第一章 概述

第一章 概述

由于環境污染、遺傳因素、人口老齡化、吸煙、酗酒、低纖維飲食等導致世界范圍內的癌癥患者不斷增加，這已成為影響人類生存的重大公共衛生問題之一，也是各國政府在衛生事業上的一項巨大負擔。據世界衛生組織（WHO）2012年公布的數據顯示，2012年全世界約有超過820萬人死于惡性腫瘤，其中癌癥發病率為男性205.4/10萬，女性為165.3/10萬；男性癌癥死亡率為126.3/10萬，女性癌癥死亡率為82.9/10萬。而在我國，根據中華人民共和國國家統計局發布的《2015中國統計年鑒》，截至2014年年底，惡性腫瘤已超越心臟病和腦血管病，成為我國城市和農村居民主要疾病死亡率的第一位（分別為26.17%和23.02%）。

消化道惡性腫瘤是全球腫瘤發病率、病死率的重要部分。根據WHO公布的數據，2012年全球消化道惡性腫瘤發病人數為276萬，發病率為35.2/10萬，因消化道惡性腫瘤死亡人數達182萬，病死率為22.3/10萬。在我國，消化道惡性腫瘤發病人數每年已超過200萬，消化道惡性腫瘤死亡人數為160萬，居我國惡性腫瘤發病率、病死率的首位，并呈逐年上升趨勢。與此同時，隨著近年來醫學技術的飛速發展，胃腸道腫瘤的治療手段也日新月異，各種治療方法層出不窮。外科手術日臻完善，腹腔鏡和微創治療也得到了有效推廣。放射治療在機制研究、設備和療效方面均有明顯進步。在藥物治療方面，近半個世紀來，無論是目前廣泛使用的細胞毒性化療藥物，還是新興的分子靶向藥物，都取得了很多重大成果，是消化道惡性腫瘤綜合治療中不可缺少的重要手段。然而我國醫療衛生水平存在城鄉差異、地區差異、醫院間差異以及各醫師水平間的差異，因此要降低包括消化道惡性腫瘤在內的各種惡性腫瘤的病死率，消除上述差異，推廣標準的藥物治療方案成為當務之急。這既是惠國利民的系統工程，也是臨床醫師繼續教育的重要內容。

第一節 消化道惡性腫瘤藥物治療基本概念及注意事項

一、 藥物治療基本概念

（一） 新輔助化療或放化療

新輔助化療是指對臨床表現為局限性的、可以采用手術切除的腫瘤，在手術前先化療，目的在于盡可能地控制原發病灶，使局部腫瘤縮小、降期，增加手術切除的概率或減少手術造成的損傷，從而盡可能地保留正常器官的功能。同時，新輔助化療還可以早期殺滅可能存在的微小轉移灶，降低手術后復發轉移風險，延長患者生存期。而且常常與放療聯合或作為放療的增敏劑，形成新輔助放化療，進一步提高療效。目前，新輔助化療或放化療已廣泛用于消化道惡性腫瘤的治療，部分患者在新輔助治療后甚至達到了病理完全緩解，顯著增加了手術切除率以及器官保全率，改善了患者的預后及生活質量。

（二） 輔助化療

輔助化療是在有效地局部治療（根治性手術或放療）后采用的化療，是腫瘤根治性治療的重要組成部分。其目的是針對可能存在的微小轉移灶，盡可能降低或延緩復發轉移的風險。大量研究顯示，許多腫瘤在根治性手術（或放療）前已經存在超出局部治療范圍之外的微小轉移灶，這也是局部治療后腫瘤復發轉移的重要原因。原發灶去除后，殘余的腫瘤細胞生長加速，生長比率增高，對化療藥物的敏感性也隨之增加，且腫瘤體積更小，更易被殺滅，治愈的可能性增加。消化道惡性腫瘤對化療藥物的敏感性相對較高，輔助化療的價值也得到了高級別的循證醫學證據的支持。臨床上，必須根據不同腫瘤的部位、病理分型、分期、患者的全身情況，在根治性局部治療后盡早制訂相應的方案進行輔助化療，以盡可能地提高治愈率。消化道惡性腫瘤輔助化療的時間一般為4～6個月，視不同腫瘤和術前治療情況而定。

（三） 姑息治療

由于大部分消化道惡性腫瘤早期癥狀不明顯，診斷困難，超過50%的消化道惡性腫瘤就診時已經是相對晚期。例如約50%初診的食管癌患者已有遠處轉移，即使是早期病變，術后復發率也相對較高。此外，對這些常見消化道惡性腫瘤的化療療效仍沒有達到人們期望的理想水平。對此類腫瘤術后復發和（或）轉移的患者，已失去了手術根治性治療的機會，姑息性化療是主要的治療手段，其主要目的是有效控制腫瘤引起的癥狀，改善患者生活質量，減輕患者痛苦，并盡可能延長生存期。姑息性化療應避免治療過度而使患者生活質量下降。除全身性化療途徑外，針對癌性腹水還可以使用腹腔內化療藥物灌注。

（四） 支持治療

腫瘤支持治療是在綜合醫護模式的基礎上，采取康復、護理、營養和姑息治療等綜合措施，旨在最大限度地減少腫瘤及其治療過程中所出現的疼痛、毒副作用以及各種并發癥對患者造成的身心痛苦，保證患者及其家屬盡可能具有較高的生活質量。隨著腫瘤醫學的發展，在腫瘤患者診療的整個過程中，支持治療都應作為治療目標的一部分，而不僅僅限于終末期。腫瘤支持治療應成為一種積極的、可供選擇的人性化治療策略，貫穿于癌癥治療的全過程。而消化道惡性腫瘤患者因涉及消化管腔，多數影響患者的消化或吸收功能，患者的營養狀況或體質一般較差，對化療藥物的耐受性會更可能受到影響，因此，胃腸道腫瘤患者的支持治療尤顯重要。

二、 藥物治療基本介紹

近年來，隨著新的抗癌藥物的不斷上市，以及治療方案的不斷改進，藥物治療在腫瘤治療中的地位也日益提高，從半個多世紀前在姑息性腫瘤治療中起步，到如今已成為了腫瘤綜合治療中的主要手段。臨床上，取得良好的化療療效的前提是制訂合理的化療方案，包括用藥的時機、藥物的選擇和配伍、劑量、療程、間隔時間等。如何合理使用抗癌藥物，牽涉藥物的藥理作用及其代謝動力學、腫瘤的生物學特征、腫瘤細胞增殖動力學、患者的病期和身體狀況等多方面的問題。如何合理應用細胞毒性藥物應考慮：藥物治療的適應證和禁忌證、化療方案的基本組成、常用化療方案的由來、標準化方案的規范應用，以及化療方案或藥物調整的基本原則。

（一） 藥物治療的適應證和禁忌證

1. 適應證

（1） 已無手術和放療指征的播散性晚期胃腸腫瘤，或術后和（或）放療后復發、轉移的患者，作為化療的首選對象。

（2） 手術切除和（或）局部放療后的輔助化療和（或）術前新輔助化療。

（3） 對全身性化療療效較差，但可通過特殊給藥途徑或特殊給藥方法獲得較好療效的患者，如肝轉移癌，癌性胸腔積液、腹水和心包積液者，可采用肝動脈給藥或漿膜腔內給藥。

（4） 患者身體狀況良好，各重要臟器功能基本正常。無對藥物過敏史的患者?；颊呒凹覍僦橥?。

2. 禁忌證

（1） 一般情況差，年老體弱，KPS（Karnofsky Performance Status）＜40分，心肺功能嚴重不全，無法耐受化療者。

（2） 骨髓造血功能差，嚴重貧血，白細胞計數低于2.5×109/L，中性粒細胞計數低于1.0×109/L或血小板計數低于50×109/L者。

（3） 肝腎功能嚴重異常者。

（4） 以往做過多程化療、大面積放療，高齡，骨髓轉移，嚴重感染，腎上腺皮質功能不全，有嚴重并發癥等應慎用或不用化療。

（5） 消化道有穿孔傾向者。

（6） 精神病患者或不能充分合作者。

（7） 妊娠婦女，可先做人工流產或引產。

（8） 過敏體質患者應慎用，對所用化療藥物過敏者應忌用。

（二） 化療方案組成的基本原則

1. 單藥化療有效者，優先考慮高效的藥物。

2. 聯合化療時，構成方案的各藥應該是單獨使用時證明對該種腫瘤有效的化療藥物。

3. 盡量選擇作用機制和耐藥機制不同、作用時相各異的藥物組成聯合化療方案，以便更好地發揮協同作用。

4. 盡可能選擇毒性反應不同的藥物聯合，以免毒副作用疊加。

5. 所設計的聯合化療方案應經嚴密的臨床試驗證明具有療效和安全性價值。

（三） 常用化療方案

1. 食管癌 順鉑（cisplatin）是食管癌化療中研究最多的藥物之一，20世紀80年代早期就已經開始應用，并逐漸成為許多食管癌化療聯合用藥的基礎藥物。氟尿嘧啶（5-FU）由于毒性較小且與順鉑有良好的協同效應，很快成為了聯合用藥的首選。這種順鉑與5-FU聯合用藥方案（CF方案）的具體劑量是順鉑60～100mg/m2，5-FU 600～1000mg/24 h，持續滴注96～120小時，每3～4周重復一次，在接近20年的時間里，CF方案一直被推薦為進展期食管癌的參考用藥。

20世紀80年代后期，英國首先采用三聯方案即表柔比星（epirubicin）、順鉑和持續靜脈滴注5-FU的ECF方案。隨后在腺癌或未分化癌的隨機對照研究中，ECF治療效果的各項指標都優于胃腺癌的參考用藥方案FAMTX（5-FU、多柔比星、甲氨蝶呤）。目前在澳大利亞和英國、歐洲的部分地區，ECF方案已被廣泛接受，并成為進展期胃癌，包括食管腺癌的標準化療方案。

在2006年進行的REAL2臨床試驗中，1002例未接受過任何治療的、局部進展期或轉移性的食管癌、胃食管連接部癌和胃癌患者，采用EOX方案，即用奧沙利鉑（oxaliplatin）和卡培他濱（capecitabine）分別代替ECF方案中的順鉑和5-FU，患者隨機分成4個治療組，并進行2×2的析因分析。最后的結果顯示，在延長生存期方面，EOX方案（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）優于ECF方案，藥物耐受良好，并且口服卡培他濱避免了留置靜脈導管，治療便捷，患者容易接受。但這些方案都是針對胃癌或食管腺癌，是否適應食管鱗癌并不明確。

近年來亞洲地區針對食管鱗癌的部分Ⅱ期臨床試驗顯示，紫杉烷類藥物紫杉醇及多西他賽聯合順鉑或卡鉑獲得了很好的療效，且不良反應可耐受。大樣本隨機對照臨床研究證實紫杉醇聯合卡鉑術前聯合放療可以明顯提高食管癌患者的生存期，而且通過臨床實踐驗證，現在已經成為食管鱗癌晚期或局部進展期手術前治療共識。

2. 胃癌 胃癌是消化道惡性腫瘤中對化療比較敏感的一種。目前，臨床上對于進展期胃癌通常采用數種藥物聯合化療，療效明顯優于單藥。聯合化療多數以氟尿嘧啶類藥物和（或）順鉑為基礎，兩者在抗腫瘤作用上構成互補性抑制，氟尿嘧啶類口服藥物卡培他濱和替吉奧以其方便、安全也已經成為重要選擇，并成為5-FU的替代藥物。多項臨床研究證實氟尿嘧啶類藥物聯合鉑類是療效確切而安全的選擇，在此基礎上還可以加入第三藥紫杉烷類藥物或表柔比星。針對體力狀態評分一般的患者，兩藥聯合化療方案因毒性較低而被優先考慮；而對于體力狀態評分較高、腫瘤負荷量較大的患者，可考慮三藥聯合方案。多篇Meta分析和大規模的Ⅲ期隨機試驗表明：采用新輔助化療、術后輔助化療或放化療等多種模式的聯合治療可以延長局部進展患者的生存期。藥物選擇：術前化療采用兩藥或三藥聯合方案，而非單藥；術后治療可以單藥替吉奧或XELOX方案，或放化療結合。

針對胃癌D2根治術為主的胃癌患者，輔助化療推薦XELOX方案（卡培他濱＋奧沙利鉑）、XP方案（卡培他濱＋順鉑）或單藥替吉奧（S-1）。如術前采用了ECF或其改良方案或CF方案進行了新輔助化療，而且效果良好，術后輔助化療推薦繼續ECF方案或其改良方案，或CP方案（5-FU＋順鉑）；或根據患者不良反應進行調整。

3. 結直腸癌 在過去20年里，結直腸癌的化療取得了巨大的進步。除了氟尿嘧啶類藥物，在近20年里，一系列的細胞毒性藥物，如奧沙利鉑、伊立替康和單克隆抗體的發現以及在結直腸癌中的有效應用，顯著提高了療效，改善了患者的預后。全身化療作為手術的輔助治療手段，改善了Ⅲ期和有高危因素的Ⅱ期結腸癌患者以及T3～4或N＋直腸癌患者的生存期。在已發生轉移的情況下，適當的化療聯合靶向藥物也在一定程度上延長了生存期，改善了生活質量，甚至部分患者通過藥物治療聯合其他綜合治療手段獲得治愈的機會。

與胃癌相比，結直腸癌的化療方案相對集中，主要的基礎藥物是5-FU或卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康。基于這3種藥物，結直腸癌常用的化療方案有5-FU/LV（亞葉酸）、FOLFOX（包括FOLFOX4和mFOLFOX6）、FORFIRI以及XELOX。另外，靶向藥物貝伐珠單抗和西妥昔單抗的面世更進一步提高了患者的有效率和生存期。結直腸癌的具體方案的制訂需要綜合考慮腫瘤的分期以及相應的基因檢測結果等，詳情可見結直腸癌部分。

（四） 標準化療方案的規范應用

1. 兩藥方案 最常用，適合多數患者，NCCN指南優先推薦。

（1） 氟尿嘧啶＋鉑類

1） CF（順鉑/氟尿嘧啶）

2） XP（卡培他濱/順鉑）

3） SP（替吉奧/順鉑）

4） FOLFOX（氟尿嘧啶/奧沙利鉑）

5） XELOX（卡培他濱/奧沙利鉑）

6） SOX（替吉奧/奧沙利鉑）

（2） 氟尿嘧啶＋伊立替康

1） FOLFIRI（氟尿嘧啶/伊立替康）

2） XELIRI（卡培他濱/伊立替康）

（3） 紫杉烷類＋氟尿嘧啶

1） DF（多西他賽/氟尿嘧啶）

2） DX（多西他賽/卡培他濱）

3） DS（多西他賽/替吉奧）

（4） 其他

1） DP（多西他賽/順鉑）

2） TP（紫杉醇/順鉑）

3） 伊立替康/順鉑

4） 多西他賽/伊立替康

2. 三藥方案 較少應用，適用于某些特定的患者，如體能狀況好，可進行密切監護和隨訪，多用于圍手術期和轉化治療。

3. 單藥方案 適用于體能狀況不佳、不適合強化治療的患者，或用于同步化放療，或化療聯合靶向治療，或用于維持治療。

（五） 化療方案或藥物調整的基本原則

患者在接受化療之前，診斷必須明確。診斷不明確者，原則上不進行化療。通常根據腫瘤發生的部位、腫瘤負荷量、組織學類型、患者的體表面積、體力狀況、白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白和血小板計數、肝腎功能以及心肺功能狀況等指標綜合分析，準確選擇化療方案，確定藥物劑量。

1. 體表面積 體表面積是決定藥物劑量的基本參考因素，具體數值可根據患者的身高、體質量進行推算，臨床上一般使用的公式為

S＝（身高cm＋體質量kg－60）÷100。

2. 體力狀況 根據表1-1兩種評分標準判定患者的體力狀況，體力狀況較好者可接受化療，較差者應慎用化療。

表1-1 體力狀況評分標準

3. 外周血白細胞、血小板計數 通常患者外周血白細胞＞4.0×109/L，血小板＞100×109/L時可以進行化療。低于此數值但又必須進行化療時，可考慮減少用藥劑量和（或）用粒細胞集落刺激因子支持。

（1） 當血小板計數≥100×109/L，白細胞計數為（3.0～3.5）×109/L、（2.5～3.0）×109/L時，可分別選取藥物劑量的75%和50%。

（2） 當血小板計數為（50～99）×109/L時，選取藥物劑量的50%。

（3） 當血小板計數＜50×109/L，白細胞計數＜2.5×109/L時應停止用藥。

4. 肝功能狀況 轉氨酶、膽紅素升高是重要指標，此指標又與是否存在肝轉移有關。初次藥物治療前，要求肝功能基本正常，如果是存在肝轉移狀態，且肝功能異常只是體現在轉氨酶升高，且此異?？紤]與腫瘤轉移所致，可以在轉氨酶升高不超過正常值5倍范圍內、膽紅素不超過正常值1.5倍范圍內，采用高效且肝損傷小的藥物治療?；熀蟪霈F藥物性肝損傷時，應待肝損傷基本恢復，并根據具體損傷情況調整藥物或減量。

5. 心功能狀況 蒽環類藥物可引起心肌損害，嚴重者可發生心力衰竭，其發生率與藥物總劑量有關。使用大劑量5-FU者，少數患者也可發生心肌損傷。心前區及縱隔放療患者可增加心肌損害的危險，因此在應用上述藥物時需預先評估患者的心功能狀態，防止心肌損傷的發生。

6. 腎功能狀況 見表1-2。

表1-2 腎功能損傷時化療藥物的劑量調整

三、 規范的檢查

（一） 檢查的目的和方式

消化道惡性腫瘤患者多數對藥物的耐受性較差，一旦患者確診為消化道惡性腫瘤，既要通過合適的輔助檢查手段，迅速確定患者的腫瘤部位、病期、組織學類型，制訂合理治療方案，又要根據藥物療效和不良反應作出后續治療的調整，才能使患者獲得最大利益，而患者多數病灶隱匿，癥狀沒有特異性，所以合適及時的輔助檢查非常重要。

常用的消化道惡性腫瘤檢查方式如下：

1. 實驗室檢查

（1） 血常規：了解有無貧血及骨髓造血情況等。

（2） 尿常規：觀察有無血尿、蛋白尿等，結合泌尿系影像學檢查了解腫瘤是否侵犯泌尿系統。

（3） 大便常規及糞便隱血試驗：檢查應當注意有無潛血、紅細胞、膿細胞等。

（4） 血清腫瘤標志物：目前尚無特異性的消化道惡性腫瘤標志物，但常規腫瘤標志物的改變，對疾病的判斷有一定的提示作用。結直腸癌患者在診斷、治療前、評價療效、隨訪時動態檢測CEA、CA19-9、CA125、CA242、CA72-4等，懷疑有肝轉移的患者建議檢測AFP；結合臨床表現或其他檢查結果，有助于了解病情和對治療的反應，利于及時調整治療方法。

2. 內鏡檢查 是大部分消化道惡性腫瘤診斷的首選，對于腫瘤的定性定位診斷和手術方案的選擇有重要的作用，是擬行手術治療患者必需的常規檢查項目。在內鏡檢查過程中，對可疑病變必須行病理學活組織檢查。

（1） 胃鏡檢查：確診食管癌、胃癌的首選檢查手段，可確定腫瘤位置，獲得組織標本以行病理檢查。必要時可酌情選用色素內鏡或放大內鏡。

（2） 超聲胃鏡檢查：有助于評價胃癌浸潤深度，判斷胃周淋巴結轉移狀況，推薦用于胃癌的術前分期。對擬施行內鏡下黏膜切除（EMR）、內鏡下黏膜下層切除（ESD）等微創手術者必須進行此項檢查。

（3） 腸鏡檢查：所有疑似結直腸癌患者均推薦纖維結腸鏡或電子結腸鏡檢查。以了解腫物大小、距肛緣位置、形態、局部浸潤的范圍以及結直腸管腔狀態，并及時采集病理組織進行病理和基因檢測。

（4） 腹腔鏡：對懷疑腹膜轉移或腹腔內播散者，可考慮腹腔鏡檢查。

3. 影像學檢查

（1） 消化道造影：有助于判斷原發病灶的范圍及功能狀態，特別是氣鋇雙重對比造影檢查是診斷消化道惡性腫瘤的重要影像學方法。對疑有幽門梗阻的患者建議使用水溶性造影劑；疑似腸梗阻患者慎用鋇劑，可以選擇合適的造影劑如泛影葡胺。

（2） 超聲檢查：對消化道惡性腫瘤原發灶的診斷、評價價值不大，但對評價局部淋巴結轉移情況及表淺部位的轉移、漿膜腔積液有一定價值，可作為術前分期以及療效判斷的初步檢查方法。經腹超聲檢查可了解患者腹腔、盆腔有無轉移以及有無腹盆腔積液，特別是超聲造影有助于鑒別肝轉移病變性質、定位和變化。

（3） 計算機斷層掃描（CT）：CT平掃及增強掃描在評價消化道惡性腫瘤病變范圍、局部淋巴結轉移和遠處轉移狀況等方面具有重要價值，應當作為術前分期和療效評估的常規方法。在無造影劑使用禁忌證的情況下，建議在消化道管腔呈良好充盈狀態下進行增強CT掃描。掃描部位應當包括原發部位及可能的轉移部位。

（4） 磁共振（MRI）檢查：MRI檢查是重要的影像學檢查手段之一。推薦對CT造影劑過敏者或其他影像學檢查懷疑轉移者使用。對肝轉移灶的判斷和直腸癌術前分期優于CT。MRI還有助于判斷腹膜轉移狀態，可酌情使用。

（5） PET-CT：不推薦常規使用，但對于常規檢查無法明確的轉移復發病灶可作為有效的輔助檢查手段。

（6） 骨掃描：不推薦常規使用。對懷疑有骨轉移的胃癌患者，可考慮骨掃描檢查。

4. 組織病理學診斷 組織病理學診斷是消化道惡性腫瘤的確診和治療依據?；顧z確診為浸潤性癌的患者進行規范化治療。如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定浸潤深度，報告為癌前病變或可疑性浸潤的患者，建議重復活檢或結合影像學檢查結果，進一步確診后選擇治療方案。對治療后可能發生耐藥及其他生物學改變時，應考慮再活檢取材進行病理分型和基因檢測，有可能會利于合理選擇藥物。

（二） 藥物治療時的輔助檢查

1. 輔助治療的檢查 輔助治療針對的是經過根治術后的腫瘤患者。對于根治術后的患者實施輔助治療前，應根據手術病理結果判斷出準確的病理類型和腫瘤分期，根據不同分期和病理類型選擇相應的輔助治療方案。在輔助治療前，常規的實驗室檢查和器械檢查，如血常規、尿常規、糞便常規及隱血試驗、肝腎功能、常規心電圖都是不可或缺的；由于消化道惡性腫瘤易產生水、電解質代謝紊亂，因此血生化檢查非常必要。一旦出現水、電解質代謝紊亂者，需立即糾正后，方可進行化療，嚴重者甚至考慮擇期化療?；熐凹斑M行中的相關影像學檢查（如胸部X片、腹部B超、CT，必要時MRI或PET-CT檢查）非常重要，可及時發現一些術后早期復發或轉移的病灶，一旦發現病灶則考慮術后復發轉移，輔助化療中出現者則說明輔助治療失敗，應按照姑息治療原則進行。另外腫瘤標志物的檢查如CEA、CA19-9等，在輔助治療前、治療中、治療后作為療效評估及預后判斷亦具有重要的價值。內鏡檢查在發現術后腔內復發、了解吻合口狹窄原因等尤為重要，此時通過影像學檢查往往不能發現，檢查頻率不可過勤，如沒有癥狀或特殊需要，一般第1年1次，以后的檢查頻次根據瘤種有不同。老年患者，還應檢查心肺功能，心肺功能嚴重不全者，慎用或禁用化療藥物。

藥物治療過程中，還應及時復查血常規、肝腎功能，評估當前化療方案對骨髓的影響以及肝臟、腎臟不良反應，出現嚴重骨髓抑制或肝腎功能損傷者，需調整化療方案。腫瘤患者自初診開始，就應當實行較為嚴格的隨訪制度，一方面用以評估安全性及預后，另一方面可判斷患者的復發轉移情況。原則上兩年內每3個月左右1次，兩年后每6個月1次，持續到第5年，以后每年1次。

2. 姑息治療的檢查 姑息治療主要應用于手術后復發轉移者，或無手術治療機會的晚期胃腸腫瘤患者。其輔助檢查的原則與輔助化療患者檢查原則類似。但考慮到此類患者一般情況相對較差，較易出現骨髓抑制、貧血，水、電解質代謝紊亂，肝腎功能不全等情況，因此在治療前應首先關注患者的血常規、血生化、肝腎功能以及營養水平，是否適合標準的化療方案，以上檢查出現異常者，應及時糾正，對于營養狀況較差者，可給予腸內外營養支持。特別是對于多程化療后的患者，骨髓儲備功能和身體耐受性都明顯差于初治患者，在選擇藥物時要注意選擇合適的藥物以及適當調整藥物劑量和進程。在治療前部分患者還需要通過內鏡、穿刺活檢、胸腹水找脫落細胞等手段明確病理類型、基因狀態（如胃癌的HER2，腸癌的RAS、B-RAF），為化療方案的制訂、分子靶向藥物的選擇提供依據。另外，進行相關的影像學檢查（如胸部X片、腹部B超、CT、全身骨顯像，必要時MRI或PET-CT檢查），作為治療前的分期、治療中的療效評判也是必不可少的環節。血清腫瘤標志物作為輔助的預后判斷和療效評價亦具有重要的價值。

四、 消化道惡性腫瘤常用評效標準

1. 腫瘤客觀有效率 見表1-3。

表1-3 實體瘤療效判斷標準

2. 生活質量（quality of life，QOL）評估 PS評級（表1-1）、QOL綜合評級及治療相關癥狀的緩解。

3. 無進展生存期（progression-free survival，PFS）接受目標藥治療之日至疾病進展或死亡時間。

4. 疾病進展時間（time to progression，TTP） 從患者開始治療之日至病灶出現進展的時間。

5. 生存期（overall survival，OS） 從患者治療之日至死亡或失訪的時間。

五、 多學科（MDT）治療的重要作用

腫瘤的治療通常需要綜合多種治療方法，涉及多個學科、多位醫生的參與其中。在傳統模式的腫瘤診療過程中，患者往往要通過多次門診、多位醫師的檢查診斷后，才能得到相對適宜的治療方案。這種模式不僅增加了醫療服務的復雜性，還可能因為不同學科限制以及意見不統一，延誤了患者的治療。而且患者在就診過程中，也會常常止步于某個學科，失去了獲得最佳治療策略的機會。

現代外科手術、放療技術以及系統化療的進步，顯著延長了患者的生存期，單一手段的治療模式已經無法滿足腫瘤患者的需求。1995年，英國Calman-Hine報告的發布促成了全英范圍內推廣多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）治療腫瘤的模式。十年間，英國以MDT模式進行腫瘤診療的患者比例從低于20%上升至80%以上，而且接受MDT治療的患者生存期明顯延長。如今，MDT已成為全球腫瘤治療的最佳模式。在我國經過十年多的實踐與推廣，部分地區綜合醫院和?？漆t院已經開展了MDT治療胃腸腫瘤，希望未來能有更多的患者能夠有更多機會接受MDT治療。

所謂MDT，是指針對某種疾病由相關學科的專家組成工作組，舉行定期、定時的討論會，通過多學科協作來為患者制訂全面的治療計劃，并對患者的整個治療過程進行調整和隨訪。MDT的目的在于保證整個治療團隊中的成員可以就患者在治療中將涉及的所有相關因素，包括體力、心理需求和其他因素進行討論。患者的診療是一個連續的過程，涵蓋從初診到姑息性治療的整個過程。

MDT模式的重要作用如下：

1. 通過對患者實施整體的綜合治療，提高療效和生存率。

2. 有助于增強團隊成員間的交流、溝通和合作，優化專業學科的應用。

3. 提高患者的情緒、心理和實際支持，降低患者的緊張情緒，提高患者對既定方案的依從性。

4. 減少治療等待時間，降低醫療資源重復浪費。

5. 降低患者的診療費用。

6. 團隊成員之間共享決策。

7. 增加臨床研究患者的納入速度。

第二節 抗消化道惡性腫瘤藥物不良反應

常見抗消化道惡性腫瘤藥物主要為兩大類，細胞毒性藥物包括氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉烷類、伊立替康、蒽環類、吉西他濱等藥物，以及分子靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、曲妥珠單抗以及阿帕替尼等，由于抗癌藥物的作用機制不同，其不良反應也有不同特點。

一、 不良反應分類

1. 根據出現時間可分為急性不良反應、近期不良反應及遠期不良反應。急性不良反應指的是藥物使用后即刻到24小時內出現的不良反應，如過敏、局部刺激、惡心、嘔吐、發熱等；近期不良反應指的是使用抗腫瘤藥物后4周內出現的反應，如骨髓抑制、脫發、口腔炎、腹瀉、臟器功能受損等；遠期不良反應指的是使用抗腫瘤藥物后4周后出現的不良反應如遲發性心臟毒性、甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、遲發性骨髓抑制、誘發腫瘤、免疫功能抑制、不孕不育等。

2. 根據局部反應和全身不同系統來分類 抗腫瘤治療的全身反應幾乎可以累及所有系統，包括一般狀況、血液系統、心血管系統、消化系統、呼吸系統、泌尿生殖系統、皮膚、神經系統、內分泌代謝系統和骨骼肌肉系統。臨床上急性和近期不良反應較常見，也容易引起重視并得到處理，隨著腫瘤治療療效的提高，近年來在長期生存的患者中，遠期不良反應如治療相關心臟毒性等日益受到重視。部分不良反應為大部分抗腫瘤藥物共同具備，如惡心嘔吐等消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能受損等，有一些不良反應則是相關藥物比較特異的，都應熟練掌握，如紫杉醇引起的急性過敏、蒽環類藥物的心臟毒性、順鉑的腎毒性、奧沙利鉑相關的神經毒性、伊立替康引起的膽堿能綜合征及腹瀉以及分子靶向藥物引起的皮疹、手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。抗腫瘤藥物的安全性評價除了患者的癥狀和體征外，還包括體力狀態評分、心電圖、實驗室檢查等內容。

二、 不良反應程度及其處理原則

世界衛生組織（WHO）、美國食品藥品管理局（FDA）及中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）等機構均對抗腫瘤藥物的不良反應有多種表述，根據其與藥物藥理作用有無關系分為A型和B型。A型是指劑量相關的不良反應，可以被預測，發生率高而死亡率低，如常見的化療藥物劑量限制性毒性；B型是指劑量不相關的不良反應，難以預測，發生率低，但死亡率高。對于兩類不良反應采取的應對措施也不一樣，前者可根據實際情況降低藥物的使用劑量，而后者一般停藥，不再使用。

根據毒副反應與藥物的因果相關性，可將評價標準分為5級，包括“肯定有關”“可能有關”“可能無關”“無關”“無法判定”，該評價標準可應用于指導醫生對于不良反應的判斷，綜合評估腫瘤的病情。

目前用于評估藥物不良反應嚴重程度的標準主要包括WHO的抗癌藥物常見毒副反應分級標準以及美國國立衛生研究所出版的常見不良反應事件評價標準（CTCAE）。目前臨床上常使用CTCAE（該評估系統現已更新到4.0版）進行不良反應分級，在抗腫瘤藥物的臨床試驗中更是以CTCAE分級標準來描述藥物的安全性。該系統采用國際醫學用語詞典（medDRA）標準的描述性術語對抗腫瘤藥物治療過程中任何不利或非預期的癥狀、體征、異常實驗室檢查和疾病進行等級（嚴重程度）劃分，包括1～5級（可表述為輕度、中度、重度、危急及死亡），應用于抗腫瘤藥物不良反應的記錄和描述。使用該系統不僅可以定性定量地記錄藥物的毒副反應，更因其標準化的描述使不同的腫瘤治療中心在抗腫瘤藥物毒副反應描述、記錄和交流方面有了統一的語言，利于抗腫瘤藥物的應用和研發。

臨床上使用抗腫瘤藥物一旦出現不良反應，處理原則有：①判斷不良反應與藥物使用的相關性；②評估不良反應的嚴重程度，并采取停藥或減量等措施；③及時對癥支持處理，必要的搶救措施。

抗腫瘤藥物停藥或減量等措施：①發生1級的不良反應，繼續原劑量使用抗腫瘤藥物；②發生2級的不良反應，暫停使用抗腫瘤藥物，經積極對癥支持處理后，恢復至0～1級不良反應，繼續原劑量使用抗腫瘤藥物；③對于發生3～4級的不良反應，則暫停使用抗腫瘤藥物，待恢復至0～1級不良反應，降低一個劑量等級（10%～20%）使用抗腫瘤藥物；④劑量等級可以降低2～3個，如果仍發生3～4級不良反應，則停止使用該種藥物；⑤但對于具體的不良反應還需要分別對待，如疲勞、脫發、性欲改變、皮膚干燥等不良反應如認為不可能變得更嚴重或威脅生命，可以原劑量使用藥物；⑥對于過敏反應、空腔臟器穿孔、出血、血栓、頑固性高血壓、重要臟器功能衰竭等不良反應，一旦出現就可能要永久停藥。

第三節 常用抗消化道惡性腫瘤藥物

一、 化療藥物

（一） 氟尿嘧啶類

1. 靜脈用氟尿嘧啶

（1） 氟尿嘧啶（5-FU）：抗代謝物，是尿嘧啶的同類物。5-FU在細胞內轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，能抑制胸苷酸合酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷酸，干擾DNA合成，對RNA的合成也有一定的抑制作用。

（2） 替加氟：5-FU的前提藥物，在體內轉變為5-FU而起作用。其作用與5-FU相同，能干擾DNA、RNA及蛋白質的合成。

2. 口服氟尿嘧啶衍生物

（1） 卡培他濱：5-FU前體藥物，口服后被肝臟和腫瘤組織中轉換為5′-脫氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），5′-DFUR在腫瘤組織中經胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）催化成5-FU。在大少數實體瘤中TP活性遠高于普通組織，因而卡培他濱主要在腫瘤組織中發揮抗腫瘤作用。

（2） 替吉奧膠囊：由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，其中，替加氟在體內轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶對5-FU分解代謝酶DPD具有拮抗作用，從而使由替加氟轉變成5-FU的濃度增加，增強了抗腫瘤作用；奧替拉西鉀主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用，抑制5-FU轉變為5-FUMP。上述作用的結果使替吉奧膠囊的抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。

（二） 鉑類

1. 順鉑 重金屬絡合物，可抑制DNA復制，屬細胞周期非特異性抗腫瘤藥物。

2. 卡鉑 作用機制與順鉑類似，但消化道反應以及腎毒性低于順鉑，骨髓抑制是主要不良反應。

3. 奧沙利鉑 新一代鉑類，具有更低的腎臟毒性和消化道反應，末梢神經毒性為其劑量限制性毒性。

（三） 伊立替康（CPT-11）

喜樹堿的衍生物，特異性地作用于拓撲異構酶Ⅰ，引起DNA雙鏈破壞。其活性代謝產物SN-38主要通過腸道排泄，在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT1A1）的作用下代謝成無活性的SN-38G。由于UGT1A1基因的高度多態性，造成不同個體間代謝活性差異很大，具有UGT1A1*28等位基因純合子（又被稱為UGT1A17/7基因型）和UGT1A1*6純合子（G211A）的患者具有較高的血漿SN-38濃度，是引起延遲性腹瀉及血液學毒性的主要原因。此外，伊立替康還是乙酰膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，用藥后可出現膽堿能綜合征。

（四） 表柔比星

屬于蒽環類抗癌抗生素類，為多柔比星的同分異構體，但與多柔比星相比，療效相等或略高，但對心臟的毒性較小。可抑制DNA和RNA的合成，對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用，為細胞周期非特異性藥物。

（五） 紫杉烷類

1. 紫杉醇 微管抑制劑，可誘導和促進微管蛋白聚合，防止解聚，導致細胞在進行有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，可阻斷細胞于細胞周期的G2與M期。

2. 多西他賽 與紫杉醇同屬于紫杉烷類抗腫瘤藥物，在細胞內濃度比紫杉醇高3倍，使其在細胞內滯留時間長，在體外試驗中比紫杉醇抗腫瘤活性強。

（六） 雷替曲塞

是胸苷酸合酶抑制劑，可抑制細胞DNA的合成，且能潴留在細胞內，長時間發揮抑制作用。療效與氟尿嘧啶相似，但不良反應發生率低，方法簡便，患者易于接受。

二、 靶向藥物

1. 曲妥珠單抗 重組人源化抗人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體，選擇性地作用于HER2的細胞外部位，阻斷其與配體的結合，進而阻斷下游信號通路，抑制腫瘤細胞生長。曲妥珠單抗可與含蒽環類藥物以外的化療方案組合，用于HER2陽性晚期胃癌的一線或二線治療。

2. 西妥昔單抗 抗表皮生長因子受體（EGFR）的人鼠嵌合型單克隆抗體，與EGFR特異性結合后，阻斷細胞內信號轉導途徑，從而抑制癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡。西妥昔單抗可與化療聯合或單獨應用，治療RAS野生型晚期結直腸癌。因其快速縮小腫瘤的能力較強，故常用于初始不可切除的僅肝/肺轉移結直腸癌的轉化治療。

3. 貝伐珠單抗 一種重組的人源化單克隆抗體，可以選擇性地與人血管內皮生長因子（VEGF）結合并阻斷其生物活性，減少了腫瘤的血管形成，從而抑制了腫瘤的生長。與化療藥物聯合，用于晚期結直腸癌的治療、維持及跨線治療。

4. 阿帕替尼 我國自主研發并擁有自主知識產權的小分子血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究證實在晚期胃癌二線治療失敗的患者中可延長生存期，適用于三線及后續治療的晚期胃癌患者。

三、 常用方案

1. 順鉑＋5-FU 可用于食管癌與胃癌晚期一線或術后治療。

順鉑75～100mg/m2iv（輸注4小時）d1＋5-FU 750～1000mg/（m2·d）iv（持續輸注24小時）d1～d3或d1～d2，每4周重復。

2. 順鉑＋卡培他濱 可用于胃癌晚期一線或術后治療。

順鉑60～80mg/m2iv d1＋卡培他濱800～1000mg/m2bid po d1～d14，每3周1次。

3. 順鉑＋S-1（替吉奧膠囊） 可用于胃癌晚期一線或術后治療。

順鉑60mg/m2iv d8＋S-140～60mg bid po d1～d21，每5周重復?；蝽樸K60～75mg/m2iv（輸注2小時）d1＋S-140～60mgbidpo d1～d14，每3周重復。

4. 奧沙利鉑＋5-FU 可用于胃癌、腸癌晚期或術后治療。

奧沙利鉑85mg/m2iv（輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（輸注）d1，之后使用5-FU400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU 800mg/m2iv（輸注24小時）d1～d2，每2周重復。

5. XELOX 可用于胃癌、腸癌晚期及輔助治療。

奧沙利鉑130mg/m2iv（輸注2小時）d1＋卡培他濱850～1000mg/m2bidpod1～d14，每3周重復。

6. 紫杉醇/多西他賽＋順鉑 可用于食管癌晚期或手術前后患者。

紫杉醇135～175mg/m2iv（輸注3小時）d1＋順鉑60～80mg/m2iv（輸注）d1或d2，每3周重復?；蚨辔魉?0～75mg/m2iv（輸注）d1＋順鉑60～75mg/m2iv（輸注）d1，每3周重復。

7. DCF 可用于胃癌晚期、身體狀況良好的患者。

多西他賽60mg/m2iv（輸注）d1＋順鉑60mg/m2iv（輸注）d1＋5-FU600mg/m2iv（持續輸注24小時）d1～d5，每3周重復。

8. ECF 可用于食管腺癌與胃癌晚期一線或手術前后治療。

表柔比星50mg/m2iv（輸注）d1＋順鉑60mg/m2iv（輸注）d1＋5-FU200mg/m2iv（持續輸注）d1～d21，每3周重復。

9. EOX 表柔比星50mg/m2iv（推注）d1＋奧沙利鉑130mg/m2iv（輸注2小時）d1＋卡培他濱625mg/m2bidpod1～d14，每3周重復。

10. FOLFIRI 晚期腸癌一線、二線治療，胃癌二線治療。

伊立替康180mg/m2iv（輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（輸注）d1＋5-FU400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU1200mg/m2iv（持續輸注24小時）d1～d2，每2周1次。

11. 5-FU＋亞葉酸鈣 可用于體力狀況差、不能耐受聯合化療或其他藥物治療的胃癌或腸癌患者。

亞葉酸鈣200mg/m2iv＋5-FU 400mg/m2iv（推注）＋600mg/m2iv（22小時輸注）d1～d2，每2周重復。

12. mFOLFOX6 可用于胃癌或腸癌晚期或輔助治療患者。

奧沙利鉑85mg/m2iv（2小時輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（2小時輸注）d1之后＋5-FU 400mg/m2iv（推注）d1＋5-FU 1200mg/（m2·d）iv（共2400mg/m2持續輸注46～48小時）d1～d2，每2周重復。

13. 伊立替康單藥 可用于食管癌、胃癌或腸癌晚期二線及二線以上治療。

伊立替康180mg/m2iv（30～90分鐘輸注）d1，每2周重復。或伊立替康300mg/m2iv（30～90分鐘輸注）d1，每3周重復。

14. FOLFOXIRI 可用于身體狀況良好的腸癌晚期或轉化治療。

伊立替康165mg/m2iv（1小時輸注）d1＋奧沙利鉑85mg/m2iv（2小時輸注）d1＋亞葉酸鈣400mg/m2iv（2小時輸注）d1＋5-FU 1600mg/（m2·d）iv（共3200mg/m2持續輸注48小時）d1～d2，每2周重復。

15. 卡培他濱單藥 可用于體力狀況差、不能耐受聯合化療或其他藥物治療的胃癌或腸癌患者。

卡培他濱850～1250mg/m2bid po d1～d14，每3周重復。

16. 替吉奧單藥或SOX 可用于胃癌晚期及輔助治療。

替吉奧80mg/m2按體表面積≤1.25 m2、＞1.5 m2分為3個劑量水平：40，50，60mg bid po可以采用d1～d14，每3周重復，或d1～d21，每4周或5周重復，或d1～d28，每6周重復。最常用的是3周方案。

奧沙利鉑130mg/m2iv（輸注2小時）d1＋替吉奧40～60mg bid po d1～d14，每3周重復。

第四節 輔助用藥

一、 止吐藥物應用

1. 化療所致惡心嘔吐（CINV）的類型［1-2］按照發生時間，CINV通?？梢苑譃榧毙?、延遲性、預期性、暴發性及難治性5種類型。急性惡心嘔吐一般發生在給藥后數分鐘至數小時，并在給藥后5～6小時達高峰，但多在24小時內緩解。延遲性惡心嘔吐多在化療24小時之后發生，常見于順鉑、卡鉑和蒽環類藥物化療時，可持續數天。預期性惡心嘔吐是指患者在前一次化療時經歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發生的惡心嘔吐，是一種條件反射，主要由于精神、心理因素等引起。預期性惡心嘔吐往往伴隨焦慮、抑郁，與以往CINV控制不良有關，惡心比嘔吐常見。由于年輕患者往往比老年患者接受更強烈的化療，并且控制嘔吐的能力較差，容易發生預期性惡心嘔吐。暴發性嘔吐是指即使進行了預防處理但仍出現的嘔吐，并需要進行“解救性治療”。難治性嘔吐是指以往的化療周期中使用預防性和（或）解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現嘔吐。

2. 抗腫瘤藥物的催吐性分級［3-4］抗腫瘤藥物所致嘔吐主要取決于所使用藥物的催吐潛能。一般可將抗腫瘤藥物分為高度、中度、低度和輕微4個催吐風險等級，是指如不予以預防處理，嘔吐發生率分別為＞90%，30%～90%，10%～30%和＜10%。消化道常用抗腫瘤藥物的催吐性分級參見表1-4。

3. 化療所致惡心嘔吐的治療原則

（1） 預防為主：在腫瘤相關治療開始前，應充分評估嘔吐發生風險，制訂個體化的嘔吐防治方案。如在化療前給予預防性的止吐治療。在末劑化療后，接受高度和中度催吐風險藥物進行化療的患者，惡心、嘔吐風險分別至少持續3天和2天。因此在整個風險期，均需對嘔吐予以防護。

（2） 止吐藥的選擇：主要應基于抗腫瘤治療藥物的催吐風險、既往使用止吐藥的經歷以及患者本身因素。

（3） 對于多藥方案，應基于催吐風險最高的藥物來選擇止吐藥。聯合應用若干種止吐藥能夠更好地控制惡心和嘔吐，特別是采用高度催吐化療時。

（4） 在預防和治療嘔吐的同時，還應該注意避免止吐藥物的不良反應。

（5） 良好的生活方式也能緩解惡心/嘔吐，例如少吃多餐，選擇健康有益的食物，控制食量，不吃冰冷或過熱的食物等。

（6） 應注意可能導致或者加重腫瘤患者惡心嘔吐的其他影響因素：部分或者完全性腸梗阻；前庭功能障礙；腦轉移；電解質紊亂：高鈣血癥、低鈉血癥等；高血糖；尿毒癥；與阿片類藥物聯合使用；其他因素如糖尿病引起的胃輕癱；心理因素：焦慮、預期性惡心/嘔吐等。

表1-4 常用抗消化道惡性腫瘤藥物的催吐性分級

4. 抗腫瘤藥物所致惡心和嘔吐的預防［5-8］

（1） 高度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦在化療前采用三藥方案，包括單劑量5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑。

（2） 中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松，第2天和第3天繼續使用地塞米松。對于有較高催吐風險的中度催吐性化療方案，推薦在地塞米松和5-HT3受體拮抗劑的基礎上加NK-1受體拮抗劑。

（3） 低度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：建議使用單一止吐藥物例如地塞米松、5-HT3受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑（如甲氧氯普胺）預防嘔吐。

（4） 輕微催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防：對于無惡心和嘔吐史的患者，不必在化療前常規給予止吐藥物。盡管惡心和嘔吐在該催吐水平藥物治療中并不常見，但如果患者發生嘔吐，后續化療前仍建議給予高一個級別的止吐治療方案。

（5） 多日化療所致惡心及嘔吐的預防：5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松是預防多日化療所致CINV的標準治療，通常主張在化療期間每日使用第一代5-HT3受體拮抗劑，地塞米松應連續使用至化療結束后2～3天。長效5-HT3受體拮抗劑型帕洛諾司瓊在Ⅲ期臨床研究中顯示了對于預防多日化療方案CINV的良好效果。

5. 解救性止吐治療

（1） 重新評估藥物催吐風險、疾病狀態、并發癥和治療，注意排除各種非化療相關性催吐原因，如腦轉移、電解質紊亂、腸梗阻、腫瘤侵犯至腸道或其他胃腸道異常，或其他并發癥。重新審視上一次無效的止吐方案，考慮更換止吐藥物。

（2） 針對催吐風險確定給予患者的最佳治療方案。如果嘔吐患者口服給藥難以實現，可以經直腸或靜脈給藥；必要時選擇多種藥物聯合治療，同時可以選擇不同的方案或不同的途徑。

（3） 考慮在治療方案中加入勞拉西泮和阿普唑侖。

（4） 考慮在治療方案中加入奧氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受體拮抗劑或者在治療方案中加入一種多巴胺拮抗劑。

（5） 保證足夠的液體供應，維持水電解質平衡，糾正酸堿失衡。

（6） 除5-HT3受體拮抗劑外，可選擇其他藥物輔助治療：包括勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪等。

6. 預期性惡心和嘔吐的治療 隨著化療次數的增加，預期性惡心嘔吐發生率常有增加的趨勢。預期性惡心嘔吐一旦發生，治療較為困難，所以最佳的治療是預防其發生，預防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發性惡心嘔吐的發生。行為治療，尤其是漸進式肌肉放松訓練、系統脫敏療法和催眠，可用于治療預期性惡心和嘔吐。苯二氮?類可以降低預期性惡心和嘔吐的發生，但其有效性隨化療的持續而傾向于下降。可用藥物有阿普唑侖和勞拉西泮等。

7. 難治性惡心和嘔吐的治療 目前，尚無隨機、雙盲試驗在此類情況下對止吐藥的應用進行研究。對于難治性惡心和嘔吐患者，治療參照解救性治療。

二、 止瀉藥物應用

化療相關性腹瀉（chemotherapy induced diarrhea，CID）是腫瘤患者在化療中常見的并發癥之一，嚴重者可導致水和電解質失衡，化療中斷，甚至危及生命。化療藥物導致腹瀉的主要原因是化療藥物導致腸道黏膜細胞損傷而引起腸道黏膜壞死及炎癥反應，導致腸道黏膜吸收、分泌失衡，即形成腹瀉。

1. 可導致腹瀉的消化道惡性腫瘤常用化療藥物伊立替康、5-FU及其類似物（卡培他濱、替加氟、替吉奧）、奧沙利鉑、順鉑、多西他賽等，以及分子靶向藥物：酪氨酸激酶抑制劑、西妥昔單抗等，其中最為常見的為伊立替康和氟尿嘧啶類。

腹瀉嚴重程度的分級參見表1-5：

化療相關性腹瀉根據嚴重程度及有無并發癥分為：①非復雜性腹瀉（uncomplicated CID）：無并發癥的1～2級腹瀉；②復雜性腹瀉（complicated CID）：3～4級腹瀉或1～2級的腹瀉合并下列情況：中重度腹痛、惡心嘔吐≥2級、PS評分下降、發熱、白細胞下降、血便、脫水。

表1-5 腹瀉嚴重程度分級

2. 一般處理步驟 首先對其嚴重程度進行評估分級，并完善電解質、肝腎功能、血尿便常規等檢查，積極對癥支持治療。其次對可能引起腹瀉的病因進行分析，排除因抗生素引起的菌群失調造成的腹瀉，如存在，需停用抗生素并給予調節菌群等對癥支持治療；判斷是否是化療相關不良反應，是否應用了容易引起腹瀉的相關藥物，如相關，應立即停止化療及相關藥物，及時給予治療；另外排除是否存在感染，必要時完善細菌培養及藥敏，給予對應抗生素治療。

3. 非復雜性腹瀉的治療 ①停止所有含乳糖、乙醇及高滲性食物以及辛辣、過熱和過涼等對胃腸道有刺激性的食物；②補充水分，保證尿量正常；③少食多餐易消化吸收食物，保證足夠的營養，預防低鉀血癥，如出現無力、疲勞或化驗提示血鉀下降，適當補充高鉀食物，或口服氯化鉀液體或氯化鉀緩釋片等補鉀藥物；④囑患者記錄大便數量、伴隨癥狀并隨時報告；⑤2級腹瀉應停止化療直至癥狀消失，下一周期治療酌情降低劑量；⑥藥物治療：洛哌丁胺首劑4mg，以后2mg/4 h，或在大便未定型之前每次排便后2mg，直到腹瀉停止或用量達16mg/d；若24小時后腹瀉未停止，增量至2mg/2 h；若48小時后腹瀉仍未停止，按復雜性腹瀉處理。

4. 復雜性腹瀉的治療 停止化療和誘發、加重因素；住院，監測、評估；補液；監測血常規、尿便常規、電解質及肝腎功能；給予奧曲肽100～150 μg q8h或25～50 μg/h civ（持續靜脈注射），若癥狀明顯可加量至500 μg q8h，48小時后腹瀉仍未停止，可以使用抗菌藥物如喹諾酮類，用藥至腹瀉停止24小時。

5. 伊立替康所致的CID 腹瀉是伊立替康的劑量限制性毒性反應，臨床研究期間曾出現因腹瀉致死的病例，因此應用伊立替康時做好腹瀉的預防及處理至關重要。伊立替康相關的腹瀉有2種表現，即早發性腹瀉和遲發性腹瀉。

（1） 早發性腹瀉：是指使用伊立替康后24小時內發生的與藥物相關的腹瀉，是膽堿能綜合征的表現之一，約9%的患者用藥后出現短暫嚴重的急性膽堿能綜合征。主要表現為：早發性腹瀉及腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多。出現后立即給予阿托品0.25mg im可緩解，必要時可重復給藥，有禁忌證者除外；對哮喘的患者應小心謹慎；有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次接受伊立替康治療前預防性使用阿托品0.25mg im。如反復給予阿托品后腹瀉不能控制，給予洛哌丁胺治療，首劑4mg，以后2mg/4 h，或在大便未定型之前每次排便后2mg，直到腹瀉停止或用量達16mg/d；若24小時后腹瀉未停止，增量至2mg/2 h；若48小時后腹瀉仍未停止，按復雜性腹瀉處理。

（2） 遲發性腹瀉：是指使用伊立替康24小時之后出現的與藥物相關的腹瀉，呈劑量相關性，是伊立替康的劑量限制性毒性反應之一。主要表現為：①每天大便的次數超過化療前的正常大便次數；②出現軟便、稀便或水樣大便；③頻繁的腹痛和（或）腹部脹氣；④胃部疼痛；⑤感覺乏力、虛弱。如不能正確及時處理，后果會非常嚴重甚至威脅到患者生命安全。洛哌丁胺（易蒙停）已經被當作治療伊立替康所致腹瀉的標準療法，同時也作為化療相關性中重度腹瀉的標準藥物。洛哌丁胺是人工合成的阿片類衍生物，可直接干擾腸壁神經末梢乙酰膽堿的釋放，抑制腸蠕動，增加腸內容物通過的時間，同時可以抑制TNF-α誘導的腹瀉的發生。出現1～2級腹瀉應及早應用止瀉藥洛哌丁胺，并補充大量液體。首次稀便出現后服用4mg洛哌丁胺，以后每2小時服2mg，末次稀便后繼續服12小時，中途不得更改劑量，洛哌丁胺有導致麻痹性腸梗阻的危險，故患者以此劑量用藥不得連續用藥超過48小時。洛哌丁胺不應用于預防給藥，即便前一治療周期出現過延遲性腹瀉的患者也不應使用。如果按上述治療腹瀉仍持續超過48小時，停用洛哌丁胺，改用其他抗腹瀉措施和大力加強治療，如給予復方地芬諾酯、蒙脫石加用生長抑素、藥用炭等，并且應該開始預防性口服廣譜抗生素，同時接受胃腸外支持治療，注意保持水、電解質和酸堿平衡。如出現3～4級腹瀉，或雖然是1～2級腹瀉，但患者伴隨以下危險因素一項或以上的應高度重視。危險因素包括發熱、膿毒血癥、腹痛、PS評分下降、≥2級的惡心嘔吐、白細胞下降、肉眼血便和脫水。需立即住院治療，積極應用靜脈輸液，保持水、電解質和酸堿平衡，同時接受胃腸外營養支持治療。給予生長抑素（初始劑量100～150 μg tid或25～50 μg/h；如脫水嚴重，劑量可增加至500 μg tid）和喹諾酮類抗生素進行治療。再次給予伊立替康治療，應在延遲性腹瀉完全緩解之后，且在所有的不良反應恢復到NCI-CTC分級標準的0或1級。為有利于治療相關不良反應的恢復，必要時治療可推遲1～2周。在第二階段治療開始時，應根據前一次治療中出現的不良反應的嚴重程度調整伊立替康用藥劑量。

三、 藥物性皮疹用藥

多種抗腫瘤藥物可以引起皮疹，如氟尿嘧啶類、紫杉烷類藥物、蒽環類藥物、西妥昔單抗等。多出現于臉部和上部軀體，初始表現為紅腫面，隨后可以出現丘疹和無菌膿包。

1. 預防 ①因日光暴露可加重皮疹，應建議患者適當采取防曬措施；②建議患者避免進行使皮膚干燥的活動或使用使皮膚干燥的化妝品，如較長較熱的淋浴、含乙醇或芳香味的化妝品、油膩的軟膏類以及非處方痤瘡藥物，應使用不含乙醇的保濕霜，乳霜優于水狀護膚品，尤其冷藏保存可以緩解癥狀。

2. 治療 根據皮疹毒副反應分級給予相應處理。Ⅰ度：外用2%克林霉素加液體基質的1%氫化可的松，bid，涂抹患處直到皮疹消失。Ⅱ度：外用2%克林霉素加液體基質的1%氫化可的松，bid，涂抹患處，同時加用口服米諾環素100mg bid或多西環素100mg bid至少4周或直至癥狀消失；對于頭皮損害，外用2%克林霉素加液體基質的1%氫化可的松加等量丙二醇和水涂抹患處，直到解決。Ⅲ度：停止皮疹相關藥物待皮疹恢復至0～Ⅰ度，可以重新使用治療藥物，對于頭皮損害，使用2%克林霉素粉末溶于安西奈德溶液，bid。

四、 藥物性神經毒性用藥

化療所致神經毒性（CIPN）是腫瘤治療中最為常見的毒副反應之一。CIPN的發生取決于所采用的藥物種類、劑量、接受的時間以及藥物使用的方法。發生率最高的是鉑類（順鉑和奧沙利鉑）、紫杉烷類。

1. 預防性藥物 目前無推薦預防藥物。采用神經節苷脂、神經妥樂平、乙酰左旋卡尼汀、α硫辛酸、氨磷汀、阿米替林以及鈣鎂合劑預防神經毒性可能會有一定療效，但仍缺乏大規模臨床研究數據支持。

2. 治療性藥物 目前度洛西汀被證實可減少化療所致神經毒性中的疼痛評分。加巴噴丁/普瑞巴林、三環類抗抑郁藥、神經節苷脂、神經妥樂平等藥物可能存在一定的療效，但仍缺乏大規模臨床研究數據支持。

五、 手足綜合征用藥

手足綜合征又稱為掌趾感覺喪失性紅斑，主要表現為手腳掌感覺遲鈍、紅斑、疼痛；皮膚干性或濕性剝脫；指甲改變，包括指甲出現凹凸、指甲剝離、甲痛、指甲變厚或變薄、色素沉著、甲溝炎等。多見于卡培他濱、替吉奧、氟尿嘧啶、紫杉烷類、蒽環類、吉西他濱等化療藥物。

1. 手足綜合征分級

1級：手和（或）足的麻木/感覺遲鈍/感覺異常、無痛性腫脹或紅斑和（或）不影響正常活動的不適。

2級：手和（或）足的疼痛性紅斑和腫脹和（或）影響患者日?；顒拥牟贿m。

3級：手和（或）足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和（或）使患者不能工作或進行日?；顒拥膰乐夭贿m。痛感強烈，皮膚功能喪失。

2. 預防及治療

（1） 日常生活中盡量避免手部和足部的摩擦及接觸高溫物品，穿松軟舒適的鞋，減少手足接觸熱水的次數，疼痛部位加軟墊保護。避免在陽光下曝曬。

（2） 在手足局部涂抹尿素霜可減輕皮膚的脫屑、潰瘍和疼痛。10%尿嘧啶油膏局部外用可能對手足綜合征有一定療效。

（3） 目前仍缺乏療效明確的有效口服或靜脈用藥物，有限的研究表明塞來昔布、維生素B6及維生素E具有一定療效。

（4） 出現手足綜合征患者應根據毒性分級考慮是否應對引起手足綜合征的藥物進行減量或停藥。

六、 藥物性肝損傷用藥

肝臟是藥物體內代謝的主要場所，在進行抗腫瘤治療中，化療藥物、止痛藥、造影劑以及控制感染而使用的抗生素等，均可能對肝臟產生不同程度的影響，嚴重的可以致死。本文主要闡述化療藥物引起的肝損傷。

1. 損肝藥物及發病機制［9-12］抗腫瘤藥物引起肝損傷，大體可分為兩個方面：一是藥物對肝臟的損傷，即本質性肝中毒，二是患者特異體質。

（1） 本質性肝中毒系藥物對大多數人均有肝毒性作用，是能預測的中毒。這類肝損傷又可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型。直接肝損傷的藥物屬原漿毒，不僅致肝損傷，還可造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷。肝臟損傷是全面的，可呈小葉或區域性壞死，伴有脂肪變性等。用藥后發病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶、絲裂霉素等。間接肝損傷的藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環節，如抑制酶的活性或某一分泌過程等。肝臟病變的變異大，可類似肝炎樣病變、膽汁淤積或混合性病變，用藥后經數時至數日出現肝細胞壞死、變性。發病率高，其損傷與用藥劑量有關。間接肝細胞損傷型又可分為細胞毒型和淤膽型。細胞毒型主要是選擇性干擾肝實質細胞代謝的某一環節，而影響蛋白合成，引起肝脂肪變性。淤膽型主要是干擾膽紅素向膽小管排泌或肝攝取膽紅素，黃疸可呈阻塞性也可為肝細胞性。對肝臟有間接毒性的化療藥物有：表柔比星、伊立替康等，奧沙利鉑可引起肝脂肪變性、藍肝綜合征，與累積劑量和治療時間有關。

（2） 與特異體質相關的肝臟損傷，僅發生于對藥物特別敏感的患者，其發病率低，潛伏期長，損傷與用藥量無關，故又稱為不可預測性肝損傷。抗腫瘤藥物性肝損傷以本質性肝中毒最為常見，因特異體質所致的肝損傷較為少見。

2. 臨床表現［13-14］抗腫瘤藥物引起的肝損傷在出現臨床癥狀前多數有潛伏期，時間視藥物的種類、劑量、個體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質等因素而定。有的與給藥途徑有關，一般來講靜脈給藥較口服給藥的潛伏期短。臨床表現差異很大，絕大多數患者沒有自覺不適，但輕重不等的化驗室酶學異常相當多見。如果出現臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細胞損傷為主時，表現類似病毒性肝炎，有食欲減退、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴重者可出現重癥肝炎樣表現，發生出血傾向、腹水、肝性腦病。對癥處理后需較長時間才能恢復。以淤膽為主的稱為藥物性黃疸。單純淤膽患者起病較為隱匿，常無前驅癥狀或僅有轉氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多。淤膽伴炎癥型患者則呈淤膽型肝炎樣表現，常有發熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅癥狀，隨后出現茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝大伴有壓痛等。瘙癢可在黃疸前出現。黃疸一般在停藥后1～4周內消失，少數可持續3個月以上。長期應用對肝臟損傷較大的化療藥物，可引起慢性肝病，表現為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀?；颊咭嗫沙霈F肝外表現，如藥物性肺、心、腎等損傷的癥狀。

3. 防治［15-16］

（1） 預防：對既往有藥物過敏史或過敏體質者，用藥時應特別注意。治療中盡量選用對肝無毒性或毒性小的藥物，適當延長治療間歇時間。在抗腫瘤治療過程中，應定期檢查肝功能，一旦發現肝功能異?；螯S疸，立即停用有關藥物。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療反可使之改善。

（2） 一般處理：與其他原因的急、慢性肝病相同。如適當臥床休息，給予高熱量、高蛋白和富維生素的飲食。如有昏迷或出血，則給予對癥處理。

（3） 護肝治療［17-19］：保護肝細胞及非特異性解毒治療，如保護肝竇和肝細胞生物膜免受損傷，抑制脂質過氧化，減輕炎癥反應和膽汁淤積的藥物：甘草酸制劑，有類似激素的作用，能減輕肝細胞變性和壞死，副作用小；還原型谷胱甘肽（GSH）是人類細胞中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，有保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）；維丙胺，能改善肝功能，使丙氨酸氨基轉移酶下降，促進肝細胞功能的恢復，尚有降血脂的作用，不良反應有頭暈、惡心、血壓下降；其他尚有水飛薊賓葡甲胺、聯苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿等藥物。

（4） 利膽治療：伴有黃疸的患者可酌情使用下列藥物：①丙谷胺：本藥為促胃液素和縮膽囊素的受體拮抗劑，原用于消化性潰瘍的治療，利膽作用可能是通過非膽酸依賴性小膽管分泌無機鹽和水進行的。②考來烯胺：能與膽紅素絡合，使血中膽紅素濃度降低，并有降血脂和降血膽汁酸作用。該藥常用于治療膽汁淤積性黃疸、高脂血癥和小腸術后腹瀉。無明顯全身毒性反應，但易出現口臭，用量較大時易引起惡心、腹脹和便秘。可與輕瀉劑合用。服用考來烯胺時需補充維生素A、D、K和E，因其影響脂肪和脂溶性維生素的吸收。③糖皮質激素：短期大劑量糖皮質激素治療對黃疸消退有一定療效，但應注意其不良反應。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸：腺苷甲硫氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。在肝內，通過使質膜磷脂甲基化而調節肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化產物的合成。只要肝內腺苷甲硫氨酸的生物利用度在正常范圍內，這些反應就有助于防止肝內膽汁淤積。

（5） 肝功能損傷時化療藥物劑量的調整：臨床上?？膳龅礁喂δ軗p傷但化療又有必要的情況，此時應視肝功能損害程度對化療藥物的劑量進行調整，調整方法包括換藥、停藥、減量或延遲給藥。

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