伴皮膚壞死的陣發性睡眠性血紅蛋白尿一例

湯愛珍 周小勇 程輝 鄒亮 朱小芳 劉小紅

430060武漢，湖北中醫藥大學（湯愛珍、朱小芳）；武漢市第一醫院皮膚科（周小勇），血液科（程輝、鄒亮、劉小紅）

伴皮膚壞死的陣發性睡眠性血紅蛋白尿一例

湯愛珍 周小勇 程輝 鄒亮 朱小芳 劉小紅

430060武漢，湖北中醫藥大學（湯愛珍、朱小芳）；武漢市第一醫院皮膚科（周小勇），血液科（程輝、鄒亮、劉小紅）

患者男，64歲，因全身瘀斑伴多關節疼痛10 d于2016年3月9日來我院就診。患者10 d前無明顯誘因雙頰、雙耳、臀部、右膝關節外側出現紫紅色瘀斑，伴全身多關節疼痛，尤以右側膝關節、腰椎及骶尾部為重，行走困難，自行服用中藥（具體不詳）未見好轉。起病以來，漸感活動后氣促，伴頭暈、乏力，無發熱、胸悶、胸痛、咳嗽、咳痰、腹痛等不適。患者既往醬油色小便28年，貧血24年，期間一直未正規治療；有青霉素及頭孢類過敏史；黃疸性肝炎病史（具體診療不詳）；慢性腎炎病史20余年；1992年和2009年有輸血史。

體檢：重度貧血貌，一般情況欠佳，各系統檢查無異常。皮膚科檢查：雙頰、雙耳、右臀部、右膝蓋外側見大小不一的紫紅色瘀斑，瘀斑中心潰破、糜爛，潰瘍表面見少許滲出，瘀斑周邊有紅暈，境界較清楚，伴痛（圖1）。

實驗室及輔助檢查：入院時白細胞3.13×109/L，紅細胞0.69×1012/L，血紅蛋白21 g/L，血小板總數101×109/L，網織紅細胞百分比17.4%。乳酸脫氫酶1 039 IU/L，丙氨酸氨基轉移酶283 IU/L，天冬氨酸氨基轉移酶145 IU/L，γ谷氨酰轉肽酶123 IU/L，堿性磷酸酶269 IU/L。血鈉135.0 mmol/L、鈣1.76 mmol/L、磷0.74 mmol/L；補體C3 530 mg/L；纖維蛋白原5.07 g/L，活化部分凝血活酶時間46.2 s；DD二聚體4.51 mg/L。流式細胞儀檢查：紅細胞CD55+68.06%，CD59+69.92%；粒細胞CD55+82.20%，CD59+51.93%。易栓癥篩查檢測：血漿蛋白S活性70.7%。狼瘡抗凝物質檢測凝固時間53.1 s。Coomb試驗直接、間接實驗均陰性。尿隱血試驗陽性。腎功能、胰酶、抗中性粒細胞胞質抗體、類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗Sa抗體、抗角蛋白抗體、抗心磷脂抗體、抗自身抗體、腫瘤標志物、丙肝檢查未見明顯異常。右髖關節、右膝關節正側位X線片：右髖關節及右膝關節退行性改變。患者拒做皮損組織病理檢查。

圖1 面部（1A）、耳部（1B）、右膝關節外側（1C）、右臀部（1D）見境界較清楚的紫紅色斑片，部分皮損中央壞死并向周圍擴展，瘀斑周邊可見紅暈

入院診斷：陣發性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），關節退行性改變。

治療：入院后給予地塞米松15 mg/d靜脈滴注13 d，依諾肝素0.4 ml皮下注射每12 h 1次6 d，輸注洗滌紅細胞、止痛、護肝、糾正電解質等治療共19 d，后因經濟等原因，患者家屬于3月29日要求出院，出院時生命體征尚穩定，重度貧血貌，晨起小便色深，皮疹無變化；白細胞7.34×109/L，紅細胞1.61×109/L，血紅蛋白50 g/L，血小板總數63×109/L；乳酸脫氫酶907 IU/L，丙氨酸氨基轉移酶110 IU/L，天冬氨酸氨基轉移酶59 IU/L；凝血功能未見較大變化，電解質水平正常。

隨訪：1個月后電話隨訪，患者訴自行停藥，未再診治，皮疹未見好轉，仍有醬油樣小便，行走困難；2個月后電話隨訪，患者家屬訴其死亡。

討論PNH是一種后天獲得的、由于造血干細胞發生基因突變而導致的克隆性疾病，具體為磷脂酰肌醇聚糖A基因突變導致糖化磷脂酰肌醇錨合成障礙，造成細胞表面錨連接蛋白缺失，尤其是CD55和CD59，這些蛋白的缺失致使膜上補體激活，使細胞抵抗補體攻擊的能力減弱，從而導致細胞破壞，發生溶血。臨床主要表現為不同程度的骨髓造血功能衰竭，靜脈血栓形成，發作性血管溶血。臨床癥狀主要表現為夜間加重的血紅蛋白尿，出現皮膚損害尤其是皮膚血栓的并發癥罕見［1］。既往個案報道PNH患者合并皮膚損害多表現為水皰、腿部潰瘍、瘀點、紫癜、白細胞碎裂性血管炎等［2-5］。皮損表現首發時多局限于身體某一部位，隨病情發展可至全身多處，年齡20～70歲，男女皆有。組織病理表現為淺表血栓和真皮深部血管周圍壞死灶。本例患者皮損表現為全身多處大小不一境界清楚的紫紅色瘀斑，瘀斑中心壞死，周圍有紅暈。單從皮損表現鑒別診斷較難，凍瘡、冷球蛋白血癥、冷纖維蛋白原血癥、冷凝集素綜合征、抗凝脂綜合征、藥疹等皮膚疾病皆可出現類似皮損。PNH的診斷標準：（1）臨床表現：貧血、血紅蛋白尿等；（2）實驗診斷：①Ham試驗、糖水實驗、蛇毒因子溶血試驗、尿隱血試驗等2項陽性或排除其他溶血及假陽性結果后1項2次陽性；②流式細胞儀檢查：外周血中CD55或CD59陰性的中性粒細胞或紅細胞＞10%（5%～10%為可疑）；臨床表現符合、實驗檢查結果具備①項或②項者皆可診斷。本例患者根據流式細胞儀檢測結果及臨床表現，診斷為PNH（經典型）［6］。

并發急性皮膚血栓表現的PNH的治療與其他部位發生血管栓塞的治療一致，優先使用糖皮質激素和抗凝治療，尤其是給予足劑量的抗凝治療對本病的治療有很大幫助。依庫珠單抗（eculizumab）是重組人抗補體C5單克隆抗體，與補體C5結合后可防止C5轉化酶將其裂解為C5a及C5b，進而阻斷補體終末產物的形成及細胞的溶解，研究發現其可有效減少PNH患者血管內溶血癥狀［7］，對治療輸血依賴性的PNH患者療效顯著。本例患者為老年男性患者，全身多處同時出現皮膚壞死，在住院期間給予糖皮質激素加抗凝治療及輸血治療后，頭暈、氣喘等貧血癥狀改善，醬油色小便、皮疹、關節疼痛等其他癥狀未見明顯改善，患者因故出院后，2個月后死亡。

［1］Alves J,Barreiros H,Matos D,et al.Cutaneous thrombosis related toparoxysmalnocturnalhemoglobinuria:clinicalreport［J］.Dermatol Online J,2012,18（11）:13.

［2］Watt SG,Winhoven S,Hay CR,et al.Purpura fulminans in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria［J］.Br J Haematol,2007,137（4）:271.DOI:10.1111/j.1365-2141.2007.06522.x.

［3］White JM,Watson K,Arya R,et al.Haemorrhagic bullae in a case of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria［J］.Clin Exp Dermatol,2003,28（5）:504-505.

［4］石秀艷,馬東來,孫秋寧,等.并發白細胞碎裂性血管炎的陣發性睡眠性血紅蛋白尿1例［J］.臨床皮膚科雜志,2011,40（9）:573-575.DOI:10.3969/j.issn.1000-4963.2011.09.025.

［5］Rietschel RL,Lewis CW,Simmons RA,et al.Skin lesions in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria［J］.Arch Dermatol,1978,114（4）:560-563.

［6］中華醫學會血液學分會紅細胞疾病（貧血）學組.陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥診斷與治療中國專家共識［J］.中華血液學雜志,2013,34（3）:276-279.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2013.03.024.

［7］Al-Jafar HA,AlDallal SM,Askar HA,et al.Long standing eculizumab treatment without anticoagulant therapy in high-risk thrombogenic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria［J］.Hematol Rep,2015,7（3）:5927.DOI:10.4081/hr.2015.5927.

程輝，Email：13995534556@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.020

2016-05-03）

（本文編輯：顏艷）