胰高血糖素樣肽-1的免疫調節作用及機制①

計小靜 郝濟偉 李光磊 張慶紅 姚詠明

(解放軍總醫院第一附屬醫院創傷研究中心，北京 100048)

胰高血糖素樣肽-1的免疫調節作用及機制①

計小靜 郝濟偉 李光磊 張慶紅 姚詠明

(解放軍總醫院第一附屬醫院創傷研究中心，北京 100048)

腸促胰素是一種腸道分泌的降血糖激素，可作用于胰島β細胞促進胰島素分泌，降低血糖。胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是首先在小腸黏膜L細胞發現的一種腸促胰素，在進食等血糖升高情況下其釋放增加。由于GLP-1的血糖依賴性降血糖特性，糖尿病患者服用后不易發生低血糖事件，因此作為一種新型降血糖藥物GLP-1類胰泌素在臨床得到廣泛應用[1]。天然GLP-1在體內極易被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-Ⅳ)廣泛快速降解，臨床上主要使用GLP-1受體(GLP-1 receptor，GLP-1R)激動劑Exendin-4和DPP-Ⅳ活性抑制劑Liraglutide。近幾年研究發現，GLP-1除具有降血糖作用外，還有心血管保護、神經保護和免疫調節作用，其強大的免疫功能一方面有利于對糖尿病的治療，另一方面可能引起一定的副作用。本文重點闡述GLP-1的免疫功能及其調節機制，為擴展腸促胰素類藥物的臨床應用范圍，以及規避其免疫學風險方面提供了一定的參考。

1 GLP-1及其受體在免疫器官和細胞的分布

越來越多的研究發現GLP-1不只是腸道分泌的代謝調節激素，而且很可能參與更為廣泛的神經免疫內分泌調節。首先在腸黏膜L細胞發現胰高血糖素原基因(Preproglucagon,PPG)可經過特異性翻譯后產生GLP-1。相繼發現在神經元、神經膠質細胞、免疫細胞、胰腺，都能組成性地或在營養素、內毒素和創傷刺激時產生GLP-1[2-4]，尤其是內毒素或炎性細胞因子可以IL-6依賴性地使動物血清GLP-1升高[5,6]。最近有報道，膿毒癥患者GLP-1水平升高[6]，表明GLP-1不僅參與正常的生理過程，而且參與炎癥性疾病的病理過程。

與其功能相對應的，GLP-1R在體內分布廣泛，除了胰島細胞外，在中樞神經系統(腦干、下丘腦、孤束核等)、胃、十二指腸、心臟、肺、肝[7]、腎、內皮細胞、肌細胞、脂肪組織均有表達[8]。此外在免疫器官，如中樞免疫器官(骨髓和胸腺)及外周免疫器官(淋巴結、脾臟、黏膜相關淋巴組織)中也存在GLP-1R基因表達[9]。免疫細胞，如單核-巨噬細胞[10]、自然殺傷T細胞(Natural killer T cell，NKT cell)[11]、T淋巴細胞[12]也發現了GLP-1R的表達。GLP-1和GLP-1R在體內的廣泛分布為其發揮免疫調節功能提供了堅實基礎。

2 GLP-1對免疫應答的影響

根據種系和個體免疫系統的進化、發育和免疫效應機制及作用特征，通常把免疫應答分為固有免疫應答和適應性免疫應答兩種類型。固有免疫應答是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防線，并啟動和參與適應性免疫應答。固有免疫細胞包括單核-巨噬細胞、樹突狀細胞、NKT細胞、γδT淋巴細胞。適應性免疫是一種以機體獲得性、抗原特異性、抗病原微生物感染為特點的高效防御機制，包括B淋巴細胞介導的體液免疫和T淋巴細胞介導的細胞免疫。大量研究發現GLP-1廣泛參與以上兩種免疫應答反應。

2.1固有免疫應答

2.1.1單核-巨噬細胞 巨噬細胞根據其發揮作用不同分為M1型和M2型：M1型分泌促炎因子TNF-α、IL-6，主要發揮促炎癥作用；M2型以分泌IL-10為主，發揮抗炎作用。巨噬細胞轉染了包含GLP-1基因的腺病毒使GLP-1過表達，可減少M1型特異性mRNA表達，而M2型特異性mRNA基本不變[13]；在體外GLP-1刺激下，人單核細胞來源的巨噬細胞系RAW264.7細胞，其表面CD163、CD204分子表達上調，免疫抑制因子IL-10分泌增加，信號轉導和轉錄活化蛋白(Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)信號通路被激活，表明GLP-1可通過STAT3通路使巨噬細胞向M2型分化[14]。Liraglutide和Sitagliptin作為一種GLP-1類似物，抑制DPP-IV活性，防止體內GLP-1迅速降解。研究發現，在體外，Liraglutide抑制人單核細胞系THP1細胞與TNF-α刺激的人臍靜脈內皮細胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)之間的黏著[15]；Sitagliptin顯著抑制人單核細胞遷移能力[由單核細胞趨化因子(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和RANTES誘導]和釋放MMP-9功能[16]；GLP-1長效類似物Exendin-4可抑制小鼠巨噬細胞與內皮細胞的黏著[10]。轉染重組腺病毒rAd-GLP-1的肥胖癥模型小鼠，其脂肪組織中CD11b+巨噬細胞數量下降，腹膜巨噬細胞TNF-α、MCP-1分泌量減少[13]。綜上所述，GLP-1使巨噬細胞向M2型分化，抑制單核-巨噬細胞的黏著、遷移和分泌功能，進而抑制固有免疫應答的強度，減少動脈粥樣硬化的發生，改善心功能。

2.1.2自然殺傷細胞(Natural killer,NK) NK細胞識別MHCⅠ類樣分子CD1d提呈的脂類抗原后，產生雙向作用，既可分泌促炎細胞因子使免疫反應向Th1和Th17方向發展，又可分泌抑炎細胞因子使免疫向Th2方向發展。銀屑病是一種血循環中恒定的自然殺傷T細胞(invariant natural killer-T，iNKT)減少的自身免疫性疾病。Ahern等[17]報道Liraglutide通過改變iNKT在體內的分布情況，即提高iNKT在循環中的水平、減少其在病變組織的聚集，從而改善銀屑病患者皮膚病變面積及嚴重程度。體外iNKT細胞與轉染CD1d分子的B淋巴細胞母細胞系C1R細胞共培養，在脂類抗原αGalCer刺激下激活NKT細胞后，GLP-1劑量依賴性的抑制IFN-γ和IL-4分泌，但并不影響細胞凋亡情況[11]。GLP-1通過抑制iNKT細胞分泌細胞因子，并使iNKT細胞在循環中重新分布等方式，調節免疫功能，減輕銀屑病炎癥病變范圍及程度。

2.1.3胃腸道黏膜免疫系統 黏膜免疫系統，也稱為黏膜相關淋巴組織，主要由呼吸道、消化道和泌尿生殖道的黏膜免疫系統組成。胃腸道黏膜中的大量淋巴細胞主要集中在以下三個區域：上皮細胞層、黏膜固有層和器官化的派式集合淋巴結(Peyer′s patchs，PPs)，在局部免疫中發揮重要作用。胃腸道黏膜上皮細胞之間的淋巴細胞(Intraepithelial lymphocyte，IEL)主要是T淋巴細胞，其表面TCR表現為對抗原識別的有限多樣性，參與固有免疫應答。在純化的小鼠IELs中，Exendin-4抑制促炎介質基因IL-2、IL-17α、Ifng、Tnfα的表達，而對Glp1r-/-小鼠無作用，表明其免疫作用主要經由GLP-1R介導[9]。為排除外周其他組織器官GLP-1R干擾，將野生型小鼠骨髓干細胞輸注給Glp1r-/-小鼠形成的嵌合體小鼠重新恢復Glp1r基因表達，嵌合體小鼠IELs恢復了對Exendin-4的上述免疫反應性，進一步說明Exendin-4是通過IELs上的GLP-1R參與胃腸道黏膜免疫調節[9]。腸黏膜L細胞表達模式識別受體，其中Toll樣受體(Toll Like Receptor，TLR)在識別腸道微生物及其產物中起顯著作用。近年來提出腸道內分泌免疫軸，腸道內分泌細胞如L細胞識別腸腔內病原體及微生物后釋放腸激素(GLP-1)，GLP-1和細胞因子繼而作用于IELs和周圍其他固有及適應性免疫細胞，誘導炎癥反應，調節免疫應答[18]。

2.2適應性免疫應答 對GLP-1在適應性免疫應答的作用研究主要以2型糖尿病為模型。GLP-1除了能降低血糖、提高胰島素敏感性，還可以調節自身反應性CD4+T細胞在胰島及外周炎癥組織趨化情況，改善糖尿病的病情進展及預后。大量研究認為GLP-1對免疫反應產生抑制作用，如抑制炎癥因子的釋放[19]、抑制T淋巴細胞增殖和遷移，促進免疫抑制性調節性T細胞的產生。GLP-1(1-37)是弱勢GLP-1R激動劑，在體外可通過抑制PI3K活性減少基質細胞源性因子1(Stromal cell-derived factor-1，SDF-1)誘導的CD4+T細胞遷移，抑制細胞間黏附分子3(Intercellular adhesion molecule 3，ICAM3)轉位到CD4+T細胞，并抑制肌動蛋白和肌球蛋白輕鏈磷酸化[12]。GLP-1(9-36)是GLP-1(7-36)在DPP-IV作用下降解代謝的產物，也可抑制CD4+T細胞遷移，其基本作用機制與GLP-1(1-37)相同。不同的是，經小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)阻斷GLP-1后，ICAM3的轉位沒有變化，與趨化因子SDF-1共孵育后的cAMP沒有升高，提示GLP-1(9-36)抑制CD4+T細胞遷移的作用可能并不依賴于GLP-1R途徑[20]。此外，GLP-1還影響T淋巴細胞的成熟。DPP4缺陷的F344大鼠在6月齡以前，隨年齡增長，胸腺淋巴細胞移出數和胸腺內記憶性T細胞數均下降，純真(naive)T細胞增加[21]，表明GLP-1對T細胞的成熟產生抑制作用。

GLP-1的免疫抑制作用還體現在能夠促進Treg的產生。非肥胖型糖尿病(Non-obese diabetic，NOD)小鼠每日皮下注射Exendin-4，共30 d，免疫磁珠分離脾臟CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞(Regulatory T cell，Treg)，其Treg細胞比例增加，Treg介導效應T細胞的抑制活性增強，Treg細胞上清分泌IL-10水平升高[22]。Glp1r-/-小鼠與野生型小鼠相比，胸腺淋巴細胞增殖減少，淋巴結淋巴細胞增殖增加，淋巴結CD4+CD25+Foxp3+Treg水平顯著下降，表明GLP-1R可選擇性調節淋巴細胞增殖，并可能發揮維持外周Treg水平的作用[23]。完全弗氏佐劑是含結核分枝桿菌的細胞壁成分，NOD小鼠經完全弗氏佐劑治療后，脾臟和胰腺Treg細胞表達增加、血清轉化生長因子β1(Transforming growth factor β1，TGF-β1)含量升高，自身反應性T細胞的免疫反應受到抑制，因此被用來預防NOD小鼠糖尿病的發生；而給予Exendin-4則增強了完全弗氏佐劑的上述作用[24]。上述主要是GLP-1對T細胞成熟、增殖功能的研究，然而，關于GLP-1對T細胞的細胞因子分泌功能的研究，目前還比較少。

盡管如此，也有一些報道提示GLP-1可能有促炎作用。Exendin-4轉基因小鼠出現廣泛淋巴細胞浸潤，肝腎CD4+T細胞、CD8+T細胞增多，胰腺和肝B220+細胞增多，說明Exendin-4促進組織免疫細胞浸潤[25]。2型糖尿病大鼠側腦室注射Exendin-4，下丘腦和后腦的IL-6和IL-1β升高，磷酸化的STAT3和細胞因子信號傳導抑制蛋白(Suppressor of cytokine signaling，SOCS1)增加，說明Exendin-4可能激活下丘腦和后腦的STAT3/SOCS1通路，提高IL-6和IL-1β水平，促進炎癥反應[26]。

Exendin-4(12 h/次，10 nmol/kg)處理后的小鼠，在4 h時檢測到其空腸的炎癥相關基因Il1b、Il6、Il22、Il2b、Tnfα、Ccl2、Cxcl1、Cxcl2、Reg3b表達增加，而24 h時上述指標恢復至正常水平[9]。因此，GLP-1的免疫調節作用取決于機體自身的免疫和炎癥反應狀態，這更為GLP-1的臨床應用提供警醒。

3 GLP-1免疫調節的信號轉導機制

臨床以GLP-1為治療基礎的用藥主要分為GLP-1R激動劑和DPP-Ⅳ抑制劑兩大類，兩者作用機制不同。DPP-Ⅳ天然底物多種多樣，作用廣泛，其抑制劑的作用包括但不僅限于提高體內GLP-1含量，因此報道的使用DPP-IV抑制劑后產生的不依賴于GLP-1R的作用，主要是由DPP-IV抑制劑阻斷了其他底物引起的[27]。本篇主要闡述GLP-1R受體依賴性通路的免疫信號轉導機制(見圖1)。

圖1 GLP-1免疫調節功能通路Fig.1 Immunoregulatory effects and mechanisms of GLP-1Note:GLP-1 binds to GLP-1R,then activates GLP-1R-coupled Gαs,increasing cAMP up-regulates PKA levels,and phospho-CREB imports into the nucleus regulating transcription factor production;GLP-1 inhibit PI3K/AKT pathway,and MAPK signaling pathway which including JNK,ERK and p38/MAPK.PI3K/AKT and MAPK inhibit NF-κB activation,which could downregulated secretion of TNF-α,IL-1β,IL-6 and MCP-1,inhibited migration and adhesion of CD4+ T and macrophage;GLP-1 activates STAT3 that induced macrophages differentiation into M2 phenotype.(PKA.Protein kinase A；CREB.cAMP-response element binding protein；PI3K.Phosphatidylinositol 3-kinase；PKB.Protein kinase B；MAPK.Mitogen-activated protein kinase；STAT3.Signal transducer and activator of transcription 3).

3.1cAMP-PKA通路 以往研究表明GLP-1主要通過GLP-1R-AC-cAMP-PKA途徑參加免疫調節。GLP-1R是一種G蛋白偶聯受體，G蛋白被GLP-1激活后，催化細胞膜上腺苷酸環化酶(Adenylyl cyclase，AC)生成環磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate ，cAMP)，激活cAMP下游的蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)以及活化離子通道，細胞內Ca2+濃度增加可促進胰島素顆粒的胞吐作用，GLP-1大多數功能是通過cAMP實現的[28]。Rac1是膜結合型的GTP/GDP結合蛋白，是小G蛋白的Ras超家族成員，參與細胞骨架重組，遷移功能調節。DPP-Ⅳ抑制劑MK0431治療NOD小鼠后，cAMP、PKA 和Rac1-GTP結合率下降，CD4+T細胞遷移減少，說明GLP-1通過GLP-1R-AC-cAMP-PKA-Rac1途徑介導糖尿病小鼠CD4+T細胞遷移至胰腺的過程[29]。

3.2MAPK通路 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)是能被不同的細胞外刺激(如細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激及細胞黏附)激活的一組絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，該家族成員主要為p38-MAPK、ERK和JNK。MAPK家族參與調節細胞的生長、分化、對環境的應激適應、炎癥反應等多種重要的細胞病理生理過程。2型糖尿病患者經Exendin-4治療后，外周血單個核細胞分泌的CXCL5/RANTES、CXCL10/IP-10減少，IL-1β、IL-6、TNF-α減少，MAPK通路的p38-MAPK和ERK通路受抑制，表明Exendin-4主要通過抑制p38-MAPK和ERK調節趨化因子和促炎因子的分泌[19]。肥胖癥與脂肪組織的慢性、輕度炎癥反應相關，后者可產生胰島素抵抗，是包括2型糖尿病在內的代謝綜合征的主要病因。轉染GLP-1腺病毒的肥胖癥小鼠，其脂肪組織、腹膜巨噬細胞分泌的IL-6、TNF-α和MCP-1表達減少，p-JNK蛋白量下降；經Exendin-4處理(100 ng/個，一天2次，連續7 d)后的肥胖癥小鼠，其附睪脂肪組織IL-6、TNF-α mRNA表達減少；經Exendin-4(20 nmol/L)干預3T3-L1脂肪細胞(LPS 100 ng/ml誘導)后，其IL-6、TNF-α和MCP-1表達減少，P-ERK1/2、P-AKT蛋白量減少[13]。綜上所述，GLP-1參與了p38-MAPK、ERK和JNK信號轉導通路，抑制巨噬細胞促炎因子的分泌，減輕炎癥反應，改善胰島素抵抗。

3.3NF-κB通路 核轉錄因子κB(Nuclear factor kappa B，NF-κB)是細胞中重要的轉錄調節因子蛋白家族，通常以p50-p65異二聚體的形式與其抑制性蛋白(Inhibitor kappaB，IκB)結合而呈非活化狀態，當受細胞外信號刺激后，IκB激酶復合體活化將IκB磷酸化，使NF-κB暴露核定位位點，游離的NF-κB迅速移位到細胞核，與特異性κB序列結合，誘導TNF-α、IL-1β、IL-6和趨化因子等轉錄。Exendin-4治療28 d后的C57BL/6小鼠，M2型巨噬細胞黏附到內皮細胞的功能減弱；進一步機制的研究發現，Exendin-4在體外可抑制LPS刺激后的巨噬細胞TNF-α和MCP-1的分泌，抑制NF-κB的亞基p50-p65進入細胞核，且此作用可被cAMP抑制劑阻斷。肥胖癥與脂肪組織的慢性、輕度炎癥相關，后者可產生胰島素抵抗，是包括2型糖尿病在內的代謝綜合征的主要病因。肥胖癥小鼠經慢病毒轉染GLP-1或Exendin-4治療后，二者都可抑制巨噬細胞NF-κB的誘導活化，IL-6、TNF-α和MCP-1等促炎介質分泌也相應減少[13]。因此，Exendin-4經由cAMP-NF-κB通路調節巨噬細胞的黏附和分泌功能。

4 結語及展望

綜上所述，隨著越來越多的研究發現GLP-1類藥物的多種免疫調節功能，對其免疫營養作用的機制研究也在逐漸深入，這必將有利于拓展GLP-1在免疫相關疾病的應用范圍，包括神經退行性病變、動脈粥樣硬化、腸易激綜合征和慢性腸道病變。而在危重癥領域，危重癥患者常伴有持續的血糖升高及免疫功能紊亂，GLP-1獨特的降糖優勢及其對免疫細胞的免疫調節作用，正是危重癥患者治療的關鍵節點?，F階段不斷有關于GLP-1類似物在危重病高血糖中的臨床研究[30，31]，但是其免疫調節作用還未受到關注。機體在危重病情況下，內環境穩態嚴重失調，處于急性應激狀態，與慢性炎癥的內環境不同，GLP-1類似物在復雜內環境中的免疫調控作用及機制是否和慢性炎癥疾病研究一致，仍需要進一步研究確認，以避免發生無法預料及解決的臨床問題。隨著研究的不斷深入，GLP-1及其類似物的免疫營養作用機制將被闡述得更加清楚，從而能更安全的應用于臨床治療，為危重癥患者帶來更有效的保障。

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[收稿2017-03-06 修回2017-04-13]

(編輯 倪 鵬)

①本文受國家自然科學基金項目(81272089，81130035，81372054)、國家重點基礎研究發展計劃項目(2012CB518102)和全軍“十二五”計劃重點項目(BWSl2J050)資助。

R392.6

A

1000-484X(2017)10-1579-05

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.10.030

計小靜(1991年-)，女，碩士，主要從事燒傷免疫功能的研究，E-mail:15211478694@163.com。

及指導教師：張慶紅(1968年-)，女，博士，教授，主要從事燒傷免疫功能的研究，E-mail：z_qinghong@aliyun.com。姚詠明(1968年-)，男，博士，教授，主要從事膿毒癥休克免疫功能的研究，E-mail：c_ff@sina.com。