外陰-陰道-牙齦綜合征臨床研究

楊敏 劉琬 于潔 鮑迎秋 傅裕 高小曼 常建民

100730北京醫院皮膚科 國家老年醫學中心（楊敏、劉琬、鮑迎秋、傅裕、高小曼、常建民）；中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科（于潔）

外陰-陰道-牙齦綜合征臨床研究

楊敏 劉琬 于潔 鮑迎秋 傅裕 高小曼 常建民

100730北京醫院皮膚科 國家老年醫學中心（楊敏、劉琬、鮑迎秋、傅裕、高小曼、常建民）；中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科（于潔）

目的探討外陰-陰道-牙齦綜合征（VVGS）的臨床特征及治療策略。方法收集11例VVGS患者的臨床資料并進行分析。結果11例VVGS確診時的平均年齡和中位年齡均為46歲，平均病程4年。疼痛糜爛性紅斑位于陰道前庭7例，齒齦10例，雙側頰黏膜5例；性交疼痛8例；陰道溢血4例。7例應用小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹或秋水仙堿，4例僅口服羥氯喹，11例患者均外用0.1%他克莫司軟膏，8例獲痊愈或顯效，未見明顯不良反應。結論VVGS多見于中年女性，痛性紅斑好發于陰道前庭和齒齦，性交疼痛常見。甲潑尼龍聯合羥氯喹片及單獨應用羥氯喹治療輕癥患者療效好。0.1%他克莫司軟膏可作為局部維持治療的藥物之一。

外陰疾病；扁平苔蘚；黏膜；治療結果；綜合征，外陰-陰道-牙齦

外陰-陰道-牙齦綜合征（vulvovaginal-gingival syndrome，VVGS或 vulvovaginal-gingival lichen planus，VVG-LP）屬黏膜扁平苔蘚的一種少見亞型，累及多部位黏膜，病程慢性，反復發作，預后較其他類型的扁平苔蘚差。Pelisse等［1］于1982年首次報道本病，故又稱Hewitt-Pelisse綜合征。本病主要表現為外陰陰道及口腔黏膜（牙齦多見）的慢性炎癥性紅斑和糜爛，部分患者終末期出現外陰結構破壞、陰道狹窄和口腔黏膜纖維化。早期恰當治療可緩解癥狀并阻止瘢痕形成［2］，但嚴重病例治療棘手。為進一步掌握本病的臨床表現和治療方法，我們從2014年2月至2016年6月共收集了11例在北京醫院皮膚科外陰專病門診就診的VVGS患者的臨床資料，現報道如下。

臨床資料

1.一般資料：11例VVGS患者確診時年齡33～69歲，平均年齡和中位年齡均為46歲；病程1～10年，平均4年。11例患者初潮年齡13～17歲，平均年齡15歲。4例絕經女性的絕經年齡分別為37歲（子宮卵巢摘除術后）、46歲、49歲和50歲，其中3例為絕經后發病。在VVGS發病前所患的婦科疾病包括陰道炎2例、宮頸糜爛4例、子宮肌瘤1例。另外，4例有婦產科手術史，4例曾行3次以上人工流產。1例訴月經期皮損加重，1例伴月經紊亂。

2.病史及首診時的臨床表現：11例患者外陰皮疹初為水腫性紅斑或多發小丘疹，伴瘙癢或燒灼不適感。大部分患者按“濕疹”治療有一定療效，但停藥后會很快復發；少數皮損可自行緩解。隨病程延長，皮損范圍逐漸擴大，色變鮮紅，表面出現糜爛，疼痛顯著。11例患者的陰道癥狀與外陰皮疹幾乎同時或隨后發生。主要表現為性交疼痛和陰道出血。多數患者按細菌性陰道炎治療無效。口腔黏膜初發損害為上下牙齦和（或）雙側頰黏膜的紅腫和糜爛，入口溫度高或辛辣等刺激性飲食糜爛處痛感明顯。按口腔潰瘍對癥治療病情時好時壞。11例患者口腔損害先于外陰陰道損害出現的有4例，外陰陰道損害先于口腔損害出現的為4例，間隔1～3年不等；口腔與外陰陰道損害同時發生3例。外陰和陰道損害幾乎同時發生的有6例。

11例患者來我科首診時，外陰、陰道和口腔黏膜均有不同程度受累。外陰損害均出現疼痛及燒灼感，其中2例同時伴瘙癢。皮膚科檢查見糜爛性紅斑位于小陰唇內側的陰道前庭7例（圖1）、陰道口4例、唇間溝2例。陰道癥狀包括：性交疼痛8例、陰道出血4例、因瘢痕形成，陰道、尿道狹窄造成性交困難3例，排尿困難2例。口腔黏膜分別出現紅腫、糜爛或潰瘍性改變，且伴局部觸痛、燒灼感和刷牙易出血等癥狀，損害位于齒齦10例（圖2）、雙側頰黏膜5例、舌黏膜1例及其他部位2例。上述患者頭皮、指（趾）甲均未見扁平苔蘚損害。

3.其他表現：3例就診時伴發或既往曾發生皮膚扁平苔蘚損害，分別位于腹股溝、雙小腿和軀干部位。伴尋常性銀屑病1例、骨質疏松1例、抑郁癥1例、聽力下降3例，均無性激素類藥物如避孕藥等的服用史及類似疾病的家族史。

實驗室及組織病理檢查

1.陰道鏡檢查：11例患者的陰道鏡均顯示陰道紅斑、糜爛或出血。見圖3。

2.組織病理學檢查：11例患者的活檢標本均取自外陰損害。組織學特征皆符合扁平苔蘚，共同表現為表皮輕度角化過度和棘層肥厚，基底層液化變性，真皮淺層毛細血管增生、擴張，淋巴細胞呈致密的帶狀浸潤。其中8例有表皮下裂隙；5例表皮出現散在的角化不良細胞；7例表皮下層可見較多單個核細胞浸潤。見圖4，5。診斷為VVGS。

3.VVGS診斷標準：外陰、陰道和口腔黏膜均具有紅斑糜爛等扁平苔蘚的臨床表現，且至少1個部位的受累黏膜活檢標本符合扁平苔蘚的組織病理學特征［2］。本文11例患者的臨床和病理學表現均滿足以上標準。

治 療

1.療效判定標準：分別于系統治療第12周或20周對患者進行療效評價，分為痊愈、顯效、有效和無效4級標準。痊愈：外陰、陰道和口腔黏膜的癥狀和損害完全消失；顯效：損害消退＞70%，癥狀明顯減輕或消失；有效：損害消退20%～70%，癥狀減輕；無效：損害消退＜20%或面積擴大，癥狀同前或加劇。

2.系統治療：11例中7例患者首診時口服甲潑尼龍每日12～24 mg（0.2～0.4 mg/kg），分1～2次口服，并聯合羥氯喹0.2 g，每日2次，2周后6例患者的自覺癥狀減輕，4～8周后口腔、外陰和陰道黏膜的癥狀和損害均明顯好轉，遂將上述口服藥逐漸減量（每2～4周減少4 mg），直至甲潑尼龍4 mg每日1次維持2周；羥氯喹0.1 g每日1次維持4周，待癥狀體征大部分或完全消失即治療12周或20周后停服。7例僅1例出現治療抵抗，改用甲潑尼龍8 mg每日頓服，聯合秋水仙堿0.5 mg，每日2次口服，4周后病情改善，甲潑尼龍減至4 mg，秋水仙堿減至0.5 mg每日1次繼續4周后，秋水仙堿再減量至0.5 mg隔日1次，該患者于治療12周后痊愈。另4例患者病情較輕或拒絕使用糖皮質激素，僅予羥氯喹0.2 g，每日2次，3～4周后，3例患者口腔癥狀改善顯著，外陰陰道黏膜損害1例明顯好轉，另2例部分好轉，20周后該3例患者達有效或痊愈。1例無效患者予口服嗎替麥考酚酯膠囊1 g，每日2次，服用3～4周后癥狀和體征開始改善，目前仍在隨訪中。系統治療過程中僅1例患者口服甲潑尼龍3 d后出現亢奮失眠現象，減量后不良反應很快減輕。11例VVGS患者均無嚴重不良反應發生。

圖1 患者陰道前庭對稱的糜爛性紅斑，邊界清楚

圖2 患者齒齦黏膜腫脹糜爛性紅斑，齦溝變淺

圖3 陰道鏡顯示，患者宮頸紅斑、糜爛和出血

圖4 外陰皮損組織病理 表皮散在角化不良細胞，下層可見較多單個核細胞浸潤，基底細胞液化變性。真皮淺層淋巴細胞呈致密的帶狀浸潤，毛細血管增生、擴張（HE×150）

圖5 外陰皮損組織病理 表皮角化過度，顆粒層楔形增厚，棘層肥厚，基底層灶狀液化，真皮淺層致密的單個核細胞帶狀浸潤（HE×150）

3.局部治療：11例患者首選聯合0.1%他克莫司軟膏每日外用2次，4周后，6例的主觀癥狀基本消失，紅斑明顯縮小、變淺；3例癥狀和體征部分緩解；2例療效不明顯。另有3例局部出現燒灼感，改用3%硼酸洗液冷濕敷后外用丙酸氟替卡松乳膏，1周后上述刺激癥狀均減輕或消失。

4.總體療效和隨訪：11例患者在治療12～20周后的結果評價為：痊愈7例，顯效1例，有效2例，無效1例。應用甲潑尼龍聯合羥氯喹的7例痊愈5例，顯效1例，無效1例，無效者將羥氯喹換成秋水仙堿后獲痊愈。單獨應用羥氯喹的4例痊愈1例，有效2例，無效1例。局部外用0.1%他克莫司軟膏后9例患者的癥狀均有不同程度的緩解。以上8例痊愈和顯效患者囑每周2次外用0.1%他克莫司軟膏于患處維持治療，隨訪3～6個月疾病無復發。2例有效患者仍予口服羥氯喹0.2 g，每日1次，同時繼續外用0.1%他克莫司軟膏每日2次，病情緩慢改善中。1例無效患者給予嗎替麥考酚酯膠囊口服，每日2次，每次1 g，3～4周后患者的癥狀和體征有所好轉。

討 論

VVGS是一種獨特而嚴重的黏膜糜爛型扁平苔蘚。該病病因不清，一項40例的研究顯示該病有一定的遺傳易感性：80%的VVGS患者攜帶HLADQB1*0201等位基因［2］。另一方面，本病常與其他一些自身免疫病如斑禿、白癜風、銀屑病（25%）、自身免疫性甲狀腺炎、乳糜瀉和Good綜合征合并發生［2-4］，提示自身免疫機制在發病中的重要作用。本文病例未發現有任何陽性家族史、以及與免疫系統、女性生殖系統疾患存在關聯的VVGS患者。

國外報道VVGS患者的平均發病年齡為50歲［2］，本研究患者的發病年齡較輕，平均年齡和中位年齡均為46歲，與國內3篇個案報道的發病年齡相似（均 ＜50歲）［5-7］。本病的主要損害為：①外陰：好發小陰唇的陰道前庭，早期為邊界不清的淡紅斑，漸發展成邊界清晰、分布對稱的糜爛性鮮紅斑。終末期可出現陰唇融合粘連和瘢痕性硬化；②陰道：首發癥狀為性交疼痛和性交后出血，可伴陰道漿液膿性分泌物。晚期發生的陰道、尿道粘連和狹窄可導致性交、排尿困難［2］。陰道鏡檢查見天鵝絨般的紅斑糜爛或光滑的鮮紅斑，質脆，輕觸即出血；③口腔：齒齦最常見，紅斑呈帶狀，局限或廣泛地分布于齒齦的游離緣及附著緣，因上皮剝脫而呈糜爛外觀，局部腫脹使前庭的齦溝變淺，觸痛明顯，刷牙易出血。雙側頰黏膜亦常受累，偶見于舌、硬腭、唇及口底黏膜等部位［4，8］。口腔瘢痕性損害少見，常為垂直穿行于頰黏膜的纖維條索，造成張口受限。本文患者糜爛性紅斑主要見于齒齦，而發生于雙側頰黏膜的比例高于既往報道［2］。口腔損害未見瘢痕形成。以上口腔、外陰和陰道損害可先后或同時發生。VVGS患者常合并皮膚和指（趾）甲的扁平苔蘚改變，本文3例就診時伴發或既往曾發生皮膚扁平苔蘚損害。指（趾）甲未見扁平苔蘚損害。本研究患者的組織病理學均表現扁平苔蘚的特征性改變即基底層液化變性，真皮淺層淋巴細胞呈致密的帶狀浸潤，毛細血管增生和顯著擴張。另有5例標本表皮出現散在角化不良細胞；7例標本表皮下層可見較多單個核細胞浸潤。

本病治療較困難，尚無公認的、循證醫學的治療策略。疾病早期一線治療通常局部外用強效或超強效糖皮質激素制劑如氯倍他索，總體療效滿意［9］。另有報道，應用0.1%他克莫司軟膏成功治療1例頑固的扁平苔蘚［10］。本文11例由于各種原因局部治療均首選0.1%他克莫司軟膏，大部分患者顯著緩解了癥狀且不良反應輕微，但需長期監測皮膚腫瘤的發生［11］。國外文獻報道，治療本病的系統藥物包括糖皮質激素、硫唑嘌呤、維A酸類、氨苯砜、沙利度胺、環孢菌素、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤等，可單獨或聯合應用［2］。Ho等［12］應用阿達木單抗成功治療1例頑固性VVGS，治療12周后癥狀完全緩解，無不良反應發生。我們的病例無論用小劑量甲潑尼龍聯合羥氯喹或秋水仙堿還是單一口服羥氯喹治療輕癥患者皆取得良好療效。我們認為，與其他免疫抑制劑相比，羥氯喹和秋水仙堿的不良反應相對較小，與糖皮質激素聯合治療可提高療效并減少激素用量。

自Pelisse首次描述本病至今國內外少有大樣本的臨床研究［2］。其實，VVGS并非罕見，造成漏診或漏報的原因可能為以下兩方面：一是對該病認識不足，皮膚科、口腔科及婦產科醫師未及時將不同部位的癥狀和體征聯系起來［8］；其次由于VVGS病初往往只累及一兩種黏膜（如口腔、外陰），約2年才逐漸顯露出多處黏膜受累的典型表現［13］。最近一項調查亦顯示VVGS在扁平苔蘚中的發病率為12.7%（16/126）［14］。由此看來，臨床醫生如遇到具有慢性病程的、外陰、陰道或口腔黏膜出現紅斑糜爛的患者，應綜合癥狀和體征及組織病理檢查盡早確立VVGS的診斷，并進行及時治療。

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Clinical analysis of 11 cases of vulvovaginal-gingival syndrome

Yang Min,Liu Wan,Yu Jie,Bao Yingqiu,Fu Yu,Gao Xiaoman,Chang Jianmin
Department of Dermatology,Beijing Hospital,National Center of Gerontology,Beijing 100730,China（Yang M,Liu W,Bao YQ,Fu Y,Gao XM,Chang JM）;Department of Gynaecology and Obstetrics,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China（Yu J）

Chang Jianmin,Email:changjm0417@126.com

ObjectiveTo investigate clinical features and therapeutic protocols of vulvovaginalgingival syndrome（VVGS）.MethodsClinical data were collected from 11 female patients with VVGS and analyzed.ResultsAmong the 11 patients,the mean and median ages at a definite diagnosis of VVGS were both 46 years,and the average disease duration was 4 years.Painful erosive erythema was found on the vaginal vestibule in 7 patients,on the gingiva in 10,as well as on the bilateral buccal mucosa in 5.Additionally,8 and 4 patients reported dyspareunia and vaginal hemorrhage,respectively.Seven patients were treated with low-dose oral methylprednisolone combined with hydroxychloroquine or colchicine,and the other 4 were treated with oral hydroxychloroquine alone.Furthermore,all of the 11 patients applied topical tacrolimus 0.1%ointment.Finally,8 patients were cured or markedly improved.No obvious adverse reactions were observed in any of the patients.ConclusionsVVGS mostly occurs in middle-aged women,with the vaginal vestibule and gingiva as predilection sites of painful erythema and dyspareunia as common symptoms.Patients have good responses to methylprednisolone combined with hydroxychloroquine,and hydroxychloroquine alone also shows good efficacy in patients with mild VVGS.Tacrolimus 0.1%ointment can be one of drugs for topical maintenance treatment of VVGS.

Vulvar diseases;Lichen planus;Mucous membrane;Treatment outcome;Vulvovaginalgingival syndrome

常建民，Email：changjm0417@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.009

2016-09-20）

（本文編輯：吳曉初）