原料乳及乳制品中三聚氰胺/三聚氰酸對動物和人類危害的研究

林 濤 （四川省廣安市飼料站 638000）

原料乳及乳制品中三聚氰胺/三聚氰酸對動物和人類危害的研究

林 濤 （四川省廣安市飼料站 638000）

三聚氰胺變成社會熱點話題始于2007年美國寵物飼料致死貓犬事件和2008年三鹿奶粉事件。在回收的寵物食品、死亡動物的尿液結晶和腎臟細胞中都發現有三聚氰胺。近年來，國內外對三聚氰胺的研究取得了很大的進展，本文綜述了飼料乳制品中三聚氰胺的代謝和中毒機制等方面的研究進展。

三聚氰胺(Melamine)是一種三嗪類含氮雜環有機化合物，又稱三胺、2,4,6-三氨基-1,3,5-三嗪、蜜胺、三聚氰酰胺、氰脲三酰胺，有3種同系物：三聚氰酸(cyanuricacid)、三聚氰酸一酰胺(ammelide)和三聚氰酸二酰胺(ammeline)。

三聚氰胺分子式 C3N6H6

三聚氰胺分子模型

1 人類與三聚氰胺的接觸程度

1.1 化工中間產品 三聚氰胺用途廣泛，主要用作生產三聚氰胺甲醛樹脂(MF)的原料、阻燃劑、減水劑、甲醛清潔劑等，廣泛運用于木材、塑料、涂料、造紙、紡織、皮革、電氣、醫藥等行業，與人類接觸密切。

1.2 獸藥及殺蟲劑 三聚氰胺還是植物、山羊、雞和鼠的殺蟲劑環丙氨嗪(cyromazine)的代謝物，環丙氨嗪進入體內可部分代謝為三聚氰胺，JMPR Report飼喂母雞5mg/kg的環丙氨嗪，在雞肉和雞蛋中可檢測到0.25mg/kg的環丙氨嗪與三聚氰胺復合物。另外，一些化肥也使用了三聚氰胺。

1.3 間接的食物添加劑 在美國三聚氰胺是一種間接的食物添加劑，僅作為粘合劑的一種成分使用(21 CFR 175.105)。

1.4 塑料包裝 密胺餐具是由三聚氰胺和甲醛縮合而成的三聚氰胺甲醛樹脂，應用廣泛。在加熱和酸化試驗條件下，檢測從三聚氰胺-甲醛樹脂塑料杯中溶出到飲料中的三聚氰胺含量在咖啡、橙汁、發酵奶和檸檬汁中分別為0.54、0.72、1.42和2.2mg/kg。

2 三聚氰胺的代謝研究

2.1 三聚氰胺的代謝 三聚氰胺進入動物體內，經三步連續脫氨基作用分別水解為三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸，以原體形式或同系物形式從尿中排出三聚氰胺，在機體內的代謝屬于惰性代謝，即在機體內不會迅速發生代謝變化。Ronald et al.[25]，對斷乳長白豬經靜脈一次給予6.13mg/kg三聚氰胺，血漿中的消除半衰期為4.04h，腎清除率為27ml/min，體內分布體積為0.61 L/kg。對成年雄性Fischer 344大鼠經口一次給予0.38mg14C標記的三聚氰胺，經過第一個24h后，約90%以原形形式從尿中排出，血漿和尿中消除半衰期分別約2.7h和3h，腎清除率為2.5ml/min，在腎臟和膀胱中的分布明顯高于血漿，而膀胱的中分布水平最高。Ronald et al.[25]建議長白豬一次經口暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停藥間隔分別為19.2和20.9h；2次/d，連續7d，暴露3.0和5.12mg/kg的三聚氰胺，停藥間隔分別為20和21.3h。

2.2 細胞毒性 給予幼倉鼠腎細胞(BHK細胞)三聚氰胺后，采用MTT比色法測定細胞存活率，計算出三聚氰胺的半抑制率IC50為10.11mg/ml。

2.3 急性毒性 大鼠對三聚氰胺經口急性毒性半數致死量(LD50)為3161mg/kg，對三聚氰酸的LD50為7700mg/kg，按照我國現行食品急性毒性劑量分級國家標準分別屬于低毒和實際無毒級物質。家兔經皮注射三聚氰胺的LD50為1000mg/kg，小鼠LD50為3248mg/kg。一次經口給予20000mg/kg三聚氰胺后9h，小鼠開始出現不安，呼吸急促，隨后在數十min內死亡；經口給予17500～5000mg/kg的小鼠出現精神不振、反應遲鈍、閉眼伏臥、不食等癥狀，隨后在24～48h內出現個別死亡，死亡動物輸尿管中均有大量晶體蓄積，部分動物腎臟被膜有一層晶體，其他臟器未見有明顯的變化。Lipschitz et al.[27]研究發現，狗和兔服用大量三聚氰胺后出現多尿，但沒有觀察到明顯的急性中毒現象。飼喂大量三聚氰胺，造成大小鼠腎結石、炎癥反應和膀胱增生(OECD[28])、狗三聚氰胺晶尿癥(Brown et al[17])、大鼠血尿癥(IUCLID[23])。

2.4 慢性毒性 三聚氰胺在體內外均無基因毒性，對動物亞慢性和慢性喂養的研究大多未顯示腎毒性，但長期攝取三聚氰胺可能造成生殖能力損害、膀胱或腎結石、膀胱癌等。嚙齒動物研究顯示，在為期13周的大鼠膀胱結石試驗中，最低無明顯作用劑量(NOEL)為63mg/kg/d(OECD[28])。對雌性大鼠13周飼喂試驗中發現近端腎小管有石灰質存積，經2年喂養試驗，還發現了腎臟慢性炎癥，通過飼料連續13周給予F344大鼠(750～18000mg/kg)和B6C3F1小鼠(6000～ 18000mg/kg)三聚氰胺，雄性大鼠尿結石和小鼠膀胱上皮增生發生率均增加。OECD[30]對膀胱結石的分析顯示，結石成分是三聚氰胺和尿酸，或者是以蛋白、尿酸和磷酸鹽作為基質的三聚氰胺。雄性與雌性受到的影響有所不同，雄性較易形成膀胱結石(DHSS/NTP)。

2.5 致癌性 國際癌癥研究機構(IARC)[22]評估三聚氰胺對人類致癌性屬于三級，即對人類的致癌性尚無法分類。Okumura et al.[29]通過飼料連續36周給予F344雄性大鼠1%和3%三聚氰胺，膀胱癌的發生率為分別為5%和79%，膀胱乳突狀瘤的發生率為5%和63%，結石發生率分別為70%和100%，3%三聚氰胺使雄性大鼠輸尿管癌和輸尿管乳突狀瘤發生率分別為5%和16%，顯示長期大劑量給予三聚氰胺能誘發F344大鼠膀胱癌和輸尿管癌。經飼料給予大鼠263mg/kg bw/d連續2年的三聚氰胺，在雄性大鼠觀察到結石和膀胱癌發生率明顯增加。雄性大鼠攝入4500mg/kg三聚氰胺后膀胱移行細胞癌發生率(8/49)較對照組(0/45)明顯提高，且與結石發生率呈強相關性。

2.6 三聚氰胺與氰尿酸的聯合毒性 三聚氰胺和氰尿酸雖然只有低急性毒性，但同時攝入會導致腎毒性，形成無法溶解的氰尿酸三聚氰胺，造成嚴重的腎結石。Dobson et al.(2008)研究大鼠單獨攝入三聚氰胺類似物如三聚氰胺、三聚氰酸二酰胺或三聚氰酸一酰胺，均未對腎產生任何作用，但其混合物則產生了明顯的腎損傷，并在腎單位中形成三聚氰胺-氰尿酸共晶體。Puschner et al(2007).對4只成年貓分階段進行三聚氰胺和三聚氰酸單獨和聯合作用的急性毒性研究，結果單獨分別給予0.5%和1%三聚氰胺11d 以及三聚氰酸(0.2% 4d，0.5% 3d，1%3d)的未見明顯腎功能損害，而聯合給予三聚氰胺和三聚氰酸(0.2%、0.5%和1%, 2d)，48h后即出現急性腎功能衰竭，所有貓尿液和腎中均可見扇型折光晶體(Brown et al.,2007)。Reimschuessel et al.對魚和豬進行的研究也證實了三聚氰胺和三聚氰酸單獨給予(400mg/kg, 3d)時呈低毒性，但同時攝入時(各400mg/kg，3d)大量形成腎結晶。對于老鼠與兔子，氰尿酸三聚氰胺的LD50為4.1g/kg(直接入胃)或3.5g/kg(透過吸收），而三聚氰胺的LD50則分別為6.0與4.3g/kg。

3 三聚氰胺的風險評估

美國食品和藥品管理局FDA[19]提出三聚氰胺及其結構類似物(三聚氰酸二酰胺，三聚氰酸一酰胺，氰尿酸)的耐受攝入量(TDI)為0.63mg/kg·d，而歐洲食品安全機構提出的耐受攝入量為0.5mg/kg·d。

3.1 對嬰兒的風險評估 嬰幼兒的腎小管相對于成人要細得多，更容易造成堵塞，且嬰幼兒的主食是奶粉，攝入量多，所以更易結石。根據FDA[19]的風險評估：對于一個6個月的嬰兒(7kg)，以每天攝入最大的奶粉150g/d，其三聚氰胺耐受量為15mg/kg奶粉。受到危害的人群絕大多數是嬰幼兒。

3.2 對成年人的風險評估 三聚氰胺溶于水，且成人的腎小管比較成熟，大多數不被消化的三聚氰胺可隨尿液排出體外，因此對成人造成腎結石的可能性較小。美國食品藥品管理局、歐洲食品安全局和中國衛生部均對人體攝入三聚氰胺的安全限量進行評估：一個60kg體重的成年人，食用含三聚氰胺的液態奶不超過2kg/d是安全的。世衛組織國際癌癥研究機構(IARC)[22]得出結論：在膀胱結石的情況下，三聚氰胺使人易患膀胱癌。

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