急性缺血性腦卒中超早期阿替普酶靜脈溶栓1 5 5例臨床研究

王蕾，姜帥，何柳，方升，徐廣會，朱曦，龔蕉椒，楊珊珊，張仲

（四川省成都市第三人民醫院·西南交通大學附屬醫院，四川成都610031）

急性缺血性腦卒中超早期阿替普酶靜脈溶栓1 5 5例臨床研究

王蕾，姜帥，何柳，方升，徐廣會，朱曦，龔蕉椒，楊珊珊，張仲

（四川省成都市第三人民醫院·西南交通大學附屬醫院，四川成都610031）

目的觀察急性缺血性腦卒中發病4.5 h內重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）靜脈溶栓的療效和安全性，分析影響預后的相關因素。方法選取2014年7月至2016年8月來醫院就診的發病4.5 h內的急性缺血性腦卒中患者234例，分為溶栓組和對照組。其中溶栓組155例靜脈予阿替普酶溶栓，對照組79例不進行溶栓治療。比較兩組治療后的美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin（mRS）評分，以及腦出血轉化和死亡率。結果溶栓組與對照組在治療后90 d mRS評分差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組腦出血、死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；溶栓治療后90 d mRS評分的多因素Logistic回歸分析結果顯示，溶栓是保護因素，服用抗凝藥、入院時mRS評分高和入院時NIHSS評分高是預后差的危險因素。結論急性缺血性腦卒中4.5 h內阿替普酶靜脈溶栓能降低殘疾率，不增加腦出血和死亡風險。服用抗凝藥、入院時mRS評分高和入院時NIHSS評分高是預后差的危險因素。

阿替普酶；溶栓治療；急性缺血性腦卒中；預后

隨著中國人口老齡化和經濟水平的快速發展，以及生活方式的改變，急性缺血性腦卒中逐漸成為嚴重影響居民的身體健康和生活水平的社會問題，其發病率和致殘率越來越高。超早期重組組織型纖溶酶原激活劑(rt－PA)阿替普酶靜脈溶栓是目前降低急性缺血性腦卒中致殘率最有效的藥物治療手段[1－3]，被我國指南和歐美國家指南所推薦[4－6]。本研究中分析了我院近年來使用rt－PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：患者年齡≥18歲；發病4.5 h以內；腦功能損害的體征持續存在超過1 h；患者或家屬簽署知情同意書。診斷均符合2010中國急性缺血性腦卒中診治指南標準[7]。

排除標準：既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血；早期大面積腦梗死影像學改變；近3個月有顱腦外傷史；近3周內有胃腸或泌尿系統出血；近2周內進行過大的外科手術；近1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺，近3個月內有腦梗死或心肌梗死史（不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能體征）；嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病；體檢發現有活動性出血或外傷(如骨折)證據；已口服抗凝藥，且國際標準化比值（INR）＞1.5；48 h內接受過肝素治療(APTT超出正常范圍)；血小板計數低于100×109/L，血糖低于2.7 mmol/L；收縮壓超過180 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，或舒張壓超過100 mmHg；妊娠。

病例選擇與分組：選擇2014年7月至2016年8月來我院就診的發病4.5 h內的急性缺血性腦卒中患者234例。依據患者家屬是否同意靜脈溶栓分為溶栓組155例和不進行溶栓的對照組79例。

1.2 方法

溶栓組靜脈給予注射用阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司，進口藥品注冊證號S20110051，規格為每支20 mg)，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg。阿替普酶和滅菌注射用水按1 g/L配置，將10%阿替普酶藥量于1 min內靜脈注射，剩余90%阿替普酶用微泵1 h靜脈泵入。溶栓24 h后復查凝血指標及頭顱CT證實無腦出血，同時也無其他部位嚴重出血者，給予拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，批號為BJ34476，規格為每粒100 mg）300 mg口服。若影像學提示腦出血者，按腦梗死出血轉化作相應治療。對照組患者入院立即給予拜阿司匹林300 mg，口服。兩組患者均給予常規治療，包括改善側支循環、抗自由基、預防并發癥和支持治療等。

1.3 觀察指標

隨訪3個月，比較兩組患者美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin量表（mRS）評分，且對兩組顱內出血和死亡患者情況進行比較。

1.4 統計學處理

采用SAS 9.2統計軟件進行數據分析。計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；非正態計量資料用中位數及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共選取244例患者，剔除院內卒中10例，余234例，其中溶栓組155例，對照組未溶栓79例。溶栓組與對照組在年齡、既往有腦梗死病史、既往有房顫病史、發病到就診時間、血小板計數、INR值、總膽固醇等和入院時NIHSS評分的差異有統計學意義（P＜0.05）。溶栓組患者的年齡比對照組患者平均小6歲，發病到就診時間比對照組患者平均多72 min，入院時NIHSS評分比對照組患者平均高4分。詳見表1。

2.2 預后

溶栓組患者治療后90 d mRS評分比對照組的評分低1分（P＜0.05）；兩組腦出血、死亡發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表2。

2.3 mRS評分的多因素Logistic回歸分析

對照組與溶栓組在一般資料存在很多混雜因素，可能會混淆是否溶栓和臨床結局之間的關系。由表1可知，觀測指標為自變量，溶栓治療后90 d mRS評分和患者是否死亡為因變量，建立多因素Logistic回歸模型，剔除無意義的自變量。溶栓治療后90 d mRS評分不服從正態分布，因此轉換為二分類變量（好：mRS 0～1分，差：mRS 2～6分）。

溶栓治療后90 d mRS評分的多因素Logistic回歸分析結果顯示，溶栓是保護因素，服用抗凝藥、入院時mRS評分和入院時NIHSS評分為危險因素。溶栓后90 d mRS評分等級為差的危險性是不溶栓的0.290倍。服用抗凝藥、入院時mRS評分高（2分及以上）和入院時NIHSS評分高（5分及以上）的患者治療后90 d mRS評分為差的危險性分別是不服用抗凝藥、入院時mRS評分低和入院時NIHSS評分低的2.186倍、7.808倍和8.231倍。詳見表3。

2.4 患者死亡的多因素Logistic回歸分析

發病前mRS評分和入院時NIHSS評分是危險因素。發病前mRS評分高和入院時NIHSS評分高的患者治療后90 d mRS評分為差的危險性分別是發病前mRS評分低和入院時NIHSS評分低的3.958倍和86.165倍。詳見表4。

3 討論

急性缺血性腦卒中時間窗內阿替普酶靜脈溶栓治療是目前最有效的治療措施，能改善缺血性腦卒中患者的預后[8]。但臨床觀察發現，阿替普酶靜脈溶栓顱內出血的發生率增加，甚至可能危及生命[9]，因此，臨床工作中可能由于醫生對腦出血的擔憂不愿給予急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓的治療[10]。本研究結果顯示，溶栓組與對照組在治療后90 d mRS評分的差異有統計學意義，兩組腦出血率和死亡率比較并無統計學差異，提示阿替普酶靜脈溶栓不增加腦出血和死亡的風險。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床結局比較[M（P25～P75）]

表3 治療后90 d mRS評分的多因素Logistic回歸分析

表4 患者死亡的多因素Logistic回歸分析

由于對照組與溶栓組基線資料存在很多混雜因素，可能會混淆是否溶栓和臨床結局之間的關系，對溶栓治療后90 d mRS評分進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，溶栓是保護因素，提示4.5 h內急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓治療可以改善預后[1－3]。但本研究溶栓后兩組NIHSS評分比較，差異無統計學意義。考慮原因可能為入院時溶栓組NIHSS評分為9分，明顯高于對照組的5分（P＜0.05）；NIHSS評分最長僅到病程2周，未對患者進行恢復期NIHSS評分；病例數不夠。

由表3可見，既往有腦梗死病史，再發腦卒中預后更差，與以往國外的多個研究結果一致[11－14]，但2015年與文獻[15]提出：既往有腦卒中病史的患者與首次發生腦卒中的患者溶栓治療后比較，腦出血發生率、死亡率和3個月預后沒有統計學差異，需要進一步探討。

本研究結果提示，服用抗凝藥治療比不服用抗凝治療的患者溶栓治療預后差的風險更大，推測原因與患者房顫服用抗凝藥，房顫心源性栓子脫落可造成大面積腦梗死，死亡風險大，同時這部分患者溶栓后并發腦出血的概率增加有關。入院時NIHSS評分高（5分及以上）的患者，90 d mRS評分為差的危險性是入院時NIHSS評分低的8.231倍，提示小卒中（NIHSS≤4分）阿替普酶靜脈溶栓治療預后更好，與文獻[16]研究結果相似。

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Clinical Study on Ultra Early Intravenous Thrombolysis with Alteplase for Treating Acute Ischemic Stroke in 155 Cases

Wang Lei,Jiang Shuai,He Liu,Fang Sheng,Xu Guanghui,Zhu Xi,Gong Jiaojiao,Yang Shanshan,Zhang Zhong
(The Third People′s Hospital of Chengdu,Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University,Chengdu,Sichuan,China610031)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogn activator(alteplase)for treating patients with acute ischemic stroke within 4.5 h,and analyze the factors influencing the prognosis.Methods Totally 234 patients with acute ischemic stroke within 4.5 h from July 2014 and August 2016 admitted to the hospital were selected,and divided into the thrombolysis group(n＝155)and the control group(n＝79).The thrombolysis group was given intravenous thrombolysis with alteplase,while the control group was not treated with thrombolytic therapy.The NIHSS and mRS scores,cerebral hemorrhage conversion and mortality were compared between the two groups after treatment.Results90 d after treatment,the difference of mRS score between thrombolytic group and control group was statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in incidence rate of cerebral hemorrhage and mortality between the two groups(P＞0.05).90 d after thrombolytic therapy,the results of multivariate Logistic regression analysis of mRS score showed that thrombolysis was a protective factor,but taking anticoagulant drugs,high mRS score and high NIHSS score at admission were the risk factors for poor prognosis.ConclusionIntravenous thrombolysis with alteplase for treating patients with acute ischemic stroke within 4.5 h can reduce disability rate and does not increase the risk of cerebral hemorrhage and death.Taking anticoagulant drugs,high mRS score and high NIHSS score at admission are risk factors for poor prognosis.

alteplase;intravenous thrombolysis;acute ischemic stroke;prognosis

R969.4;R743.3

A

1006－4931(2017)21－0035－04

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.013

四川省成都市科技惠民技術研發項目[2015－HM01－00240－SF]。

王蕾（1973－），碩士研究生，副主任醫師，研究方向為腦血管病，（電子信箱）3154761075＠qq.com。

張仲（1955－），主任醫師，研究方向為神經疾病，（電子信箱）1807977373＠qq.com。

2017－07－10)