丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病臨床療效觀察

梁大銘　孔華云　翁蓉蓉

[摘要] 目的 考察丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的臨床療效并探討劑量與療效的關系。 方法 選擇134例酒精性肝病患者（包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化）作為研究對象，隨機分為三組。治療1組采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g，1次/d 靜滴；治療2組采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g，1次/d 靜滴；對照組給予門冬氨酸鉀鎂針劑，15 d為一個療程。觀測治療前和治療后TBIL、ALT、AST、GGT、ALP指標及臨床癥狀的變化。 結果治療組與對照組相比，TBIL、ALT、AST、GGT、ALP各指標均明顯改善，治療1組、治療2組的總有效率分別為88.9%和93.5%，顯著高于對照組58.1%，大劑量組總有效率優于低劑量組。 結論 丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療酒精性肝病方面療效顯著，無毒副反應，且大劑量比小劑量更加有效，為治療酒精性肝病的理想選擇，早期足量使用效果更佳。

[關鍵詞] 酒精性肝病；肝內膽汁淤積；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；高劑量

[中圖分類號] R575.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）23-0084-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of S-adenomethionine in the treatment of alcoholic liver disease and to explore its relationship with dose. Methods A total of 134 cases with alcoholic liver disease（including alcoholic hepatitis， alcoholic fatty liver and alcoholic liver cirrhosis） were selected and were randomly divided into treatment group 1，treatment group 2 and control group. The treatment group 1 was treated with S-adenomethionine 1 g i. v./d， the treatment group 2 was treated with S-adenomethionine 2 g i.v./d， the control group was given aspartic acid potassium magnesium injection， the course of treatment was 15 days. TBIL、ALT、AST、GGT、ALP and other clinical symptoms were observed before and after treatment. Results Compared with the control group， TBIL， ALT， AST， GGT and ALP were significantly improved in the treatment group. The total effective rate of the treatment group 1 and treatment group 2 were 88.9% and 93.5%， respectively， significantly higher than that of the control group 58.1%. Conclusion S-adenomethionine had a significant effect in the treatment of alcoholic liver disease without toxic side effects， and a large dose was more effective than a small dose， It might be concluded that S-adenomethionine is an ideal choice for the treatment of alcoholic liver disease， the early use with sufficient does would be better.

[Key words] Alcoholic liver disease； Intrahepatie biliary stasis； S-adenomethionine； High dose

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由長期過度飲酒導致的肝臟疾病。我國ALD發病率逐年提高，成為僅次于病毒性肝炎的肝病。據統計，ALD患者占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%，酒精性肝硬化在肝硬化的病因構成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[1]。

ALD分為輕微酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎和酒精性肝硬化4個階段。肝內膽汁淤積是各階段酒精性肝病的病理變化，數天內即可造成肝細胞超微結構改變，使肝臟發生不可逆損傷，隨著疾病發展，還會進一步致使肝衰竭，FXR下調，誘發肝癌。

目前ALD的治療手段大致包括戒酒、營養支持治療、藥物治療、肝移植等。目的是減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發性營養不良[2]。其中，尋找一種安全有效的藥物，對癥治療，并能調節機體生理過程和提高免疫力，一直是治療ALD的理想途徑。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種重要生理活性物質，在人體內有多種代謝途徑：一，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通過轉硫基，生成參與解毒、抗氧化作用的還原型谷胱甘肽，起到抗氧化/解毒的作用，可以減輕酒精對肝細胞的氧化應激，減少脂質過氧化和脂肪堆積；二，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通過轉甲基生成甲基化合物，調節細胞膜流動性，保護細胞膜和細胞骨架，可以抗纖維化，抗氧化和提高FXR表達；三，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通過轉丙氨基的機制促進聚胺合成，如亞精胺和精胺，從而促進肝細胞再生，有效改善酒精性肝病引起的氧化應激和炎性反應[3]。此外，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促進人體產生多巴胺和5-羥色胺等化合物，具有抗抑郁的作用，極大地改善患者情緒，可加快患者恢復進程，有助于提高患者的依從性[4，5]。

鑒于此，近年來我院采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精肝患者，在治療療效方面取得一定的進展。本研究觀察了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療酒精肝中的療效，為酒精肝患者提供用藥指導。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月1日～2016年5月31日在我院治療的134例酒精性肝病患者（包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化），隨機分為三組。治療1組45例；治療2組46例；對照組43例。所選患者均符合酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）診斷標準[6]。三組患者年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 納入丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的RCTs。RCT是指采用隨機數字表、計算機隨機排序、保密編號或拋硬幣等隨機分配的方法，將符合要求的研究對象分別分配到治療組或對照組，接受相應干預措施的試驗。

1.2.2 納入標準 按照酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）[6]，確診為酒精性肝病的患者；同時排除病毒性、代謝性、藥物性、自身免疫性及中毒性等其他病因所致的肝損傷。

1.2.3 ALD的診斷標準 （1）有長期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內有大量飲酒史，折合酒精量>80 g/d。但應注意性別、遺傳易感性等因素的影響。酒精量換算公式為：酒精量（g）=飲酒量（mL）×酒精含量（%）×0.8。（2）臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征。（3）血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素、凝血酶原時間和平均紅細胞容積（MCV）和缺糖轉鐵蛋白等指標升高，禁酒后這些指標可明顯下降，通常4周內基本恢復正常，AST/ALT>2，有助于診斷。（4）肝臟B超或CT檢查有典型表現。（5）排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等。符合（1）、（2）、（3）和（5）條或（1）、（2）、（4）和（5）條，可診斷酒精性肝病。

1.3治療方法

治療1組給予10%葡萄糖加丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生產廠家：HOSPIRA S.P.A.，國藥準字：J20150070，規格：0.5 g）1.0 g，1次/d 靜滴，15 d為1個療程，共2個療程； 治療2組給予10%葡萄糖加丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g，1次/d 靜滴，15 d為1個療程，共2個療程；對照組給予門冬氨酸鉀鎂針劑（生產廠家：浙江尖峰藥業有限公司，國藥準字：H33020642，規格：復方）30 mL加入能量合劑1支，維生素C 2.0 g，1次/d 靜滴，15 d為1個療程，共2個療程，期間患者皆嚴格戒酒。

1.4觀察指標

治療前及治療后每周查總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、血常規、尿常規、大便常規，治療前后記錄癥狀及體征變化。相關生化指標及影像學檢查均在我院由專業人員檢測。

1.5 療效判定標準[7]

顯效：療程結束臨床癥狀完全消失或明顯改善，TB、ALT、AST、GGT、ALP降至正常范圍；有效：療程結束臨床癥狀好轉，TB、ALT、AST、GGT、ALP較治療前明顯下降；無效：療程結束癥狀體征無明顯好轉，TB、ALT、AST、GGT、ALP較治療前無明顯下降。顯效率和有效率相加為總有效率。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組患者治療前后臨床癥狀及體征比較

治療1組、治療2組相較于對照組在納差、乏力、肝腫大、肝區叩痛等臨床癥狀及體征方面有更大幅度的改善，且改善率也明顯更高。尤其是治療2組的臨床癥狀及體征的改善幅度和改善率達到了令人非常滿意的臨床效果，見表2。

2.2三組患者治療前后肝功能指標改善情況比較

表3顯示，對照組和治療1組患者治療后肝功能在指標TBIL、ALT、AST、GGT、ALP均有改善，特別是治療1組，2周后各項生化指標的改善情況基本達到對照組4周后的治療效果，可見丁二磺酸腺苷蛋氨酸可快速改善酒精性肝病患者的各項生化指標，4周后治療1組TBIL、ALT、AST、GGT、ALP各指標的平均降幅皆比對照組高，尤其是TBIL，可見丁二磺酸腺苷蛋氨酸在改善酒精性肝病患者各項生化指標中還具有強效的特點。兩組與治療前對比，差異有統計學意義（P<0.01）。兩組之間對比，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3不同劑量丁二磺酸腺苷蛋氨酸對酒精性肝病患者的影響

丁二磺酸腺苷蛋氨酸劑量由1.0 g增加至2.0 g后，患者無論是在臨床體征還是在TBIL、ALT、AST、GGT、ALP等各項肝功能指標的改善上，均體現出更加強效和快速的特點，一周即可顯著改善，一個療程基本可以達到治療的目的，兩個療程的效果令人非常滿意。這種強效、快速的療效在臨床上非常可觀，可以迅速改善患者臨床癥狀和各項指標，還可提高病床周轉率，見表3。

2.4 三組患者綜合療效比較

結合患者的生化指標和臨床癥狀及體征，得出三組患者的綜合療效，綜合療效的比較見表4。表4顯示，對照組43例，顯效7例，有效18例，總有效率58.1%；治療1組45例，顯效14例，有效26例，總有效率88.9%，與對照組相比，差異具有統計學意義（P<0.05）；治療2組46例，顯效22例，有效21例，總有效率為93.5%，與對照組相比，差異具有統計學意義（P<0.01）。

2.5 副作用

三組治療過程中未見明顯不良反應，治療前后血常規、尿常規、大便常規、心電圖、腹部B超等檢查均無顯著性變化。

3 討論

近年來隨著我國飲酒人群呈直線上升，據統計，從20世紀80年代初到90年代初，華北地區嗜酒者在一般人群中的比例從0.21%升至14.3%，增加了近70倍[6]，隨之而來的是ALD的高發病率。ALD初期通常表現為脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，酒精性肝硬化致肝細胞壞死、變性，引起肝臟對膽紅素的攝取、結合和排泄障礙。

肝內膽汁淤積（intrahepatic cholestasis）是ALD重要的病理改變，多個研究顯示，21%～83%酒精性肝炎患者合并有肝內膽汁淤積，且酒精性肝病越嚴重，膽汁淤積也越嚴重[8]，持續肝內膽汁淤積（IHC）導致肝臟不可逆損傷，影響酒精性肝病（ALD）患者預后[9-12]。ALD患者肝損傷越嚴重，預后越差，所以早期控制疾病有助于改善預后[12]。

大量臨床研究證實了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在酒精性肝病方面的療效，Bardag-Gorce F等[13]的研究證明丁二磺酸腺苷蛋氨酸能明顯減輕乙醇導致的肝細胞脂肪變性。Frezza M等[14]對220例患者的臨床研究結果顯示，治療一周時，丁二磺酸腺苷蛋氨酸組患者的血清總膽紅素和血清AKP有效改善，明顯低于安慰劑組；治療2周后，患者的血清ALT水平也得到了顯著改善，說明丁二磺酸腺苷蛋氨酸片劑可以在一周內快速改善肝炎患者的肝功能。相關研究探索了丁二磺酸腺苷蛋氨酸對酒精性肝炎患者的療效，結果顯示丁二磺酸腺苷蛋氨酸可顯著改善患者的癥狀和體征及肝功能中谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT），凝血指標的凝血酶原活動度（PTA%）等各項指標[15，16]。

Chedid A[12]的研究顯示酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝硬化，酒精性肝炎合并肝硬化的患者中，酒精性肝炎合并肝硬化的患者生存率最低，提示我們肝損傷越嚴重，預后越差，所以我們早期就應該對疾病進行控制，有助于改善預后。Mato JM等[17]研究了丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療酒精性肝硬化患者的長期療效，結果表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸不僅可以改善短期癥狀，長期還可以顯著提高酒精肝患者的生存率。Aleynik SI等[18]的研究顯示，酒精性肝病患者在早期就可能出現丁二磺酸腺苷蛋氨酸水平的顯著下降，這提示我們患者早期就會出現丁二磺酸腺苷蛋氨酸缺乏，需及時進行外源性補充。患者肝損傷越嚴重，預后越差，所以要盡早對疾病進行控制，改善預后。酒精性肝病（ALD）治療應結合戒酒治療與藥物治療，控制肝內膽汁淤積癥狀，雙管齊下。

有研究顯示在丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療肝內膽汁淤積的臨床觀察中發現，2.0 g/d丁二磺酸腺苷蛋氨酸組治療慢性乙型肝炎、重型病毒性肝炎的高膽紅素血癥較1.0 g/d黃疸下降組明顯[19，20]，在治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床觀察中也發現大劑量丁二磺酸腺苷蛋氨酸對血膽紅素、膽汁酸等有較好的療效[21，22]。本研究結果顯示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治療酒精性肝病方面療效顯著，無毒副反應，適當加大劑量比小劑量更加有效，為治療酒精性肝病的理想選擇，值得臨床推廣應用，早期足量使用效果更佳。

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（收稿日期：2017-04-06）