血清白蛋白與降血糖藥物相互作用的關鍵位點分析

金能智,齊燕姣，者建武，趙志威

(1.甘肅省計算中心，蘭州 730030；2.西北民族大學榆中校區 化工學院，蘭州 730124)

血清白蛋白與降血糖藥物相互作用的關鍵位點分析

金能智1*,齊燕姣2，者建武1，趙志威1

(1.甘肅省計算中心，蘭州 730030；2.西北民族大學榆中校區 化工學院，蘭州 730124)

用生物信息學的方法分析不同物種的血清白蛋白的親緣關系，分析降血糖藥物米格列醇和伏格列波糖與人血清白蛋白相互作用位點在其他親緣關系較近的物種中相應的氨基酸變化特點。結果表明米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白的結合位點都位于人血清白蛋白亞區IB的疏水腔中，其間的主要作用力是氫鍵和疏水作用力。米格列醇和伏格列波糖與血清白蛋白結合位點處的氨基酸在其他物種中大部分都是保守的，只有少數的氨基酸不同，且極性也不相同。血清白蛋白疏水性分析發現米格列醇和伏格列波糖與血清白蛋白結合位點處的氨基酸中親水性的較多，疏水性的少，在其他4個親緣關系較近的物種也具有同樣的現象。這些分析結果為進一步研究降血糖藥物在其他物種中的表現及相互作用等提供了重要的科學依據。

米格列醇；伏格列波糖；血清白蛋白；序列比對；親緣關系

血清白蛋白(serumalbumin，SA)是一種球狀蛋白質，是機體循環系統中含量最豐富的儲存與運輸蛋白。該蛋白有許多重要的生理學與藥理學功能，能與許多內源和外源性物質如脂肪酸、氨基酸、荷爾蒙、K2陰陽離子和藥物等結合[1]。其對藥物的藥代動力學特別是其在人體中的分布有著重要的作用，大部分藥物成分在人體中的運轉首先通過與血清白蛋白的結合，然后到達靶標組織起到存儲和轉運作用。因此血清白蛋白己成為研究最廣泛的目標蛋白之一。血清白蛋白來源廣泛，其中由于人血清白蛋白(HSA)與牛血清白蛋白(BSA)分子結構信息確知，故被相關研究人員廣泛采用為生物大分子模型。

HSA的三維晶體結構顯示，人血清蛋白球狀高級結構可分為3個結構域(domain)，從N端開始依次為domain I (殘基1～195)，domain II (殘基196～383) 和domain III (殘基394～585)，它們均是由a-螺旋體反向平行而成，每個結構域由槽口相對的兩個疏水性空腔亞域 (A和B) 形成圓筒狀結構，幾乎所有疏水性氨基酸都包埋在此圓筒腔內部，構成疏水性腔。與藥物相互作用的位置就位于這6個亞區之中(如圖1所示),文獻[2]中研究發現大多數藥物在血清白蛋白上的結合部位為亞結構域 IIA和 IIIA，其中 IIIA的活性最高。除此之外，HSA和BSA分子內還有諸如β-折疊、回轉以及無規卷曲等二級結構類型。晶體衍射實驗表明血清白蛋白呈心臟形構象[3]。然而，其他物種特別是一些與人類親緣關系較近的哺乳動物上的血清白蛋白的結構、性質等的了解都還比較少。

圖1 人血清白蛋白的二級結構Fig.1 Secondary structure of human serum albumin

米格列醇(Miglitol)和伏格列波糖(Voglibose)是小腸內α-葡萄糖苷酶抑制劑，可以延緩葡萄糖從吸收的復合碳水化合物中釋放，從而可減弱餐后血糖水平的增高。已有研究報道表明，米格列醇和伏格列波糖是安全有效的、耐受性較好的、可用于血糖控制不良的需要胰島素治療的II型糖尿病患者的治療藥物。圖2為米格列醇(Miglitol)和伏格列波糖(Voglibose)的分子結構圖。

圖2 米格列醇和伏格列波糖的分子結構圖Fig.2 The molecular structure of miglitol and voglibose

注：圖中極性氫原子用數字進行標注。

近年來，藥物與血清白蛋白的相互作用的研究越來越多[4-12]。但是到目前為止，研究藥物與血清白蛋白的相互作用大部分都基于人和牛的[5-12]，由于各種限制條件，例如晶體結構還未獲得、物種資源稀缺等，所以在其他物種上研究的還比較少。用生物信息學的方法分析不同物種的血清白蛋白的特點和進化關系，分析米格列醇與人血清白蛋白相互作用位點及其在其他親緣關系較近的物種中相應的氨基酸變化特點，通過分析血清白蛋白的疏水性及其與米格列醇結合位點處的氨基酸特征，為進一步了解其他物種的血清白蛋白的結構特點以及為分析米格列醇在其他物種中的相互作用等提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 蛋白質序列的下載

人類(Homosapiens)、鼠耳蝠(Myotisdavidii)、野駱駝(Camelusferus)、家牛(BosTaurus)、狼(Canislupus)、小家鼠(Musmusculus)、膜殼絳蟲(Hymenolepismicrostoma)、 多房棘球絳蟲(Echinococcusmultilocularis)、雙胸斑沙鳥(Charadriusvociferus)、白喉花共鳥(Tinamusguttatus)、金領嬌鹟(Manacusvitellinus)、阿德利企鵝(Pygoscelisadeliae)、日鳽(Eurypygahelias)、倉鸮(Tytoalba)、麝雉(Opisthocomushoazin)、朱鹮(NipponiaNippon)、白尾鹲(Phaethonlepturus)、褐擬鶉(Mesitornisunicolor、綿羊(Ovine)、牦牛(Bosmutus)、海龜(Cheloniamydas)、帝企鵝(Aptenodytesforsteri)、美國烏鴉(Corvusbrachyrhynchos)等23個物種的血清白蛋白氨基酸序列是從NCBI網站(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)上下載，人血清白蛋白的晶體結構是從PDB數據庫(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)中下載 (PDB：1N5U)的。

1.2 蛋白質序列分析

多序列的比對是通過ClustalW軟件進行的；蛋白質的氨基酸序列長度和組成及等電點的分析是通過Lasergene軟件進行的；序列的相似性分析是通過MegAlign軟件中Lipman-Pearson方法進行的；蛋 白 質 疏 水 性 采 用 ExPAsy 的 ProtScale 程 序 進 行 分 析(http://web.expasy.org/protscale/)[13]。該程序可通過輸入框將序列粘貼進去，也可輸入SWISS-PROT 的記錄號來計算蛋白質的親疏水性圖譜。基于ClustalW軟件的多序列比對和Jone-Taylor-Thornton(JTT)模型，采取缺失序列刪除的方式，用MEGA6.0軟件[14]的Nearest-Neighbor-Interchange(NJJ)方法構建進化樹(Bootstrap=1 000)。

1.3 小分子的準備

在PubChem上下載相應的分子結構(米格列醇的PubChem CID: 441314；伏格列波糖的PubChem CID: 444020)，通過Chem3D軟件的MM2法做幾何構型優化，精確度為0.001。然后用密度泛函理論DFT的B3LYP方法，采用6-31G*基組做進一步的構型全優化。分子的半柔性對接是用Autodock4.2進行的，采用Lamarckian遺傳算法(LGA)，能量評估次數使用最大次數25 000 000，次數是27 000，突變率設置為0.02，交叉率為0.80，最大迭代次數是300。以藥物小分子為中心的格子尺寸定義為60 ?×60 ?×60 ?，間隔為0.375 ?，坐標為x=32.209;y= 6.644;z=33.149。最終得到的50個對接的構象中能量最小的作為穩定構象作進一步的分析。

2 結果與分析

2.1 蛋白質序列名稱及組成

23種物種的血清白蛋白序列名稱及其不同類型氨基酸組成等性質見表1。除野駱駝(Camelusferus)和海龜(Cheloniamydas)之外，大部分物種的血清白蛋白的氨基酸序列長度在565～654，比較接近，疏水性的氨基酸和極性的氨基酸占有較大的比例，疏水性大多在200左右，等電點都在5～9。

表1 血清白蛋白的序列名稱及氨基酸組成Table 1 Sequence name and amino acid composition of serum albumin

備注：S-Basic: Strongly Basic (+) Amino Acids;S-Acidic: Strongly Acidic (+) Amino Acids .

2.2 蛋白質序列系統發育樹分析

通過對血清白蛋白的序列相似性分析表明，人類(Homosapiens)與鼠耳蝠(Myotisdavidii)、野駱駝(Camelusferus)、家牛(BosTaurus)、狼(Canislupus)、小家鼠(Musmusculus)、膜殼絳蟲(Hymenolepismicrostoma)、 多房棘球絳蟲(Echinococcusmultilocularis)、雙胸斑沙鳥(Charadriusvociferus)、白喉共鳥(Tinamusguttatus)、金領嬌鹟(Manacusvitellinus)、阿德利企鵝(Pygoscelisadeliae)、日鳽(Eurypygahelias)、倉鸮(Tytoalba)、麝雉(Opisthocomushoazin)、朱鹮(NipponiaNippon)、白尾鹲(Phaethonlepturus)、褐擬鶉(Mesitornisunicolor)、綿羊(Ovine)、牦牛(Bosmutus)、海龜(Cheloniamydas)、帝企鵝(Aptenodytesforsteri)、美國烏鴉(Corvusbrachyrhynchos)的序列相似性分別是 56.4%，79.3%，76.2%, 80.4%，72.4%， 38.9%， 23.1%， 48.4%， 47.9%， 46.3%， 47.9%， 48.1%，48.4%，49.0%，47.2%，46.8%，46.3%，74.7%，76.0%，46.8%，48.1%，45.8%。由圖3系統發育關系表明，家牛(BosTaurus)和牦牛(Bosmutus)的親緣關系很近，家牛(BosTaurus)、狼(Canislupus)、綿羊(Ovine)和牦牛(Bosmutus)與人類的親緣關系較近，序列的相似性均在74%以上。

圖3 血清白蛋白序列的系統發育樹Fig.3 Phylogenetic tree of serum albumin sequences

2.3米格列醇和伏格列波糖與血清白蛋白相互作用的關鍵位點分析

米格列醇與人血清白蛋白結合能是-3.65 Kcal/mol，其間相互作用的關鍵氨基酸殘基都位于α-螺旋區，它們分別是亮氨酸Leu135，酪氨酸Tyr138，亮氨酸Leu139，異亮氨酸Ile142，亮氨酸Leu154，丙氨酸Ala158，酪氨酸Tyr161。伏格列波糖與人血清白蛋白結合能是-3.52 Kcal/mol，結合位點處的氨基酸殘基也都位于α-螺旋區，分別是亮氨酸Leu135，酪氨酸Tyr138，亮氨酸Leu139，亮氨酸Leu154，苯丙氨酸Phe157，酪氨酸Tyr161。圖4為米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白相互作用的結合區域。可以看出，米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白的結合位點都位于相同的人血清白蛋白亞區IB的疏水腔中，其間的主要作用力是疏水作用力。圖5為米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白相互作用的氨基酸位點?？梢钥闯?，米格列醇與人血清白蛋白的氫鍵分別在米格列醇①氫與亮氨酸Leu139的氧原子之間，長度為2.037 ?，以及米格列醇④氫與亮氨酸Leu135的氧原子之間，長度為2.142 ?。伏格列波糖與人血清白蛋白的氫鍵在其⑥氫原子與亮氨酸Leu135的氧原子之間，長為2.152 ?。

為了分析米格列醇、伏格列波糖與血清白蛋白相互作用位點的氨基酸是否在其他物種中是保守的，本文選取了與人(Homosapiens)親緣關系較近的狼(Canislupus)、牦牛(Bosmutus)、家牛(Bostaurus)和綿羊(Ovine)的血清白蛋白序列進行了多序列比對，如圖6所示。其中紅色*框中的氨基酸代表米格列醇與血清白蛋白相互結合點處的疏水性氨基酸，黃色*背景的氨基酸表示其他物種中與人不同的氨基酸位點。米格列醇與血清白蛋白相互作用位點中，在人血清白蛋白序列中Leu135處是疏水性的亮氨酸，在狼血清白蛋白序列中對應的也是亮氨酸，但是在綿羊、牦牛和家牛中相應的位置卻是極性的色氨酸W。與人血清白蛋白序列中Ile142處的疏水性的異亮氨酸不同的只有綿羊的頡氨酸。在伏格列波糖與人血清白蛋白結合位點中，在人血清白蛋白157處的疏水性的苯丙氨酸卻在其他物種中都是極性的酪氨酸，也只有Phe157處是與米格列醇不同，其他的都相同。結果表明，米格列醇和伏格列波糖與血清白蛋白結合位點處的氨基酸在其他物種中大部分都是保守的，只有少數的氨基酸不同。也說明大多數結合位點在不同物種中都是疏水性的氨基酸，不同的氨基酸往往它們的極性也不相同。值得注意的是，與米格列醇和伏格列波糖能夠形成的氫鍵的氨基酸在其他物種中都是與人血清白蛋白保持一致的。

圖4 米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白相互作用的結合區域Fig.4 The binding region of miglitol, voglibose induced with human serum albumin

圖5 米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白相互作用的氨基酸位點Fig.5 The interaction site of miglitol, voglibose with human serum albumin amino acid

圖6 米格列醇和伏格列波糖與血清白蛋白結合位點的同源序列比對Fig.6 Homologous alignment of binding site for miglitol and voglibose to serum albumin

*注：彩圖見電子版(http://swxxx.alljournals.cn/ch/index.aspx)(2017年第3期DOI:10.3969/j.issn.1672-5565.2017.03.201611002)。

2.4 血清白蛋白疏水性分析

疏水性是 20 種氨基酸均固有的特性，是決定蛋白質最終三維空間構象的重要因素之一。用 ExPASy 的 Protscale 程序計算Homosapiens、Canislupus、Ovine、BosTaurus和Bosmutus的血清白蛋白的疏水性圖譜(見圖7)?？v坐標0值以上為疏水區，0 值以下為親水區?？v坐標代表疏水性的分值，分值越高，疏水性越強，橫坐標代表氨基酸的位置。從圖7中可以看出，肽鏈的疏水性氨基酸分布在這5個物種中都比較相似，疏水性的氨基酸少于親水性的氨基酸，可以認為該蛋白質為親水性的蛋白。另外，用ExPASy提供的在線跨膜區預測的TMHMM和TMPRED軟件[15]對這5個物種的血清白蛋白的序列跨膜區分析發現，它們都沒有跨膜螺旋，位于膜外，處于膜內的、跨膜的概率均為0。由此可以說明，血清白蛋白作為血液系統的重要組分，是親水性的蛋白，這在Canislupus、Ovine、BosTaurus和Bosmutus物種中類似的。它具有結合和運輸內源性及外源性物質的特性，例如可逆性的結合藥物小分子，并將其運輸到靶點部位達到治療疾病的目的[16]。其中米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白的結合位點處的氨基酸中親水性的氨基酸較多，疏水性的氨基酸少。在其他4個親緣關系較近的物種中的同源序列中也具有同樣的現象。

3 結論與討論

血清白蛋白是機體循環系統中含量最豐富的儲存與運輸蛋白,有許多重要的生理學與藥理學功能，能與許多內源和外源性物質如脂肪酸、氨基酸、荷爾蒙、陰陽離子和藥物等結合。血清白蛋白對藥物的藥代動力學特別是其在人體中的分布有著重要的作用，大部分藥物成分在人體中的運轉首先通過與血清白蛋白的結合，然后到達靶標組織起到存儲和轉運作用。人血清白蛋白(HSA)與牛血清白蛋白(BSA)被相關研究人員廣泛采用為模型生物大分子。大多數藥物在血清白蛋白上的結合部位為亞結構域 IIA和 IIIA，其中 IIIA的活性最高。然而，其他物種特別是一些與人類親緣關系較近的哺乳動物上的血清白蛋白的結構、性質等的了解都還比較少。

本文基于生物信息學的方法分析不同物種的血清白蛋白的特點和進化關系，分析米格列醇與人血清白蛋白相互作用位點及其在其他親緣關系較近的物種中相應的氨基酸變化特點，以及血清白蛋白的疏水性及其與米格列醇結合位點處的氨基酸特征。研究發現米格列醇、伏格列波糖與人血清白蛋白的結合能分別是-3.65 Kcal/mol和-3.52 Kcal/mol，結合位點都位于人血清白蛋白亞區IB的疏水腔中，其間的主要作用力是氫鍵和疏水作用力。米格列醇和伏格列波糖與血清白蛋白大多數結合位點在不同物種中都是疏水性的氨基酸，結合位點處的氨基酸在其他物種中大部分都是保守的，只有少數的氨基酸不同，且極性也不相同。其他物種中與米格列醇和伏格列波糖能形成氫鍵的氨基酸都與人血清白蛋白保持一致。血清白蛋白是親水性的蛋白，這在Canislupus、Ovine、BosTaurus和Bosmutus物種中是類似的。米格列醇和伏格列波糖與人血清白蛋白的結合位點處的氨基酸中親水性的氨基酸較多，疏水性的氨基酸少，其他4個親緣關系較近的物種也存在同樣的現象。這些基于生物信息學的分析為進一步研究降血糖藥物在其他物種中的表現及相互作用等提供了重要的科學依據。

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Studyontheinteractionofthekeysitesofserumalbuminandhypoglycemicdrugs

JIN Nengzhi1*, QI Yanjiao2, ZHE Jianwu1, ZHAO Zhiwei1

(1.GansuProvinceComputingCenter,Lanzhou730030,China; 2.SchoolofChemicalEngineering,NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou730124,China)

The bioinformatics method is used to analyze the relationship of serum albumin among different species, and to analyze the characteristics of the amino acid changes in the other closely related species of the interaction sites of hypoglycemic drugs miglitol and voglibose with human serum albumin. The results show that the binding sites of miglitol, voglibose and human serum albumin are located at the hydrophobic cavity of human serum albumin subdomain IB, and the main forces are hydrogen bonding and hydrophobic interaction. The amino acids at the binding sites of miglitol and voglibose with human serum albumin are mostly conserved in other species, with only a few amino acids being different and polarities being different. The serum albumin hydrophobicity analysis suggests that the amino acids at the binding sites of miglitol and voglibose with serum albumin are more hydrophilic, less hydrophobic, and the other four species in the same species also have the same phenomenon. These bioinformatics based analysis provide an important scientific basis for the further research on the expression and interaction of hypoglycemic drugs in other species.

Miglitol; Voglibose; Serum albumin; Sequence alignment; Genetic relationship

Q71

A

1672-5565(2017)03-171-08

10.3969/j.issn.1672-5565.20161116001

2016-11-16；

2016-11-23.

國家高技術研究發展計劃(2016YFB0201404).

*

金能智，男，碩士，助理研究員，研究方向：計算化學、生物信息學；E-mail: jin_n_z@163.com.