銀杏二萜內酯葡胺注射液治療急性腦梗死臨床研究

王曉勇 駱守真 崔春麗

(南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院腦病中心，江蘇 南京 210000)

銀杏二萜內酯葡胺注射液治療急性腦梗死臨床研究

王曉勇 駱守真△崔春麗

(南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院腦病中心，江蘇 南京 210000)

目的探討新型銀杏葉制劑銀杏二萜內酯葡胺注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法將80例急性腦梗死患者隨機分為2組，對照組40例予神經內科常規治療，治療組40例在對照組治療基礎上加銀杏二萜內酯葡胺注射液靜脈滴注治療。2組療程均為14 d，比較2組治療前后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)及改良Rankin量表(MRS)評分變化，觀察治療組的副反應，對比2組總體療效。結果治療組總有效率97.5%，對照組總有效率90.0%，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。2組治療后NIHSS及MRS評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療組患者在治療過程中均無不良反應。結論銀杏二萜內酯葡胺注射液可以明顯改善急性腦梗死患者神經功能缺損評分及預后，總體有效率高，無明顯不良反應，臨床應用安全有效。

腦梗死；銀杏內酯類；注射劑；中成藥

銀杏葉是銀杏科植物銀杏的干燥葉片，藥用價值非常高，其味甘、苦、澀，性平，入心、肺經，功效斂肺平喘，活血化瘀[1]。《本草綱目》載其“入肺經、益脾氣、定喘咳、縮小便”。現代藥理研究顯示，黃酮醇苷和銀杏內酯是銀杏葉的主要有效成分，具有降血壓、調血脂、抗衰老、抗腫瘤、抗氧化、抗血小板聚集等功效，對心血管疾病、神經系統疾病、高脂血癥以及感染、損傷等都有很好的療效[2]。近年來，銀杏葉提取物相關制劑在臨床上得到廣泛應用，常用的有舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射液(金納多)、銀杏達莫注射液等，均有較好的療效。但由于上述制劑的提取工藝水平不同，輔料選擇不同等原因，銀杏葉制劑常出現相關的不良反應，限制了其臨床應用。銀杏二萜內酯葡胺注射液是近年國產的新型銀杏葉提取物，該制劑具有有效成分含量高、作用機制明確、不良反應低等優點[3]。本研究采用銀杏二萜內酯葡胺注射液治療急性腦梗死40例，并與神經內科常規治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準 ①符合急性腦梗死診斷標準[4]，且發病時間在72 h以內；②經CT和MRI檢查，排除腦出血，且MR彌散成像(DWI)提示有急性新發病灶；③有神經功能缺失體征和癥狀，維持時間>6 h；④治療前美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[5]評分在4分以上，改良Rankin量表(MRS)[6]評分在2分以上；⑤發病年齡<85歲。

1.1.2 排除標準 不符合納入標準者；發病3～4.5 h內行靜脈溶栓治療者；既往有腦出血史，或發病以來合并嚴重內科疾病，包括嚴重心功能不全、肝腎功能障礙等；短暫性腦缺血發作迅速好轉，或單次發作癥狀輕微者；拒絕使用銀杏二萜內酯葡胺注射液治療，不簽署知情同意書者；銀杏二萜內酯葡胺注射液治療時間不足1周者。

1.2 一般資料 全部80例均為2017-01—2017-05我中心住院患者，按照數字表法隨機分為2組。治療組40例，男22例，女18例；年齡52～85歲，平均(75.5±5.25)歲；NIHSS評分(15.16±1.15)分，MRS評分(3.95±0.55)分。對照組40例，男19例，女21例；年齡55～85歲，平均(76.6±5.25)歲；NIHSS評分(14.96±1.15)分，MRS評分(4.05±0.55)分。2組患者均在發病72 h以內入院，一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予神經內科常規治療。包括控制基礎疾病，如控制血糖、血壓、血脂。予依達拉奉注射液(江蘇先聲藥業有限公司，國藥準字H20050280)30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日2次；阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加銀杏二萜內酯葡胺注射液(江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20120024)25 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。

1.3.3 療程 2組療程為14 d。

1.4 觀察指標 比較2組治療前后NIHSS[5]、MRS[6]評分變化，觀察記錄治療組患者藥物不良反應。NIHSS、MRS評分操作均由經過培訓的臨床醫生按照標準執行。

1.5 療效標準 基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，體征、癥狀消失；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，臨床癥狀明顯改善；進步：NIHSS評分減少18%～45%，臨床癥狀改善；無變化：NIHSS評分減少在17%以內；惡化：NIHSS評分增加18%以上或病例死亡。總有效率(%)=(基本痊愈+顯著進步+進步)例數/總例數×100%[5]。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。

2.2 2組治療前后NIHSS及MRS評分比較 見表2。

表2 2組治療前后NIHSS及MRS評分比較 分

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后NIHSS及MRS評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

2.3 不良反應 治療組患者在治療過程中均未見特殊的不良反應。

3 討 論

急性腦梗死為神經內科常見病，占全部卒中的80%以上，有高致殘率和致死率，嚴重影響患者生命及生存質量，同時也給社會和患者家庭帶來巨大的經濟負擔[4]。原發性高血壓和糖尿病等是其常見的誘發因素。其主要發病機制為腦動脈粥樣硬化引起血管壁病變，血栓形成，動脈栓塞，大動脈變狹窄或堵塞穿支動脈，動脈遠端低灌注等，造成局部腦組織因血液供應中斷而發生缺血、缺氧性壞死，進而引起相應的神經系統癥狀和體征[7]。此外，腦梗死發病時，其腦部供血量不足，產生大量的氧自由基，繼而攻擊不飽和脂肪酸，引起大量的自由基級聯反應，加重腦組織和腦神經缺血缺氧性損傷。急性腦梗死發生后，其病灶內壞死的神經細胞不可再生。因此，恢復病灶周圍缺血半暗帶的血流供應、保護瀕臨死亡的神經細胞是急性腦梗死治療的關鍵[8]。通常急性腦梗死的治療是在發病時間窗內(3～4.5 h)、對符合適應證的患者進行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓治療；對于超過時間窗及有禁忌證者，則是在常規內科治療如控制血糖、血壓和血脂的基礎上，給予抗血小板聚集、抗凝、腦保護、活血化瘀等治療。常以阿司匹林、氯吡格雷等為主要治療藥物，能夠改善腦梗死局部微循環，起到抗血小板聚集、防止血栓形成的作用。依達拉奉作為一種腦保護劑—自由基清除劑目前已廣泛應用于急性腦梗死的治療。研究顯示，依達拉奉可清除氧自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制神經細胞、血管內皮細胞、腦細胞的氧化損傷，減緩腦梗死的進展，抑制神經元的遲發性死亡，已被《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦應用于急性腦梗死的治療[9]。

急性腦梗死屬于中醫學中風范疇。其發病機制為憂思惱怒、飲食不節、恣酒縱欲等，致使機體臟腑、氣血、陰陽失調，進而氣虛無力運血，氣滯血瘀，氣血逆亂，血液凝滯，引發腦脈痹阻不通，肢體偏癱。血瘀是其重要的病理因素，活血化瘀是急性腦梗死的首要治法。銀杏葉具有活血化瘀的功效，臨床上廣泛應用于急性缺血性心腦血管疾病的治療。現代藥理研究顯示，銀杏葉能夠改善心腦血管循環功能，降低血黏度，清除自由基等，銀杏內酯(萜類內酯)是其發揮神經保護作用的主要活性成分之一。銀杏二萜內酯葡胺治療急性腦梗死的作用機制主要有以下3個方面：①拮抗血小板活化因子(PAF)抗血小板聚集作用。PAF是一種能夠強烈激活血小板聚集的炎癥介質，其抗血小板聚集途徑與阿司匹林、氯吡格雷不同，是不依賴于花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)的第3條抗血小板聚集途徑。急性腦缺血缺氧可以刺激機體靶細胞異常釋放PAF，誘發血小板聚集，導致或加重血栓形成。銀杏二萜內酯葡胺可通過拮抗磷酸酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)信號通路途徑達到抗血小板聚集，防止血管內血栓形成的作用[10]。②抗炎，抗氧化，減少自由基生成作用。銀杏二萜內酯葡胺可以抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等炎性因子的表達，從而減輕炎癥反應[11-12]及腦組織缺血再灌注損傷，抑制并減少海馬和大腦皮質神經元細胞的凋亡，促進神經修復，起到腦保護的作用[13-14]。③調節興奮性氨基酸及腦細胞能量代謝。缺血性卒中發生后，大量的興奮性氨基酸被釋放到細胞外液，加劇了腦組織損傷。研究表明，銀杏內酯可以減少缺血半暗帶區興奮性氨基酸谷氨酸的釋放[15]，減少細胞外能量代謝，減輕缺血缺氧對腦組織造成的損傷。且腦缺血及缺血再灌注后盡早給藥能起到更好的保護作用[16]。

NIHSS是神經內科最為常用的測量神經功能缺損程度的工具，能夠對腦梗死病程各個時期進行評估，動態觀察患者神經功能缺損情況，具有較高的連續性、全面性、客觀性和準確性，對患者預后評估有著重要的參考價值。MRS是對卒中患者全身狀況的評估，可為正確的康復鍛煉治療提供指導。本研究結果顯示，加用銀杏二萜內酯葡胺注射液治療的急性腦梗死患者治療14 d后NIHSS及MRS評分均較治療前明顯下降，且低于對照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，與相關報道結果一致[17-19]。

中藥注射劑成分復雜，其中的大分子物質、小分子物質、提純過程中的雜質，均可導致不良反應。活血化瘀類中藥注射劑常見的不良反應有呼吸困難、過敏性休克、皮疹皮炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝腎損傷、血液系統損傷等，有些不良反應會給患者帶來嚴重的損害。因此，選擇安全、可靠的中成藥注射劑，對于保證醫療安全，避免醫療糾紛尤為重要。銀杏葉中所含的化學成分復雜，有170余種，其中引起不良反應的最主要成分是銀杏酚酸，該成分具有很強的致敏性和細胞毒性，少量即可引起上述不良反應及咳嗽、哮喘、腹脹、嘔吐等，且隨著該類制劑在臨床的廣泛應用，其不良反應的報道也逐漸增多，其中以針劑、注射液較為突出[20]。而本研究治療組40例患者在治療過程中均未見任何不良反應，說明銀杏二萜內酯葡胺注射液的安全性較高。其原因可能為該注射劑提取工藝先進，主要成分為銀杏內酯A(34%)、銀杏內酯B(62%)和銀杏內酯K(4%)，與其他銀杏葉制劑比較，其有效成分更加清晰，無效的雜質含量下降，減少了不良反應的發生率[21]。且采用葡甲胺作為輔料，安全無毒，避免了其他銀杏葉制劑以酒精作為輔料引起的不良反應。

本研究結果表明，銀杏二萜內酯葡胺注射液治療急性腦梗死療效肯定，較單純常規神經內科治療總體有效率更高，能更明顯地改善患者神經功能，且臨床應用安全，未見副反應，有較好的應用前景。但本研究樣本量較小，今后尚需擴大樣本量，完善臨床研究、統計方法，以取得更加可靠的臨床依據。

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R743.330.531；R283.611

A

1002-2619(2017)09-1328-04

2017-06-20)

(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.09.012

△ 通訊作者：南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院腦病中心，江蘇 南京 210000

王曉勇(1974—)，男，副主任醫師，碩士。從事腦血管病的診斷和治療工作。