1例結核性腦膜炎患者的藥學監護

徐瑜萍　朱劍萍

[摘要] 探討1例結核性腦膜炎患者抗結核治療過程中出現藥物性肝損傷和過敏反應的病例，分析抗結核藥物的選擇及應用。臨床藥師參與該患者的診治過程，協助臨床醫生共同制定抗結核治療方案，并從不良反應、療效評估、用藥教育等方面作為切入點為患者實施全程化藥學監護。臨床藥師通過參與臨床實踐，利用自身專業優勢為患者提供個體化的藥學監護，提高了患者治療過程的安全性和有效性。

[關鍵詞] 結核性腦膜炎；不良反應；藥學監護；臨床藥師

[中圖分類號] R529.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）23-0088-04

[Abstract] The article discussed a case of tuberculous meningitis patient appeared drug-induced liver injury and allergic reaction in the process of anti-tuberculozed treatment， analyzed the selection and application of anti-TB drugs. Clinical pharmacists join in the diagnosis and treatment， assist doctors to formulate a anti-TB treatment scheme， and carry out pharmaceutical care from the adverse reactions， efficacy evaluation， medication education and other aspects as a starting point. Clinical pharmacists participate in the clinical practice， use their professional advantage to provide individualized pharmaceutical care for patient， can improve the effectiveness and safety of treatment process.

[Key words] Tuberculous meningitis； Adverse reactions； Pharmaceutical care； Clinical pharmacist

結核性腦膜炎是結核分枝桿菌引起的以腦膜受累為主的特異性炎癥，其致死率、致殘率高，是嚴重的肺外結核病。結核性腦膜炎病情兇險，聯合用藥多、治療療程長、易復發或耐藥。抗結核治療過程中可能會出現各種不同程度的藥物不良反應，如藥物性肝損傷、過敏反應等[1-3]。本文臨床藥師參與1例結核性腦膜炎患者的診治過程，對該患者實施全程個體化藥學監護，現將臨床實踐總結報道如下。

1 臨床資料

患者，女，48歲，因“頭痛7 d，發熱伴嘔吐5 d”入院。患者7 d前無明顯誘因下出現頭部頂枕顳部持續性脹痛，無發熱畏寒，無意識障礙，無惡心嘔吐，無肢體活動不利。5 d前自覺發熱，且出現嘔吐，嘔吐物為胃內容物，非噴射性。2 d前至當地醫院就診，查體溫最高為38.5℃，血常規提示CBC 5.03×109/L，CRP 4.57 mg/L，PCT 0.033 ng/mL。行腰穿檢查，提示腦脊液壓力340 cmH2O，腦脊液生化：葡萄糖1.53 mmol/L，微量蛋白321 mg/dL，氯化物121.6 mmol/L，腦脊液常規：白細胞計數220/μL，中性82%，顱腦CT未見明顯異常。當地予頭孢曲松針2 g q12h抗感染，甘露醇針降顱壓等治療，現為求進一步診治來院就診，急診擬“顱內感染”收住入院。

2 結果

D3：查體：頸抵抗陽性。T-sport強陽性，我院腦脊液檢查傾向結腦，首先考慮結核性腦膜炎，予異煙肼針+利福平膠囊+吡嗪酰胺片+乙胺丁醇片四聯診斷性抗結核治療，同時予地塞米松針靜注防止腦膜粘連。

D9：查體：頸抵抗較前變弱。查肝功能：肝酶輕度升高，予加用復方甘草酸苷針護肝降酶對癥治療。

D12：患者肝酶顯著升高，考慮抗結核藥物導致的藥物性肝損傷，首先考慮吡嗪酰胺片，予以停用，同時加用還原型谷胱甘肽針靜滴加強護肝降酶治療。

D16：查體：前胸、顏面部、腰背部可見成片淡紅色斑丘疹，有些皮疹融合成片。查肝功能：肝酶膽酶顯著升高。患者出現發熱、皮疹，首先考慮抗結核藥物導致的過敏反應，予治療上暫停異煙肼針、利福平膠囊、乙胺丁醇片，改為左氧氟沙星針聯合利奈唑胺針靜滴抗結核治療，同時加用西替利嗪片抗過敏，腺苷蛋氨酸針護肝利膽治療。

D19：復查肝功能較前改善，皮疹已完全消退，加用異煙肼針靜滴抗結核治療。

D23：復查肝功能較前明顯好轉，無皮疹出現，排除異煙肼過敏，加用乙胺丁醇片口服抗結核治療。

D26：患者無皮疹出現，暫無過敏反應，加用利福平膠囊口服抗結核治療。

D31：患者逐一加用異煙肼、乙胺丁醇、利福平抗結核藥物，未再出現皮疹。患者經抗結核治療后臨床各項指標均明顯恢復，癥狀好轉，予帶藥出院。

患者住院期間抗結核藥物使用情況見圖1，生化指標監測見表1，腦脊液轉歸情況見表2。

3 討論

3.1 藥學監護點一：抗結核藥物的選擇

目前，國內外對結核性腦膜炎的實驗研究較少，尚未有隨機對照試驗確立治療中樞神經系統結核的最佳藥物組合、藥物劑量或治療持續時間，其治療參照肺內結核的治療方案[4]。由于感染部位的特殊性，治療原則：一方面要遵循早期、聯合、適量、規律、全程的化療原則；另一方面要選擇具有殺菌作用且能透過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物。一線抗結核藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素，二線藥物有對氨基水楊酸、氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物、利奈唑胺等。WHO建議應至少3聯，常用HRZ，耐藥菌株可加用第4 種如鏈霉素或乙胺丁醇[5]。英國感染學會在結核性腦膜炎治療指南中提出2HRZE（S/氟喹諾酮類）/10HR方案（數字代表月數）[6]。中華醫學會《臨床診療指南結核病學分冊》建議結核性腦膜炎初始采用3HRZES/9HRZE方案，總療程12～18個月[7]。

考慮該患者為年輕女性、急性起病、初次用藥等因素，確定其抗結核治療方案為異煙肼針 0.6 g qd ivgtt、利福平膠囊 0.45 g qd po、吡嗪酰胺片 0.5 g tid po、乙胺丁醇片 0.75 g qd po。患者于治療過程中出現藥物性肝損傷、皮疹等不良反應，根據抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[8]，臨床藥師建議臨床醫師立即停止該治療方案，予二線抗結核藥物利奈唑胺針 0.6 g q12h ivgtt+左氧氟沙星針 0.6 g qd ivgtt 抗結核治療，并采取護肝、抗過敏等對癥支持治療。根據專家建議[8]，對于肝損傷合并過敏反應（同時有發熱、皮疹等）的患者，綜合判斷患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關危險因素和結核病嚴重程度等，待機體過敏反應全部消退后再逐個試用抗結核藥物。該患者D19皮疹已完全消退，復查肝功能較前改善，臨床藥師建議逐一加用異煙肼、乙胺丁醇、利福平抗結核藥物，患者未再出現皮疹等過敏反應，予護肝治療下肝功能未再出現異常。

3.2藥學監護點二：不良反應監護

蘇長海等[1]研究發現抗結核藥物不良反應最常受累器官是胃腸道系統（28.9%）、肝膽系統（23.7%）、中樞及外周神經系統（15.5%）和皮膚及附屬器官（13.4%）。臨床藥師于治療期間密切監測患者血常規、肝腎功能、電解質、尿酸水平，關注患者有無流感樣癥狀、視力異常、胃腸道反應、過敏反應等。

該患者予HRZE四聯診斷性抗結核治療，治療過程中出現肝功能損害和過敏反應。D9患者肝酶輕度升高，治療上加用復方甘草酸苷針護肝降酶對癥治療。D12患者肝酶顯著升高，ALT>5倍ULN，考慮抗結核藥物導致的藥物性肝損傷，首先考慮肝損傷發生頻率高的吡嗪酰胺片，根據抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[8]，予以停用，同時加用還原型谷胱甘肽針靜滴加強護肝治療。D16患者肝酶膽酶顯著升高，ALT>5倍ULN且出現發熱及全身過敏反應，臨床藥師建議立即停用異煙肼針、利福平膠囊、乙胺丁醇片，改為二線抗結核藥物左氧氟沙星針聯合利奈唑胺針靜滴抗結核治療，同時加用西替利嗪片抗過敏，腺苷蛋氨酸針護肝、利膽治療。患者予積極護肝降酶、抗過敏治療后，肝功能逐漸恢復正常、過敏癥狀好轉。患者腎功能、電解質、尿酸水平未出現明顯異常，亦無其他不良反應。

3.3藥學監護點三：抗感染方案療效評估

臨床藥師每日關注患者體溫、頸抵抗、頭暈頭痛等，定期監測患者腦脊液生化及常規，及時評估抗感染治療方案的有效性。患者予抗結核治療后，體溫趨于正常，頭暈頭痛癥狀好轉，頸抵抗轉陰，腦脊液生化及常規趨于正常，提示抗感染方案有效。

3.4藥學監護點四：用藥交代

針對該患者的用藥方案，臨床藥師給予相應的用藥交代：囑患者加強營養，多飲水，注意休息，預防感冒，避免勞累；避免食用奶制品、富含酪胺的食物及飲料；避免光照，以防發生光敏反應；利福平膠囊于清晨空腹頓服，服藥后大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橘紅色，屬正常現象。

4 小結

結核性腦膜炎病情兇險，聯合用藥多、治療療程長，治療過程中可能會出現各種不同程度的藥物不良反應，導致治療過程中斷、換藥、停藥，甚至危及到生命。這不僅使患者治療依從性降低，還有產生耐藥菌株的隱患，增加耐藥結核的發生率，直接影響結核病的治療及控制效果[9-12]。

冼翠平[9]對2058例肺結核患者進行回顧性分析，380例（18.5%）出現藥物不良反應，以位聽神經損害、皮疹、肝損害為主（91.6%）。因藥物不良反應中斷治療者44例（11.6%），為未出現藥品不良反應病例中斷治療者的3.1倍，其中肝損害是患者中斷治療的主要因素。李國航[10]對924例住院肺結核患者進行臨床分析，302例（32.7%）出現藥物不良反應，以肝損害、位聽神經損害、血液學異常及胃腸反應為主（82.1%）。因藥物不良反應終止治療者44例（14.6%），位聽神經損害和肝損害是患者終止治療的主要因素。繆志偉[11]對1226例肺結核患者進行臨床分析，159例（12.97%）出現藥物不良反應。因藥物不良反應中斷治療者18例，更換藥物者33例，終止治療者24例，更改服藥方式者23例，減少藥物劑量者8例。因此在抗結核治療中要全面了解可能出現的不良反應，并注意觀察及時處理，使患者能夠堅持完成治療，避免發生嚴重的后果。

抗結核藥物大多數經過肝臟代謝，且有潛在的肝細胞毒性，是臨床上引起藥物性肝損傷的常見藥物。抗結核藥物所致肝損傷的發病率約為2%～28%，其差異可能與種族、地理位置、診斷標準、病毒性肝炎的流行等因素相關，我國ATLI 發生率約為8%～30%[13-15]。抗結核藥物所致肝損傷是抗結核藥物最常見也最嚴重的不良反應，特別是在高齡、肝病史、飲酒、營養不良以及HIV 感染患者中極易發生[16-19]，可以表現為無癥狀性轉氨酶升高，也可呈急性肝炎表現，部分患者甚至可能發生肝功能衰竭而死亡[20，21]。

因此臨床藥師應做全程個體化的藥學監護[22]：①抗結核治療前應詳細了解病史，綜合評估患者的病情和肝損傷危險因素，排查肝臟基礎疾病及可能影響肝臟功能的相關全身性疾病。②抗結核治療前及治療中應做血常規和肝功能檢查。③有高危因素的患者需謹慎選用抗結核藥物，盡量少用或慎用肝損害發生頻率較高的抗結核藥物，可酌情保肝治療。④避免聯合使用增強肝毒性的其他藥物。⑤治療期間囑患者禁止飲酒、充足營養、合理作息等。

針對該患者，臨床藥師積極參與，協助臨床醫生共同制定抗結核治療方案，并從藥物選擇、不良反應、療效評估、用藥交代等方面作為切入點為患者開展藥學監護，提高了患者治療過程的安全性和有效性。

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（收稿日期：2017-04-01）