以上的宮頸癌新發病例，有25萬以上的宮頸癌患者死亡[11]。20世紀80年代后期，Harald zur Hausen(2008年諾貝爾醫學獎獲得者)首次證實了HPV持續感染是宮頸癌發生的主要原因。HPV有100多種亞型，其中與宮頸癌相關的高危亞型有16種。據統計，70%的宮頸癌是由HPV16/18型引起的，30%的宮頸癌是由其他14種高危亞型引起[12]。高危型HPV持續感染也是外陰癌、陰道癌、陰莖癌、肛癌和喉癌的主要原因，而低危型HPV感染導致生殖器疣的發生。

HPV感染很常見，性生活活躍的婦女HPV感染率可達50%～80%，但絕大部分可被自身免疫系統清除，而一些持續存在的高危型HPV有致癌基因，在宿主細胞中不斷繁殖。這個將正常細胞轉化為癌細胞的過程一般需要至少15年的時間。20世紀90年代初期，科學家們意識到，研發出能夠阻斷高危型HPV持續感染的疫苗將會給社會帶來巨大的公共衛生利益。

2.2曲折的HPV疫苗研發過程

那么開發一個怎樣的HPV疫苗才能更為安全合理呢？麻疹、風疹、流行性腮腺炎等減毒活疫苗均安全有效，但是卻不能開發HPV減毒活疫苗，因為含有致癌基因的HPV在體內存活有致癌風險。因此，Douglas R. Lowy和John T. Schiller希望能制作出不含有HPV16致癌基因的疫苗。HPV16病毒外殼直徑50～55nm，為二十面對稱體，每個病毒顆粒表面包含360個主要衣殼蛋白L1蛋白和72個次要衣殼蛋白L2蛋白。已經有研究表明，與HPV具有二十面體的同種類型病毒的衣殼蛋白能夠自我裝配成病毒樣顆粒(virus-like particle, VLP)，如果L1/L2也能夠自我裝配成VLP，那么將是HPV疫苗的最佳選擇。因為VLP的結構及抗原表位與天然的病毒顆粒十分相似，能誘發免疫應答，而VLP僅含有蛋白不含DNA，所以沒有感染性和致癌性。

當時的實驗技術能檢測牛乳頭瘤病毒的感染，卻不能檢測HPV的感染，于是Douglas R. Lowy和John T. Schiller先制作牛乳頭瘤病毒疫苗。由牛乳頭瘤病毒L1蛋白組裝成的VLP在形態和體積上與牛乳頭瘤病毒相似(圖5)，且注射過VLP的小鼠血清中產生了比自然感染更高水平的抗體滴度，說明VLP能引起有效的免疫應答反應[13]。隨后，他們嘗試制作HPV的VLP。一開始，實驗用的HPV16 L1蛋白不能自我組裝成VLP，而他們用宮頸癌前病變細胞中獲得的HPV16病毒株成功得到了VLP[14]。原來宮頸癌細胞在細胞傳代中容易發生遺傳變異，導致從癌細胞中分離得到的HPV失去了形成VLP的能力。到1996年，他們創造了一種檢測HPV感染的方法，應用此方法檢測出HPV16 L1 的VLP誘導細胞產生抗體，并證明VLP具有型別特異性，即只有在極度相近型別的HPV VLP中才會有低水平的交叉免疫反應[15]。

圖5 HPV L1蛋白病毒樣顆粒的組裝[1]

HPV L1蛋白組裝成病毒樣顆粒(左圖)，與完整HPV(右圖)形態和大小一致，能誘發免疫應答產生抗體。

2.3可觀的臨床應用前景

有了前期可靠的實驗室結果，那么下一步就要進行臨床研究了。Douglas R. Lowy和John T. Schiller在36位健康女性中進行了HPV16 L1 VLP疫苗的Ⅰ期臨床試驗，研究結果證明該疫苗安全有效，它所產生的抗體是HPV16自然感染抗體滴度的40倍[16]。這一鼓舞人心的結果推動了Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的順利進行[17-18]。目前全球范圍內應用的HPV疫苗有兩種，一種是由默沙東公司研發的四價疫苗(Gardasil)，可用于防治HPV16、18、6、11型，覆蓋了另外5種高危HPV病毒類型的第二代Gardisil疫苗已經上市。另一種是由葛蘭素史克公司研發的二價疫苗(Cervarix)，該疫苗只針對HPV16和HPV18病毒的感染。截止到2015年，世界范圍內有4 700萬婦女接種了3劑 HPV疫苗，有1 200萬婦女接種了1至2劑HPV疫苗[19]。

HPV感染十余年后才能檢測到宮頸癌，意味著2030年后才能看到HPV疫苗降低宮頸癌發病率的顯著效果。但是在早期實施疫苗接種的發達國家，比如澳大利亞，HPV疫苗的益處已經顯現，生殖器疣和宮頸癌前病變的發病率明顯下降[20]。發展中國家由于缺乏規范的宮頸癌篩查及治療策略，宮頸癌的發病率及病死率較高，而廣泛接種HPV疫苗將有效降低宮頸癌的發病率及病死率。基于單劑量的疫苗也能有效預防HPV病毒感染的研究數據[21]，Douglas R. Lowy和John T. Schiller提議在世界貧窮國家實施單劑量HPV疫苗接種計劃。

HPV疫苗是人類首次嘗試通過疫苗消滅一種惡性腫瘤，具有劃時代的意義。通過創造性思維和解決問題的能力，Douglas R. Lowy和John T. Schiller研發了HPV疫苗，這些創新努力所帶來的公共健康效益仍處于早期階段，但這種影響已經在全球范圍內引起反響。

3 公共服務獎[1]

拉斯克公共服務獎項授予美國計劃生育聯合會，該機構在過去超過一個世紀的時間里為數百萬女性提供了必需的健康與生殖保健服務。在美國，大約每5位婦女就有一位在她們生命的某個時刻獲得美國計劃生育聯合會的援助。

美國計劃生育聯合會是一個在美國和全球提供生育健康護理的非營利組織。1916年，Margaret Sanger在美國開設了第一個避孕診所，為計劃生育聯合會的成立奠定了基礎。該診所宣傳生殖系統的基本知識，提供避孕指導，這在當時尚屬先例。1921年，Sanger建立美國出生控制聯盟。1942年，該組織獲得了慈善家阿爾伯特·拉斯克(Albert Lasker)及其夫人的支持，并在拉斯克的建議下，改名為美國計劃生育聯合會。現在該組織在美國50個州設立了分會，管理著近 650家醫療中心，有一半以上的醫療中心設在醫療資源缺乏的偏遠地區。它還為拉丁美洲和非洲國家的醫療中心提供幫助，給很多醫療資源匱乏的地區提供生殖健康教育服務，在世界范圍內產生了影響力。

美國計劃生育聯合會不僅提供計劃生育服務，還提供各種預防性醫療服務，如乳腺癌、宮頸癌的篩查，性傳播疾病的預防。每年有150萬人在這里接受性教育。2015年，美國計劃生育聯合會給250萬婦女發放避孕套，進行了32萬項乳腺癌檢查和29.5萬項宮頸癌篩查，并發現了7.2萬罹患腫瘤及癌前病變的婦女。該組織進行了420萬人次性傳播疾病的檢查及治療，診斷出20萬例性傳播疾病的病人。同年，注射了2.2萬次HPV疫苗，為宮頸癌的預防做出了突出貢獻。它在避孕和計劃生育方面的努力使美國的意外妊娠率大幅降低，2011年創30年來歷史最低紀錄；流產率也大幅下降，2014年達40年來最低水平。

美國計劃生育聯合會不僅幫助女性，男性也是援助對象。該組織為男性行輸精管絕育術，檢查和治療泌尿系感染，為勃起功能障礙病人提供教育、檢查、治療和轉診服務。此外，還為男性進行腫瘤的篩查。

美國醫學會、婦產科學會、公共衛生協會及其他社會公共衛生組織及專家不斷為美國計劃生育聯合會提供資金和醫療技術支持，足見它在醫療保健系統中的重要作用。在這里，有值得信賴的醫療服務卻并不高昂的醫療費用，從而讓很多經濟收入低的家庭獲得高質量、負擔得起的健康服務。

[1] Evelyn Strauss. The 2017 LASKER AWARDS[EB/OL]. (2017-09-06). http://www.laskerfoundation.org/.

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The2017LaskerAwards

Wu Jianhong1, Lu Dan1, Zhang Ting2, Dai Yinmei1*, Wang Xiaomin2*

(1.DepartmentofGynecology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 2.DepartmentofNeurobiology,SchoolofBasicMedicalSciences,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

In September 6, 2017, the list of winners of the year’s Lasker Awards were released. The Albert Lasker Basic Medical Research Award honors Michael N. Hall from University of Basel, Switzerland, for his discovery of the nutrient-activated target of rapamycin (TOR) proteins and their central role in the metabolic control of cell growth. The Lasker～DeBakey Clinical Medical Research Award honors Douglas R. Lowy and John T. Schiller from the National Cancer Institute, whose technological advances enabled the development of human papillomavirus (HPV) vaccines, which prevent cervical cancer and other tumors. The 2017 Lasker～Bloomberg Public Service Award honors Planned Parenthood for providing essential health services and reproductive care to millions of women for more than a century.

Lasker Awards; TOR protein; human papillomavirus (HPV) vaccines; reproductive care

*Corresponding authors， E-mail：fcyydym@163.com, xmwang@ccmu.edu.cn

時間：2017-10-14 16∶19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171014.1619.030.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.05.028]

2017-09-24)

編輯 陳瑞芳