慢性阻塞性肺疾病患者外周血核苷酸結合寡聚化結構域2、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3及下游炎性因子表達情況及其關系研究

宋 珊，賈欽堯，陳紹平，毛 建，韓美玲，廖俊蕾

·論著·

慢性阻塞性肺疾病患者外周血核苷酸結合寡聚化結構域2、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3及下游炎性因子表達情況及其關系研究

宋 珊，賈欽堯，陳紹平，毛 建，韓美玲，廖俊蕾

目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者外周血核苷酸結合寡聚化結構域2(NOD2)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)及下游炎性因子表達情況及其關系。方法選取2015年1月—2017年1月川北醫學院附屬醫院收治的COPD患者200例，其中慢性阻塞性肺疾病急性發作期(AECOPD)患者100例作為A組，COPD緩解期患者100例作為B組，并根據肺功能分級及1年內急性發作次數將B組患者分為低風險組與高風險組，每組50例；另選取同期體檢健康者100例作為對照組。比較A組、B組、對照組和低風險組、高風險組、對照組受試者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清白介素1β(IL-1β)和白介素18(IL-18)水平，NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與COPD患者血清IL-1β水平、血清IL-18水平、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)的相關性分析采用Pearson相關性分析。結果A組、B組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于對照組(P<0.05)；A組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于B組(P<0.05)。低風險組、高風險組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于對照組(P<0.05)；高風險組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于低風險組(P<0.05)。Pearson相關性分析結果顯示，NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與COPD患者血清IL-1β水平(r值分別為0.625、0.656)、血清IL-18水平(r值分別為0.701、0.723)呈正相關，與FEV1/FVC(r值分別為-0.389、-0.415)、FEV1%(r值分別為-0.513、-0.558)呈負相關(P<0.05)。結論COPD患者外周血NOD2、NLRP3表達水平及血清IL-1β、IL-18水平較高，且NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與COPD患者血清IL-1β、IL-18水平及肺功能有關。

肺疾病，慢性阻塞性；核苷酸結合寡聚化結構域2；核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3；炎性因子

宋珊，賈欽堯，陳紹平，等.慢性阻塞性肺疾病患者外周血核苷酸結合寡聚化結構域2、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3及下游炎性因子表達情況及其關系研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(9)：42-46.[www.syxnf.net]

SONG S，JIA Q R，CHEN S P，et al.Peripheral blood expressions of NOD2，NLRP3 and downstream inflammatory cytokines in patients with COPD and their correlations[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(9)：42-46.

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種慢性炎性疾病，主要特征為持續性氣流受限，存在不同程度的氣道損傷、肺功能下降及免疫功能異常[1]。COPD的發病機制較為復雜，目前尚無確切發病機制。研究表明，固有免疫與慢性阻塞性肺疾病急性發作期(AECOPD)有關[2]。

核苷酸結合寡聚化結構域2(NOD2)和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(NLRP3)均屬于細胞內模式識別受體-NOD樣受體(NLRs)家族，在機體固有免疫中發揮著重要作用。研究表明，NOD2通過激活核因子κB(NF-κB)而啟動炎性反應，NLRP3激活后形成NLRP3炎性小體能活化促炎蛋白酶，兩者均通過介導下游炎性因子〔白介素1β(IL-1β)、白介素18(IL-18)〕而參與炎性反應過程[3]；NOD2和NLRP3作為機體固有免疫系統的重要防御成分，可參與多種疾病的發生發展過程[4]。本研究旨在探討NOD2、NLRP3及下游炎性因子在COPD患者外周血中的表達及關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月川北醫學院附屬醫院收治的COPD患者200例，均符合中華醫學會呼吸病學分會制定的COPD診斷標準。納入標準：(1)沙丁胺醇支氣管擴張試驗陰性；(2)未使用影響白三烯代謝藥物；(3)能配合肺功能檢查。排除標準：(1)合并支氣管哮喘、肺纖維化、支氣管擴張、肺結核等肺部疾病者；(2)合并氣胸、大咯血及胸腔積液者；(3)近期(4周內)行胸腹手術者；(4)合并心力衰竭者；(5)不宜行肺功能檢查及長期接受糖皮質激素治療者。其中AECOPD患者100例作為A組，COPD緩解期患者100例作為B組。A組患者中男56例，女44例；年齡52～80歲，平均年齡(68.3±5.2)歲。B組患者中男59例，女41例；年齡54～79歲，平均年齡(69.1±5.5)歲。根據病情將B組患者分為低風險組(肺功能分級Ⅰ～Ⅱ級，1年內急性發作≤1次)與高風險組(肺功能分級Ⅲ～Ⅳ級，1年內急性發作≥2次)，每組50例。低風險組中男28例，女22例；年齡56～82歲，平均年齡(70.3±5.2)歲。高風險組中男27例，女23例；年齡55～84歲，平均年齡(70.6±5.8)歲。另選取同期于川北醫學院附屬醫院體檢健康者100例作為對照組，其中男55例，女45例；年齡52～82歲，平均年齡(69.4±5.8)歲；肺功能正常；無吸煙史；近期(4周內)無呼吸系統疾病癥狀。A組、B組和對照組受試者性別(χ2=0.35)、年齡(F=1.07)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經川北醫學院附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，受試者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 低溫高速離心機(德國Legend RT公司生產)，Elx 800酶標儀(美國BioTek公司生產)，ABI 7300型熒光定量PCR儀(美國Applied Biosystems公司生產)，HP-Deskjet 3748肺功能儀(德國耶格公司生產)。磷酸鹽緩沖液(PBS)(北京中杉金橋生物技術有限公司生產)，人淋巴細胞分離液(天津灝洋生物公司生產)，Trizol(美國Invitrogen公司生產)，三氯甲烷(上海邁瑞爾化學技術有限公司生產)，異丙醇(上海邁瑞爾化學技術有限公司生產)，無水乙醇(上海邁瑞爾化學技術有限公司生產)，焦碳酸二乙酯(DEPC)(Gibco公司生產)，反轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)試劑盒購自日本Taka Ra公司(由上海生工生物公司合成所需引物)，聚合酶鏈反應(PCR)所需試劑由美國Invitrogen公司提供，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒購自欣博盛生物科技有限公司。

1.2.2 標本采集與外周血單個核細胞(PBMCs)分離 采集所有受試者清晨空腹外周血5 ml，置于含有乙二胺四乙酸(EDTA)的真空采血管中，于4 ℃保存；后以3 000 r/min離心10 min，取上清，置于-80 ℃保存；使用吸管吸取血清1 ml置于加入0.01M PBS 1 ml離心管，反復吹打，混勻；將混懸液轉移至15 ml離心管，加入人淋巴細胞分離液2 ml，2 000 r/min離心15 min，分4層，取第2層(即PBMCs)置于1.5 ml去酶EP管中，后繼續加入一定量的0.01M PBS，3 000 r/min離心10 min，棄上清，經2次洗滌后留沉淀備用，再繼續加入Trizol 1 ml，反復吹打后于室溫下靜置5 min，于-80 ℃超低溫冰箱保存。

1.2.3 RNA提取及RT-PCR (1)RNA提取采用Trizol法，取PBMCs，加入三氯甲烷200 μl(按Trizol∶三氯甲烷=1∶5)，劇烈振蕩后靜置5 min，于4 ℃環境下以12 000 r/min離心10 min，取上層水相400 μl，置于1.5 ml EP管中；加入異丙醇400 μl，輕輕振蕩后靜置5 min，于4 ℃下以12 000 r/min離心15 min，棄上清；加入75%乙醇1 ml進行洗滌，于4 ℃下以12 000 r/min離心15 min，棄上清，洗滌2次，后將EP管風干，加入0.1% DEPC 20 μl，反復吹打，溶解沉淀，將提取的RNA置于-80 ℃超低溫冰箱保存。(2)RT-PCR采用SYBR Premix Ex TaqTM試劑盒(日本Taka Ra公司生產)，反應體系為20 μl/孔，包括SYBR Green Premix Ex Taq 10 μl、ROX Reference Dyell(50x)0.4 μl、PCR Reverse Primer(10 μM)0.3 μl、PCR Forward Primer(10 μM)0.3 μl 、DNA模板2 μl、滅菌蒸餾水7 μl；反應條件：94 ℃預變性4 min進入主循環，其中94 ℃預變性30 s，56 ℃變性60 s，72 ℃延伸40 s，經40個循環；記錄循環次數(CT值)，并計算NOD2 mRNA和NLRP3 mRNA表達量。NOD2正向引物序列為5＇-CACCCTGACCGTGTCCTGT-3＇，反向引物序列為5＇-CACCTTGCGGGCATTCTT-3＇，擴增長度為159 bp；NLRP3正向引物序列為5＇-CTTCCTTTCCAGTTTGCTGC-3＇，反向引物序列為5＇-TCTCGCAGTCCACTTCCTTT-3＇，擴增長度為212 bp。

1.2.4 血清IL-1β、IL-18水平 采集所有受試者清晨空腹外周血5 ml，3 000 r/min離心10 min，取上清，置于-80 ℃環境下保存待測，嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行操作，顯色后在Elx 800酶標儀下進行光密度(OD)值測定，波長為450 nm，根據OD值作出標準曲線，并計算樣本濃度。

1.2.5 肺功能指標 檢查前24 h停用長效支氣管擴張劑，檢查前12 h停用短效β2-受體激動劑，吸入沙丁胺醇200 μg，15 min后采用HP-Deskjet 3748肺功能儀檢查肺功能指標〔第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)〕，測量3次取平均值。

2 結果

2.1 對照組、A組、B組受試者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平比較 3組受試者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；A組、B組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；A組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于B組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

Table1 Comparison of expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 among control group,A group and B group

組別例數NOD2mRNANLRP3mRNAIL?1β(ng/L)IL?18(ng/L)對照組1000 11±0 061 04±0 0929 45±4 62247 43±24 13A組1000 44±0 12a7 23±2 14a48 89±7 21a420 54±51 29aB組1000 32±0 11ab5 16±1 86ab39 23±5 79ab345 29±28 67abF值278 07370 16265 26560 19P值<0 001<0 001<0 001<0 001

注：NOD2=核苷酸結合寡聚化結構域2，NLRP3=核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3，IL-1β=白介素1β，IL-18=白介素18；與對照組比較，aP<0.05；與A組比較，bP<0.05

2.2 對照組、低風險組、高風險組受試者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平比較 3組受試者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；低風險組、高風險組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；高風險組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于低風險組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 among control group,low-risk group，and high-risk group

組別例數NOD2mRNANLRP3mRNAIL?1β(ng/L)IL?18(ng/L)對照組1000 11±0 061 04±0 0929 45±4 62247 43±24 13低風險組500 30±0 10a5 08±1 14a37 78±6 98a330 78±23 62a高風險組500 49±0 18ab9 32±2 07ab57 31±10 54ab445 71±40 83abF值200 88842 26256 62781 10P值<0 001<0 001<0 001<0 001

注：與對照組比較，aP<0.05；與低風險組比較，bP<0.05

2.3 NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與血清IL-1β水平、血清IL-18水平、FEV1/FVC、FEV1%的相關性 Pearson相關性分析結果顯示，NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與COPD患者血清IL-1β水平(r值分別為0.625、0.656)、血清IL-18水平(r值分別為0.701、0.723)呈正相關，與FEV1/FVC(r值分別為-0.389、-0.415)、FEV1%(r值分別為-0.513、-0.558)呈負相關(P<0.05)。

3 討論

COPD發病機制復雜，炎癥是其中心環節，臨床常表現為氣道、肺實質的慢性炎性反應，且炎性反應反復發生可損傷氣道，導致氣道重塑[5]。吸煙、煙霧、有害氣體和病原微生物感染可導致氣道炎癥和損傷的發生，是COPD發生發展的影響因素[6]。

固有免疫能有效清除病原體及外源性有害物質，其中病原體的保守結構〔即病原體相關分子模式(PAMPs)〕識別可通過模式識別受體(PRRs)實現，PRRs和PAMPs相互作用可激活下游信號通路，介導多種炎性因子分泌和釋放，從而引發炎性反應及免疫應答[7]。PRRs包括Toll樣受體、NLRs等，目前研究較多的NLRs家族成員主要包括NOD2、NLRP3等[8]。NOD2與其特異性配體結合后可激活NF-κB經典信號通路和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號通路，產生大量促炎因子，導致炎性反應；同時激活NF-κB可增強NOD2 mRNA表達，促進促炎因子前體轉錄，使促炎因子分泌，具有調控炎性反應的作用[9]。NLRP3經PAMPs激活后耦聯酶和相關蛋白形成NLRP3炎性小體，可參與機體固有免疫過程，在多種炎性反應中發揮了重要作用；同時，NLRP3炎性小體可在多種危險信號下被激活，調控IL-1β和IL-18 前體分泌，從而介導下游炎性反應發生。

本研究結果顯示，A組、B組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于對照組，A組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于B組，與既往研究結果一致[10-12]，提示COPD患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平較高，且AECOPD患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平更高；低風險組、高風險組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于對照組，高風險組患者NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平高于低風險組，與既往研究結果一致[13]。研究表明，COPD患者由于感染、煙霧及有害氣體等刺激而導致NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量、血清IL-1β和IL-18水平升高，引發炎性反應，造成患者病情進展[14-15]。Pearson相關性分析結果顯示，NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與COPD患者血清IL-1β、IL-18水平呈正相關，與FEV1/FVC、FEV1%呈負相關，提示NOD2、NLRP3可參與COPD患者炎性反應過程，可影響患者肺功能。

綜上所述，COPD患者外周血NOD2、NLRP3表達水平及血清IL-1β、IL-18水平較高，且NOD2 mRNA表達量、NLRP3 mRNA表達量與COPD患者血清IL-1β、IL-18水平及肺功能有關。但本研究樣本量較小，且研究對象多為中老年人，結果結論存在一定局限性，而NOD2、NLRP3影響COPD患者肺功能的具體機制仍有待擴大樣本量進一步深入研究。

作者貢獻：宋珊進行文章的構思與設計，撰寫論文；陳紹平進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；毛建、韓美玲、廖俊蕾進行數據收集、整理、分析；賈欽堯進行結果分析與解釋；賈欽堯、韓美玲進行論文的修訂；廖俊蕾進行英文的修訂。

本文無利益沖突。

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PeripheralBloodExpressionsofNOD2，NLRP3andDownstreamInflammatoryCytokinesinPatientswithCOPDandTheirCorrelations

SONGShan，JIAQin-rao，CHENShao-ping，MAOJian，HANMei-ling，LIAOJun-lei

DepartmentofRespiratoryMedicine，theAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，China

CHENShao-ping，E-mail：chenshaoping836@163.com

ObjectiveTo investigate the peripheral blood expressions of NOD2，NLRP3 and downstream inflammatory cytokines in patients with COPD and their correlations.MethodsA total of 200 patients with COPD were selected in the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College from January 2015 to January 2017，thereinto 100 patients with acute exacerbation of COPD were served as A group，other 100 patients with stable COPD were served as B group，and then patients of B group were divided into low-risk group and high-risk group according to the pulmonary function grading and acute exacerbation frequency within 1 year，each of 50 cases；meanwhile 100 healthy people admitted to this hospital for physical examination were selected as control group.Expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 were compared among A group，B group and control group，among low-risk group，high-risk group and control group；Pearson correlation analysis was used to analyze the correlations of expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA with serum levels of IL-1β and IL-18，FEV1/FVC and FEV1% in patients with COPD.ResultsExpressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 of A group and B group were statistically significantly higher than those of control group，meanwhile expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).Expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 of low-risk group and high-risk group were statistically significantly higher than those of control group，meanwhile expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA，serum levels of IL-1β and IL-18 of high-risk group were statistically significantly higher than those of low-risk group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，NOD2 mRNA expression and NLRP3 mRNA expression was positively correlated with serum levels of IL-1β(r=0.625；r=0.656)and IL-18(r=0.701；r=0.723)，respectively，was negatively correlated with FEV1/FVC(r=-0.389；r=-0.415)and FEV1%(r=-0.513；r=-0.558)，respectively(P<0.05).ConclusionPeripheral blood expressions of NOD2，NLRP3，serum levels of IL-1β and IL-18 are significantly elevated in patients with COPD；expressions of NOD2 mRNA and NLRP3 mRNA are significantly correlated with serum levels of IL-1β and IL-18，pulmonary function of patients with COPD.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Nucleotide binding oligomerization domain containing 2；Nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3；Inflammatory factors

四川省教育廳基金資助項目(16ZB0230)

637000四川省南充市，川北醫學院附屬醫院呼吸內科

陳紹平，E-mail：chenshaoping836@163.com

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.09.010

2017-06-01；

2017-08-29)

(本文編輯：李潔晨)