恩替卡韋聯合雙環醇片防治肺結核合并慢乙肝肝損害的臨床療效觀察

解放軍第九四醫院（330002）彭偉明 楊勇 于強 席啟輝

我國是乙肝病毒(HBV)高感染區，同時又是結核大國，因此肺結核合并乙型肝炎病毒(HBV)感染非常常見。肺結核患者在抗結核治療過程中易誘發肝臟炎癥損傷，合并HBV感染的肺結核患者，接受抗結核治療后更易出現肝臟炎癥損傷，且炎癥程度也更重，易誘發重型肝炎，從而導致抗結核化療中止或失敗，增加抗結核藥的耐藥風險。我們對肺結核合并慢乙肝患者，在優化抗結核治療方案的同時給予恩替卡韋聯合雙環醇片治療，取得了滿意的效果，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 收集我院2010年2月～2015年12月收治的初治肺結核合并慢性乙肝患者120例。男性78例，女性42例，年齡18～68歲，平均年齡37歲。入選者均符合以下條件：①HBsAg陽性，HBeAg陽性或陰性，HBcAb陽性，HBV-DNA＞500IU/ml，肝功能基本正常。②入選者均為繼發性肺結核，痰菌陰性，其診斷標準符合2001年中華醫學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》的診斷標準[1]。③無酗酒史，無酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病，近6個月內未用過損肝藥物及抗病毒藥。

1.2 方法 將120例患者在病情告知并簽署知情同意書的基礎上隨機分成A、B、C三組，每組40例，三組患者年齡、性別、病程、病情嚴重程度比較，差異不顯著無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

抗結核治療方案采取2HRftS（E）/7 H R f t 的優化方案。藥物劑量為強化期異煙肼(H)0.3 g，每天1 次；利福噴丁(Rft)0.45g，每周2次；硫酸鏈霉素(S)0.75g，肌注，每天1次；鏈霉素過敏者或不能堅持者服用乙胺丁醇(E)0.75g，每天1次；鞏固期異煙肼(H)0.3g，每天1次；利福噴丁(Rft)0.45g，每周2次，總療程9個月。A組在抗結核治療同時給予馬來酸恩替卡韋片0.5mg口服，每天1次抗病毒及雙環醇片25mg口服每天3次護肝；B組在抗結核治療時給予雙環醇片25mg口服每天3次護肝；C組采取單純抗結核治療。

1.3 觀察指標 全部患者治療前檢測肝功能[ALT、AST、TBIL、白蛋白(ALB)等]、乙型肝炎病毒DNA定量（HBV-DNA）、痰涂片和胸部CT。治療后每月復查一次肝腎功能和痰涂片，每兩個月復查一次胸部CT及HBV-DNA。如有食欲下降、惡心、嘔吐等消化道癥狀時立即復查肝腎功能。出現中重度肝功損害時，及時中斷抗結核治療，給予加強護肝、抗病毒治療。中重度肝損傷致停止抗結核化療指征為ALT或AST升高3倍正常值以上（＞120U/L），或TBil大于2倍正常值以上（＞44μmol/L）。

1.4 統計學處理 計量資料采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，采用SPSS13.0軟件進行相關統計學分析。

2 結果

2.1 三組肝損害發生率比較 抗結核治療結束時，A組出現肝損害3例(7.5%)，B組出現肝損害15例(37.5%)，C組出現肝損害23例(57.5%)，A組與B組之間、A組與C組之間肝損率比較差異均有統計學意義(P＜O.05)，抗病毒治療組（A組）明顯優于其他兩組，詳見附表1。

2.2 三組患者治療過程中抗結核中斷治療率比較 A組出現中斷治療1例(2.5%)，B組出現中斷治療7例(17.5%)，C組出現中斷治療15例(37.5%)。A組與B組、A組與C組中斷治療率差異有統計學意義(P ＜O.05)，B組與C組之間中斷治療率也有統計學差異(P＜O.05)，詳見附表1。

2.3 各組患者治療前后肝功能及HBV-DNA比較 完成抗結核治療的3組患者治療前肝功能無明顯差異(P ＞O.05)。A組患者接受抗結核治療前后肝功能無顯著變化。B組和C組接受化療后肝損害較為明顯，但C組更顯著，ALT、AST水平均較治療前顯著升高，同時也較治療后的A組顯著升高（P＜0.05），詳見附表2。

附表1 各組肝損害發生及中斷抗結核治療例數比較

附表2 各組患者治療前后肝功能指標及病毒量比較(±s)

附表2 各組患者治療前后肝功能指標及病毒量比較(±s)

注：#A組治療前后ALT、AST水平無明顯變化，B組及C組治療后ALT、AST水平均較治療前顯著升高，且C組升高更明顯（P＜0.05）。##A組患者治療后病毒量下降較為明顯，B組和C組患者HBV-DNA在治療過程中無顯著性改變維持在高水平，A組與B組之間，A組及C組之間差異顯著（P＜0.05）。

組別 時間 例數 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL(μmol/L) HBV-DNA(lgIU/ml)A組 治療前 40 30.2±6.8 31.2±4.5 12.6±3.5 7.2±1.5治療后 39 32.0±4.6# 34.5±5.8# 22.7±3.6 3.1±0.5##B組 治療前 40 31.5±5.2 32.3±3.2 13.1±3.8 6.9±1.8治療后 33 63.2±6.2# 60.2±5.8# 30.5±4.6 6.7±1.6##C組 治療前 40 30.8±7.2 30.8±5.2 12.9±4.0 7.0±1.3治療后 25 78.5±8.5# 72.6±6.8# 40.2±5.3 6.5±2.3##

接受治療前的各組患者HBV-DNA水平差異無統計學意義（P ＞0.05）。B組和C組患者HBV-DNA在治療過程中無顯著性改變維持在高水平，而抗病毒治療組（A組）患者病毒量下降較為明顯，組間差異具有統計學意義（P ＜0.05），見附表2。

2.4 不良反應 患者在使用恩替卡韋及雙環醇片過程中未增加不良反應的發生。

3 討論

我國是結核病的高發區，估計有450萬患者，每年約有130萬新發病例[2][3]，且近年來有逐漸抬頭趨勢。同時我國也是乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）感染高流行區，一般人群HBV表面抗原攜帶率為7.18%，其中慢性HBV感染者約9300萬例，慢性乙型肝炎患者約2000萬例[4]。因此，臨床上慢乙肝合并肺結核非常常見。

在世界衛生組織推薦的短程聯合化療方案中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均具有明顯肝功能損害作用，聯合使用有協同毒性作用，可導致藥物性肝炎，甚至出現肝衰竭。抗結核藥物引起肝損害主要由以下方面所致：①肝細胞毒性作用：藥物或其經代謝產生親電子基，自由基或氧基等毒性產物，干擾或破壞肝細胞正常代謝或正常結構，導致肝細胞變性或壞死；②變態反應：藥物或其代謝產物作為半抗原與特異性蛋白結合成為抗原，通過免疫機制激發免疫反應而造成肝細胞損害[5]。乙型肝炎病毒攜帶者雖肝功能正常，但肝組織往往有不同程度的炎癥及纖維化，而HBV活躍復制所誘導產生炎癥環境，可改變肝臟解毒作用并增加藥物肝臟毒性[6]。據報道慢性HBV感染合并肺結核患者抗結核治療后肝損害發生率可達59%[7]，本研究C組（單純抗結核組）的肝損害發生率高達57.5%，停藥率為37.5%，與上述報道近似。

雙環醇片可通過清除自由基、保護肝細胞膜和線粒體，使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡的發生從而起到保肝作用。雙環醇尚能誘導HepG2細胞的凋亡，抑制HepG2.2.15細胞株分泌HBsAg、HBeAg和HBV DNA而發揮其抗病毒作用[8]。恩替卡韋具有快速抑制病毒的作用，且耐藥率低。有資料表明，恩替卡韋在2～4周內迅速抑制HBV-DNA，從而減少肝細胞膜上靶抗原表達，緩解強烈的細胞免疫反應，降低細胞毒性T細胞對感染肝細胞的攻擊，減輕肝細胞的破壞，從而有利于肝細胞的恢復[9]。

本研究結果顯示：在選擇抗結核治療方案時，剔除損肝較明顯的吡吡嗪酰胺及利福平，改為損肝相對較小的利福噴丁及乙胺丁醇或鏈霉素。在優化抗結核治療方案同時應用馬來酸恩替卡韋片及雙環醇片，可有效預防或減輕肝細胞炎癥反應，提高肝臟對抗結核藥的耐受性，同時抑制乙肝病毒復制、改善患者的肝功能，起到預防及治療的雙重作用，從而使患者能順利完成抗結核治療過程，減少耐藥率的發生，值得臨床推廣。