米色脂肪與疾病的關系及其意義

馬雷+李令一+楊中漢

[摘要] 人體中除了儲存能量的白色脂肪外，還有特化的產熱型脂肪組織，包括經典棕色脂肪和米色脂肪兩種。不同于嚙齒類動物經典棕色脂肪的終身存在，人類的經典棕色脂肪組織成人期會退化幾乎消失，但米色脂肪在寒冷刺激、過量兒茶酚胺或β腎上腺素能受體激動劑等處理后分散存在于白色脂肪中并代謝產熱，可能在開發針對肥胖及其相關的2型糖尿病治療靶點方面發揮潛在作用。因此，本文對現階段米色脂肪與肥胖、糖尿病、脂肪肝、腫瘤等疾病的關系研究進行簡單回顧，并對其進行分析和總結，為米色脂肪的進一步研究和應用奠定基礎。

[關鍵詞] 米色脂肪；肥胖；糖尿病；脂肪肝；腫瘤

[中圖分類號] R575 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（a）-0030-04

[Abstract] Besides energy-stocking white adipose tissue， there are two types of thermogenic adipose tissues including classical brown adipose tissue and beige adipose tissue. Human classical brown adipose tissue may regress by adulthood and almost disappear， which is distinct from rodent animal life-through existence. Beige adipocytes sporadically reside with white adipocytes and emerge in response to certain environmental cues， such as chronic cold exposure， excess catecholamine or β-adrenergic stimulation. Beiging of adipose tissue may play a potential role in developing an attractive therapeutic target for obesity and obesity-associated diseases， including type 2 diabetes. In this paper， we review， analyze and summarize the present research on the beige fat and obesity， diabetes， fatty liver， tumor and other diseases， for the further research and application of beige adipose tissue.

[Key words] Beige adipose； Obesity； Diabetes； Fatty liver； Tumor

脂肪組織不僅可以儲存能量，還是具有代謝、免疫功能的內分泌器官，對生物體的代謝平衡具有重要作用[1-3]。哺乳動物體內一般存在三種類型脂肪組織，分別是白色脂肪組織（WAT）、經典棕色脂肪組織（cBAT）、誘導性棕色脂肪組織（iBAT）或米色脂肪組織（BAT）。傳統上認為，人類的經典棕色脂肪僅存在于初生嬰兒及嬰幼兒肩胛間區、腋窩及頸后部并隨年歲增長而消失，在童年及成年后不再保留；而其他哺乳動物如小鼠等在成年后仍保留有一定量棕色脂肪組織。但近來發現，在成人頸部背側脊骨區域、鎖骨上方以及主動脈周圍等部位存在誘導性或功能性棕色脂肪組織[4-6]，即米色脂肪，在寒冷刺激時負責非顫式產熱[7-8]。人們把嚙齒類動物的皮下白色脂肪組織在某些誘導因素作用下出現的棕色樣脂肪細胞稱為米色脂肪細胞或淺褐色脂肪細胞[9-11]，經典棕色脂肪和米色脂肪起源是有區別的。例如，經典棕色脂肪細胞起源于Myf5+細胞系，而米色脂肪細胞卻來自PDGFRα+脂肪前體細胞[12-13]，或更可能由白色脂肪轉分化而來[1]。另外，經典棕色和米色脂肪細胞具有不同的分子標志：人和鼠經典棕色脂肪細胞的標志有Ebf3、Eva1、Fbxo31、Zic1，而米色脂肪細胞的特征標志為Tmem26、Tbx1和CD137[14-16]。BAT在接受一定的刺激后可以燃燒脂肪并產熱，是一種重要的產熱脂肪，米色脂肪對肥胖和糖尿病等多種疾病有治療作用。下面闡述米色脂肪與疾病的關系及其臨床意義。

1 米色脂肪對肥胖的作用

據報道，2015年，全球肥胖兒童大約有1.077億，肥胖成人大約6.037億。同年，全球大約400萬人的死因與高體重指數直接相關，占全部死亡人數的7.1%[17]。因此防治肥胖顯得尤為重要，傳統思路是減少能量攝入和增加能量消耗。而經典的棕色脂肪和最近發現的米色脂肪均具有產熱或能量消耗作用。因此，激活棕色脂肪或米色脂肪將成為防治肥胖極具吸引力的新方向。很多研究已經表明棕色或米色脂肪（統稱為BAT），可以調節脂代謝[18-21]。與β3腎上腺素受體激動劑處理7 d之后的小鼠相比，兩者進食過程中BAT和WAT的葡萄糖和脂肪酸轉運均顯著增加，表明BAT的激活可促進脂質的利用，調節全身能量，改善血管內皮細胞脂蛋白的穩態[18]。有研究者利用短期寒冷刺激增加小鼠體內的BAT活性，結果不但使血液中三酰甘油（TG）水平顯著下降，而且高密度脂蛋白的水平也明顯升高，活化的BAT能夠在肥胖甚至高脂血癥小鼠中使血漿葡萄糖和TG濃度正常化[19]，而在病理生理環境中，寒冷刺激有效地改善了高脂血癥以及胰島素抵抗的癥狀。活化的BAT通過促進富含TG的脂蛋白（TRLs）在血液中轉運脂質并將其轉運至BAT中來控制體內血管的脂質平衡[19]，將BAT移植到小鼠體內，可以有效地降低小鼠體重及其脂肪含量[20]，因此激活脂肪米色化或棕色化可能是減脂防治肥胖的有效方法[21]。endprint

2 米色脂肪對糖尿病的作用

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。為了控制血糖水平，患有2型糖尿病的患者需要持續性地進行胰島素注射治療。而產熱脂肪組織由于其消耗糖脂等產熱的能力，已經吸引了糖尿病研究人員的注意，對其生物學行為特征及在糖尿病等相關代謝紊亂性疾病的潛在治療作用進行了研究[22]。如經過24 h冷暴露后，小鼠體內BAT激活，可減輕體重并改善胰島素抵抗[23]。BAT在全身能量消耗、葡萄糖體內平衡和人胰島素敏感性方面發揮作用[24-25]，提示BAT對人類糖尿病具有潛在的治療價值。敲除小鼠BAT組織的胰島素受體后，小鼠B細胞數量減少且胰島素分泌降低，并最終引發糖尿病[26]。若將BAT移植到1型糖尿病小鼠的皮下，可使小鼠的血糖、糖耐量及組織炎癥狀態得到明顯改善[26]，這揭示了棕色脂肪在生理上維持體內平衡的兩個作用：首先，胰島素受體在棕色脂肪發育過程中起主導，其次是BAT在調節胰島素分泌和葡萄糖的動態平衡中起作用。另外，當棕色脂肪移植到健康的小鼠體內后，可觀察到葡萄糖耐量有所改善。另一項研究中，將胎兒棕色脂肪細胞移植到NOD小鼠（1型糖尿病模型）中，導致肝臟中葡萄糖的生成減少，在胰島素缺失的情況下阻止了糖尿病的進一步惡化，而通過移植棕色脂肪細胞發現了胰島素樣生長因子-1（IGF-1）可以改善內分泌狀態如減少血漿胰高血糖素水平[27]。這些動物實驗都說明了BAT在維持糖代謝穩態、調節血糖水平中發揮重要作用。

3 米色脂肪對脂肪肝的作用

BAT不僅是葡萄糖和脂肪酸的代謝場所，還是其他代謝物的主要代謝場所[28]。除了肥胖和糖尿病外，在其他的代謝相關性疾病如動脈粥樣硬化和脂肪肝也可能存在積極影響。如人源化脂蛋白的小鼠模型中所示，BAT的活化使脂肪酸從富含TG的脂蛋白選擇性地被攝取到BAT中，使其活化增強，隨后加速了肝臟對膽固醇富集殘留物的清除。這些現象都說明BAT的活化增加了能量的消耗并降低血漿中TG和膽固醇的水平[29]，激活BAT可能是治療高脂血癥驅動的動脈粥樣硬化的有效方法。另外極低密度脂蛋白（VLDL）小鼠模型研究顯示[30]，被BAT激活的高糖皮質激素可改善皮質酮誘導的高脂蛋白血癥，可能是因為減少了肝臟脂肪的從頭合成（DNL）及富含TG的脂蛋白分泌。臨床研究顯示，具有BAT活性的成人個體與不具有BAT活性的個體相比，可檢測到BAT活性的成人個體具有較低的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率和較低的血漿丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平[31-32]。此外，BAT陽性的受試者體內BAT的活性與CT掃描的平均肝衰減與脾臟衰減比例成反比，表明BAT可能參與了人類肝臟的代謝紊亂癥狀[31]。近來報道，棕色和米色脂肪細胞顯著影響人體內肝臟的脂質平衡和NAFLD患病率，成人中活化BAT的存在對其血脂特征和肝功能都有積極的影響，且與脂肪肝的患病率相關[32]。因此推測，激活棕色脂肪組織可能是預防和治療血脂異常和脂肪肝的潛在方法。

4 米色脂肪對腫瘤的潛在作用

在部分腫瘤如嗜鉻細胞瘤已經觀察到米化現象即白色脂肪向棕色脂肪轉分化[33-34]，提示脂肪細胞米色化對腫瘤的發生、發展具有潛在的作用，且由于脂肪在腫瘤中的重要作用，以及棕色脂肪、肥胖和腫瘤這三者的密切聯系，BAT在腫瘤的發生、發展以及治療中一定存在某些聯系，現就從能量代謝、免疫調控的角度對兩者的關系進行闡述。

4.1 米色脂肪與腫瘤能量代謝

腫瘤的發生、發展及轉移與能量代謝密切相關。目前關于腫瘤細胞能量代謝的研究火熱，研究人員希望利用其代謝特點，找到靶向腫瘤能量代謝通路中的潛在藥物作用靶點，從而達到控制腫瘤的目的。而脂肪的米色化可以促進脂肪和葡萄糖的分解，增強體內的糖脂代謝。研究表明，惡性乳腺腫瘤的脂肪其BAT的活性大于良性乳腺腫瘤的BAT活性[35]。另外，誘導脂肪米色化后可以促進乳腺癌細胞侵襲轉移[36]。推測米色化可能通過促進脂肪分解，提高脂肪β氧化的水平為腫瘤的發生、發展提供能量。

4.2 米色脂肪與腫瘤免疫

在腫瘤發生與發展的過程中，機體免疫系統起重要作用。而很多免疫細胞和分子也參與了BAT的調節[37-38]。比如白細胞介素-33（IL-33）可以激活二型固有淋巴細胞（ILC2）促進BAT的生成[39]。而最近有報道稱IL-33與ILC2具有一定的抗腫瘤活性[40]。某些腫瘤如嗜鉻細胞瘤也通過誘導米色化高表達細胞因子如人成纖維細胞生長因子-21（FGF-21）對腫瘤發揮作用[41]，推測在促進脂肪米色化時某些免疫分子會通過代謝調節的方式影響腫瘤的發生、發展[42]。

5 展望

綜上所述，脂肪組織的米色化與肥胖、糖尿病、脂肪肝等相關代謝紊亂性疾病及腫瘤密切相關。因此，通過激活米色脂肪，使其發揮消耗多余能量、改善機體糖耐量和增強胰島素敏感性等作用，那么人類肥胖、糖尿病等問題將得到有效治療。但其激活的具體調控機制還有待進一步明確。另外，目前關于米色脂肪的大部分研究都是在嚙齒類動物體內進行，而這些動物的脂肪分布與人類還有差異；腫瘤與脂肪米色化的相互關系也有待進一步研究確定，因此以脂肪米色化為靶點的疾病治療和藥物研發任重而道遠。

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（收稿日期：2017-05-25 本文編輯：李亞聰）endprint