免疫衰老在艾滋病發(fā)病中的作用及治療策略研究進展①

鄭宏毅 鄭永唐

(中國科學(xué)院昆明動物研究所，昆明 650223)

免疫衰老在艾滋病發(fā)病中的作用及治療策略研究進展①

鄭宏毅 鄭永唐

(中國科學(xué)院昆明動物研究所，昆明 650223)

由于HIV感染引起的病理特征同免疫系統(tǒng)的衰老之間具有眾多相似性，近年來免疫衰老(Immunosenescence)成為了HIV研究領(lǐng)域的前沿。一方面免疫系統(tǒng)的衰老會減弱免疫反應(yīng)和免疫監(jiān)視能力，造成機體對感染性疾病更加敏感和喪失疫苗響應(yīng)能力[1,2]。另一方面HIV持續(xù)復(fù)制及其引發(fā)的慢性免疫活化(Immune activation)與炎癥(Inflamm-ation)又會進一步加速免疫衰老，即使長期的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也難以遏制這一過程，最終增加感染者罹患老年病和發(fā)展為艾滋病的風險[3]。因此，研究免疫衰老可能將成為探索艾滋病發(fā)病機制和治療方案的關(guān)鍵。

1 免疫衰老

衰老過程中免疫系統(tǒng)的各類細胞在表型和功能上均產(chǎn)生了不同程度的變化，引起老年人對多種疾病愈加敏感，這一過程稱之為免疫衰老。早在1969年就首次由Roy Walford博士提出這一概念[4,5]。近年來的研究表明，免疫衰老并非單一的功能衰退，而是一種重塑(Remolding)過程，即一些功能減弱甚至喪失，然而另一些卻維持不變甚至增強。例如衰老引起的胸腺萎縮、初始(Naive) T細胞進行性減少和體液免疫反應(yīng)能力減弱體現(xiàn)出了免疫系統(tǒng)功能的衰退，然而多種天然免疫組分的功能沒有發(fā)生明顯變化，反而Ⅰ型細胞因子的分泌、炎性衰老(Inflammaging)和巨細胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)特異性的記憶性T細胞寡克隆擴增得到顯著加強[6,7]。但是免疫衰老并非中老年人所特有，其他應(yīng)激條件也會加速免疫衰老。例如胸腺切除、病毒(CMV、HIV、HBV等)慢性感染和自身免疫性疾病等也會使年輕人呈現(xiàn)免疫衰老的特征[8]。

目前的技術(shù)手段還難以準確評價免疫衰老，但普遍認為衰老過程中骨髓造血干細胞輸出減少和由于T祖細胞遷移到胸腺中去的細胞數(shù)量減少而引發(fā)的胸腺萎縮是造成免疫衰老的主要原因。具體表現(xiàn)為：(1) 外周循環(huán)中的初始T細胞數(shù)量減少；(2)終端分化的記憶性(CD28-)T細胞比例增加；(3) CD4+/CD8+比值降低；(4) T細胞受體(T cell receptor,TCR)的多樣性降低，而T細胞庫中CMV等慢性病毒的特異性寡克隆大量擴增；(5) 外周血B細胞數(shù)量減少；(6) B細胞受體(B cell receptor，BCR)多樣性降低等[9,10]。衰老過程中天然免疫系統(tǒng)也發(fā)生了諸如黏膜屏障通透性增加、巨噬細胞(Macrophage)和樹突狀細胞(Dendritic cells,DCs)的吞噬能力減弱、NK細胞(Natural killer cells)細胞毒活性降低以及細胞因子/趨化因子分泌失調(diào)等變化，導(dǎo)致持續(xù)性的外來抗原暴露和弱化適應(yīng)性免疫反應(yīng)，但是天然免疫衰老引起的惡性病變?nèi)匀徊患斑m應(yīng)性免疫[11]。

2 免疫衰老與艾滋病

2.1HIV感染誘發(fā)免疫衰老 HIV病毒的直接感染，以及間接引發(fā)的黏膜屏障損傷、微生物易位(Microbial translocation)和免疫調(diào)控因子功能缺陷等都會引起HIV感染者的慢性免疫活化和炎癥，主要表現(xiàn)為活化的T細胞比例增加、病毒特異和非特異性天然免疫細胞激活以及血漿炎癥介質(zhì)水平提高[12-14]。細胞活化是T細胞分化和增殖的主要驅(qū)動因素，誘發(fā)T細胞的復(fù)制型衰老，使T細胞表面失去CD28表達同時增加CD57表達，引起T細胞端粒縮短從而降低T細胞的增殖能力，促使T細胞向Th1型細胞分化以及分泌更多的促炎細胞因子[15,16]。因此，在免疫活化的影響下，HIV感染者常表現(xiàn)出典型的免疫衰老特征，例如CD4+/CD8+T細胞和初始T細胞/記憶性T細胞的比值極低、TCR庫多樣性減少、疫苗反應(yīng)能力減弱和CD57+CD28-衰老表型T細胞的比例大量擴張等[17,18]。Kuller等[19]發(fā)現(xiàn)HIV感染的年輕人和老年人的一些炎癥相關(guān)因子(如IL-6、D-dimer)與衰老相關(guān)疾病和死亡率風險之間存在顯著的正相關(guān)性，而在健康年輕人群中卻沒有表現(xiàn)出此種相關(guān)性，表明炎癥在HIV感染中起到加速衰老的作用。這種慢性炎癥容易引發(fā)免疫調(diào)節(jié)細胞的功能失調(diào)以及淋巴組織解剖結(jié)構(gòu)上的不可逆纖維化，加速了感染者的免疫衰老進程(圖1)[20，21]。

慢性HIV感染還會引發(fā)胸腺組織纖維化，促進胸腺組織的退化和萎縮，損傷感染者的胸腺輸出能力[22]。Kalayjian等[23]發(fā)現(xiàn)成年HIV感染者的初始CD8+T細胞比例顯著降低，猶如比其實際年齡大20～30歲的老年人。此外,HIV感染者的外周CD28-CD8+T細胞比例高達65%，其端粒長度也比健康同齡人的CD28-CD8+T細胞更短，表現(xiàn)出嚴重的復(fù)制型衰老表型[24]。這些研究表明HIV感染加速了CD8+T細胞衰老，過度地消耗免疫資源，極大地損傷了CD8+T細胞所提供的免疫保護能力。

雖然抗病毒療法能夠通過減少CD28-T細胞來恢復(fù)T細胞的免疫功能和增殖能力，進而改善AIDS患者的免疫衰老程度[25]。但接受抗病毒治療的患者仍表現(xiàn)出胸腺功能異常、細胞更新潛能喪失、初始CD4+和CD8+T細胞數(shù)量極低和高比例的衰老表型(CD57+) T細胞等諸多T細胞衰老特征，尤其是免疫重建不良和AIDS晚期才開始治療的患者的免疫衰老更為嚴重[25,26]。此外,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中的一些核苷類似物藥物，如司他夫定和齊多夫定會抑制線粒體合成，造成線粒體DNA釋放，提高氧化損傷風險而引起代謝異常[27]。一些核苷類似物還會抑制端粒酶，理論上會加重細胞和組織復(fù)制性衰老[28]。因此T細胞衰老和功能紊亂也見于免疫重建良好(平均CD4+T細胞數(shù)724/mm3)以及病毒受到顯著抑制(<80 RNA copies/ml)的抗病毒治療患者[17]

圖1 HIV感染誘發(fā)免疫衰老過程的示意圖[20]Fig.1 Schematic diagram showing procedure of immunosenescence induced by HIV infection[20]

2.2免疫衰老影響艾滋病進展和治療效果 CD4+T細胞作為輔助性T細胞亞群能夠協(xié)同作用于CD8+T細胞的抗病毒作用，并在HIV急性感染后對維持CD8+T細胞免疫記憶起到關(guān)鍵作用。CD4+T細胞的衰老會改變信號傳導(dǎo)并損傷其對抗原刺激的響應(yīng)能力、產(chǎn)生IL-2的能力、增殖能力和維持有效抗體反應(yīng)的能力，最終削弱CD8+T細胞的抗病毒反應(yīng)能力[29]。相較于5年或5年以上發(fā)展為AIDS的慢速進展者，僅在1年內(nèi)發(fā)病的快速進展者的CD31+CD4+初始T細胞顯著減少并且增殖活躍，CD31-CD4+初始T細胞數(shù)量也顯著降低，TCR庫多樣性水平降低，預(yù)示這些患者存在應(yīng)對新發(fā)感染的缺陷。由于CD31-CD4+T細胞對于維持初始CD4+T細胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，也是募集到記憶性細胞庫的主要細胞亞群，其數(shù)量減少和抗原反應(yīng)能力的喪失將導(dǎo)致機體對HIV和其他病原感染的免疫防衛(wèi)產(chǎn)生缺陷，從而加速AIDS進展[30,31]。

多項研究發(fā)現(xiàn)AIDS患者的免疫衰老程度也影響其抗病毒治療效果。對1 291例接受長期抗病毒治療的HIV感染者的研究表明，治療前免疫衰老的程度可以預(yù)示治療2年后免疫重建的水平，即治療前CD28-CD8+T細胞比例較低的患者的CD4+T細胞數(shù)量在治療后恢復(fù)地更好[25]。Cao 等[32]縱向和橫向地對比了AIDS快速進展者和慢速進展者，發(fā)現(xiàn)HIV感染造成典型的T細胞衰老特征，如T細胞表面CD28的表達水平降低、記憶性T細胞的比例增加和初始T細胞表面CD31的表達水平降低，并且這些變化預(yù)示了進一步的AIDS進展。Krik等[33]發(fā)現(xiàn)由于老年人的免疫衰老更為嚴重，在抗病毒藥物控制病毒復(fù)制的情況下，老年AIDS患者CD4+T細胞的重建水平仍要差于年輕HIV感染者。

Lange等[34]的研究表明，即使HIV感染者的病毒復(fù)制受到成功抑制(病毒載量< 400 copies/ml)以及CD4+T細胞恢復(fù)到正常水平(>400 cells/mm3)，其接種疫苗后的免疫響應(yīng)能力與當前的治療效果無關(guān)，反而與治療前CD4+T細胞的數(shù)量相關(guān)，并且治療過程中的CD28-CD4+T細胞比例獨立地預(yù)示了免疫響應(yīng)能力。另外HIV感染者的CD28-CD57+T細胞比例預(yù)示了頸動脈疾病和動脈粥樣硬化發(fā)生風險，表明HIV誘導(dǎo)的T細胞衰老促進非AIDS并發(fā)癥(Non-AIDS comorbidity)的發(fā)生[35]。這些研究表明無論是在治療還是未治療的情況下，T細胞衰老水平皆能夠預(yù)示HIV感染過程中的發(fā)病率和死亡率且不依賴于其他HIV相關(guān)因子，如血漿病毒載量和CD4+T細胞數(shù)量。由于免疫衰老、免疫活化和疾病進展之間具有很強的關(guān)聯(lián)性，免疫衰老的指標也常被定義為一種AIDS并發(fā)癥，因此免疫衰老將會是潛在的非常重要的HIV發(fā)病預(yù)示因素[36]。

2.3針對免疫衰老的AIDS治療藥物 HAART療法雖然無法完全恢復(fù)HIV感染者的免疫功能，但仍是目前最有效地降低免疫活化水平的治療方案，能夠一定程度上恢復(fù)初始T細胞數(shù)量。在HAART療法的基礎(chǔ)上配合其他藥物的治療策略旨在減少或完全抑制免疫活化和炎癥以促進治療效果，包括免疫抑制類藥物(如環(huán)孢素A)、細菌產(chǎn)物介導(dǎo)效應(yīng)的抑制劑(如TLR-4拮抗劑)、LPS受體或者促炎細胞因子抑制劑(如抗IL-1β抗體,抗IL-6抗體以及抗TNF-α抗體)等[37,38]，這實際上與抑制免疫衰老的思路不謀而合。

由于端粒縮短在復(fù)制型衰老過程中起到關(guān)鍵作用，一些基于端粒酶的治療手段正在用于針對衰老和HIV感染的免疫加強治療研究。Dagarag等[39]將HIV特異性的CD8+T細胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)入人端粒酶(hTERT)基因，加強了其增殖能力和抗病毒功能，延遲了CD28表達喪失，解決了CD8+T細胞在重復(fù)的抗原刺激下無法上調(diào)端粒酶的問題。Fauce等[40]使用小分子端粒酶激活劑TAT2處理HIV感染者的CD8+T細胞，發(fā)現(xiàn)能夠一定程度地減緩端粒縮短，提高增殖潛能，加強細胞因子和趨化因子產(chǎn)生以及提高抗病毒活性。

由于初始T細胞對于老年人和HIV感染者的免疫保護起到關(guān)鍵作用，因此大量的臨床試驗旨在促進胸腺輸出和T細胞重建來加強HIV感染者的免疫功能。IL-2是首次運用于AIDS患者臨床試驗的T細胞生長因子，但是由于毒性大而不得不停止開發(fā)[41]。使用胰島素生長因子1(IGF1)和人生長激素(HGH)僅能夠提高兒童感染者的胸腺體積，但是只能輕度地提升T細胞功能[42]。重組人IL-7(rhIL-7)是非常有希望的免疫衰老治療手段。IL-7是一種功能強大的T細胞細胞因子，能夠有效促進胸腺依賴和非依賴的T細胞重建。胸腺中的IL-7對淋巴細胞發(fā)生和存活起到關(guān)鍵作用，能夠有效促進CD4-CD8-、CD4+和CD8+胸腺細胞的分化增殖[43]。IL-7也是維持外周T細胞免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，促進初始和記憶性T細胞的穩(wěn)態(tài)增殖水平[44]。最近使用rhIL-7治療HIV感染者的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗表明，rhIL-7治療可以顯著增加患者的外周初始和中央記憶性CD4+和CD8+T細胞，以至于在停藥45周后，CD4+T細胞數(shù)量仍顯著高于治療前的水平[45]。

3 免疫衰老的獼猴模型研究

由于具有體型大、壽命長和基因背景更接近于人類的特征，獼猴作為一種常用的非人靈長類實驗動物，用于免疫衰老研究更有優(yōu)勢，尤其體現(xiàn)在可以進行多種組織器官的縱向和橫向研究以及多種人類疾病(AIDS、結(jié)核、丙型肝炎等)的疫苗和藥物研究[46,47]。

多項研究發(fā)現(xiàn)印度獼猴的免疫衰老和人類具有高度相似性，如衰老過程中初始T細胞進行性減少和向記憶性表型轉(zhuǎn)變，尤其是向終端分化的CD28-CD8+T細胞轉(zhuǎn)變[48]，同時伴隨胸腺退化、穩(wěn)態(tài)增殖水平增加，表現(xiàn)為老年獼猴初始T細胞BrdU插入和Ki67表達水平上調(diào)[49]。但是印度獼猴的CD4/CD8比值在5歲以后至老年一直較穩(wěn)定，這是與人類免疫衰老最為顯著的不同[50]。Mascarucci等[51]使用LPS和PHA刺激印度獼猴PBMC，發(fā)現(xiàn)上清中IL-6的濃度表現(xiàn)出年齡相關(guān)的增長效應(yīng)，表明老年獼猴也經(jīng)歷炎性衰老的過程。

我們的研究發(fā)現(xiàn)中國獼猴外周血T細胞和B細胞隨年齡增長數(shù)量顯著減少，而DCs和單核細胞數(shù)量沒有表現(xiàn)出明顯的年齡相關(guān)性[52]。此外老年中國獼猴具有典型的免疫衰老特征，如初始T細胞減少、效應(yīng)記憶性CD8+T細胞比例擴張、T細胞穩(wěn)態(tài)增殖水平提高、初始B細胞向記憶性表型轉(zhuǎn)化和CD4/CD8比值進行性降低，更類似于人類免疫衰老，尤其是老年雄猴呈現(xiàn)非常嚴重的免疫危險表型(Immune risk profile)[53]。

雖然免疫衰老在艾滋病發(fā)病和治療中起到重要作用，但至今仍缺乏系統(tǒng)性的研究，主要原因在于沒有合適的動物模型。我們首次使用老年中國獼猴感染猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus,SIV)建立了老年AIDS動物模型，由于老年中國獼猴具有非常顯著的免疫衰老特征，為研究免疫衰老和SIV感染的相互作用關(guān)系起到了關(guān)鍵作用。我們的研究表明,中國獼猴在SIV感染前的免疫衰老特征會加速其疾病進展，造成CD4+T細胞迅速減少，進而誘導(dǎo)了強烈的T細胞穩(wěn)態(tài)增殖和天然免疫反應(yīng)以補償CD4+初始T細胞的耗竭；然而持續(xù)的免疫活化和缺乏有效的免疫調(diào)節(jié)機制又會最終加劇免疫衰老和疾病進展。這表明老年中國獼猴AIDS模型有利于艾滋病的免疫衰老相關(guān)研究和治療(圖2)[54]。

圖2 不同年齡組中國獼猴的免疫衰老與SIV疾病進程動態(tài)對比[54]Fig.2 Dynamic comparisons of immunosenescence and SIV disease progression between different age groups of Chinese rhesus macaques[54]

4 問題與展望

HAART療法成功延長了AIDS患者的預(yù)期壽命，老年患者的人數(shù)正在逐年增加，同時中老年人正在快速成長為新的HIV感染高危人群[55,56]。然而現(xiàn)今的治療手段雖能夠控制病毒復(fù)制和一定程度恢復(fù)免疫缺陷，HIV感染老年人仍易于快速發(fā)病、罹患非AIDS并發(fā)癥和無法有效重建免疫功能[33,57]。越來越多的證據(jù)表明HIV感染者表現(xiàn)出免疫衰老特征，而免疫衰老是重要的長壽預(yù)示因子和老年人發(fā)病與死亡的獨立預(yù)示因素[58]。由于HIV感染、非AIDS并發(fā)癥和免疫衰老之間聯(lián)系密切，在HIV感染誘導(dǎo)的、抗病毒藥物引發(fā)的和自然發(fā)生的免疫衰老影響下，可以解釋為何老年艾滋病患者無論在治療還是未治療的情況下都表現(xiàn)出更為嚴峻的病情。

考慮到我國人口迅速老齡化和中老年人群HIV感染率迅速上升的嚴重性，開展中老年HIV感染者的發(fā)病特征與機制研究，探索更為有效的防治手段，具有重要的現(xiàn)實意義。因此，研究免疫衰老在HIV感染進程中的特征和在發(fā)病機制中的作用，探索逆轉(zhuǎn)免疫衰老和重建免疫功能的治療策略，應(yīng)用合適的非人靈長類動物模型進行科學(xué)研究，最終既可以促進老年艾滋病患者的治愈也有益于衰老相關(guān)研究。

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[收稿2017-02-21 修回2017-03-24]

(編輯 張曉舟)

①本文為國家自然科學(xué)基金(No.81671627;81471620)資助項目。

R392.9

A

1000-484X(2017)10-1574-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.029

鄭宏毅(1988年-)，男，博士，主要從事艾滋病靈長類動物模型研究。

及指導(dǎo)教師：鄭永唐(1962年-)，男，博士，研究員，主要從事艾滋病免疫學(xué)及抗艾滋病藥物藥效學(xué)研究，E-mail：zhengyt@mail.kiz.ac.cn。