替羅非班在不穩定型心絞痛介入治療術后應用的價值及安全性研究

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替羅非班在不穩定型心絞痛介入治療術后應用的價值及安全性研究

王勇，馮巧愛，馬鋒，張中正

目的探討替羅非班在不穩定型心絞痛病人冠脈介入治療術后的應用價值及安全性。方法選取2012年1 月—2015 年12月不穩定型心絞痛行介入治療病人144例，隨機分為3組。A 組(介入治療+冠脈內注射替羅非班+術后維持替羅非班組)40例，B組(介入治療+術后維持量替羅非班組)50例，C組(介入治療組)54例。比較3組術后肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTNI)水平，術后住院期間及12個月的主要不良心臟事件和出血發生情況。結果與C 組比較，A 組、B組術后CK-MB、cTNI 較低(P<0.05)；與B組比較，A組術后cTNI較低(P<0.05)，CK-MB差異無統計學意義。C組12個月因心絞痛再次住院及再次血運重建比例明顯高于A組、B組(P<0.05或P<0.01)，A組與B組比較差異無統計學意義。3組術后出血并發癥發生率比較差異無統計學意義。結論替羅非班在不穩定型心絞痛病人介入治療術后應用是安全的，可降低術后CK-MB及cTNI 升高的發生率和程度，改善預后。

不穩定型心絞痛；介入治療；替羅非班；肌酸激酶同工酶；肌鈣蛋白I

不穩定型心絞痛(UA)病人冠狀動脈介入治療(PCI)可以明顯改善病人的臨床預后，是一種積極、有效的治療方法。但臨床工作中經常發現術后心肌酶及肌鈣蛋白I會輕度升高，冠心病復雜病變尤其明顯。而且研究表明介入治療后心肌酶的升高對病人預后會產生不良影響[1-4]。本研究旨在明確替羅非班是否可抑制PCI術后心肌酶及肌鈣蛋白I(cTNI)的升高，能否改善預后，并評價其安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標準 ①入院前有典型不穩定型心絞痛(原有穩定型心絞痛的性質改變，即心絞痛頻繁發作、程度嚴重和持續時間延長；在近 1個月內發生、輕微體力活動亦可誘發的心絞痛；休息時心絞痛發作)，并有心電圖改變(短暫或持續的相鄰兩個以上導聯ST段抬高或壓低≥1 mm，新出現的T 波倒置)；②肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I 均正常；③造影標準：冠脈一支或一支以上狹窄程度≥70%。

1.2 排除標準 造影示冠脈狹窄<70%；心肌梗死；嚴重的充血性心力衰竭或心源性休克；出血或出血傾向；2周內創傷史或長時間(>10 min)的心肺復蘇史及肝、腎功能障礙；近期(6周內)有主要部位手術史；血小板計數<80×109/L。

1.3 臨床資料 選取2012年1 月—2015 年12月不穩定型心絞痛行介入治療病人144例，隨機分為3組。A 組(介入治療+冠脈內注射替羅非班+術后維持替羅非班組)40例，B 組(介入治療+術后維持量替羅非班組)50例，C組(介入治療組)54例。3組病人一般資料、病變類型、支架植入數目比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.4 方法

1.4.1 冠狀動脈介入治療 所有病人均按常規方法行冠狀動脈介入治療，經右側橈動脈徑路應用Treumo左右冠狀動脈共用造影管常規進行冠狀動脈造影明確病變，然后行經皮腔內冠狀動脈支架植入術，支架均為國產樂普支架(雷帕霉素洗脫支架)。支架植入術后管腔殘余狹窄小于20%，遠端TIMI血流為Ⅲ級，并且無主要心臟不良事件，主要包括術后即刻出現的心源性死亡及非致死性心肌梗死(4b型心肌梗死)發生，可視為PCI 成功。

1.4.2 藥物應用 A 組病人術中支架釋放后即刻給予替羅非班(血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，商品名：欣維寧，武漢遠大藥廠生產)10 mL(500 μg)冠狀動脈內緩慢注射(時間大于3 min)，術后以0.15 μg/(kg·min)的速率輸液泵泵入，維持48 h。B 組病人術后給予替羅非班0.15 μg/(kg·min) 輸液泵泵入維持48 h。C組僅行介入治療，不應用替羅非班。3組病人術前均給予負荷劑量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，術中推注普通肝素50 U/kg。術后皮下注射低分子肝素(達肝素鈉注射液)5 000 IU 每12 h1次，共5 d。出院后維持量阿司匹林100 mg/d(終生)，氯吡格雷75 mg/d服用12個月。

1.5 評價指標 ①發生典型缺血性胸痛，時間<30 min，含服硝酸甘油片可緩解，心電圖可見一過性ST-T異常，心肌酶譜無升高。②非致死性心肌梗死：術后發生的典型缺血性胸痛、心電圖至少2 個相鄰導聯ST 段抬高或ST 段壓低>30 min、CK-MB 升高≥3 倍正常上限值，cTNI升高大于0.04 ng/mL，未造成死亡。③再次血運重建，因心絞痛或心肌梗死再次行冠脈支架植入術或冠脈搭橋術。④血小板減少癥和出血，血小板減少癥定義為血小板計數<100×109/L，或下降≥25%；出血并發癥依據出血部位分類，嚴重程度依據TIMI 標準確定。嚴重出血：血紅蛋白下降>5 g/dL，有或沒有確切部位；顱內出血或自發性心包填塞。非嚴重出血：血紅蛋白下降>3 g/dL～5 g/dL，或伴血紅蛋白下降<3 g/dL的自發肉眼血尿、嘔血、黑便、咯血、牙齦出血、鼻出血、皮下淤血以及影像學檢查所見的組織間隙血腫。

2 結 果

2.1 3組術前、術后cTNI及CK-MB水平比較 與C組比較，A 組、B組術后CK-MB、cTNI 較低(P<0.05)；與B組比較，A組術后cTNI較低(P<0.05)，CK-MB差異無統計學意義。詳見表2。

表2 3組術前、術后cTNI及CK-MB水平比較(±s)

2.2 隨訪期間兩組主要不良事件發生率比較 C組12個月因心絞痛再次住院及再次血管重建比例明顯高于A組、B組(P<0.05或P<0.01)，A組與B組比較差異無統計學意義。C組中1例病人術后24 h發生急性支架血栓，致廣泛前壁心肌梗死，經急診介入治療好轉；3組術后出血并發癥發生率差異無統計學意義。A組發生1例血小板減少，不伴出血，停用替羅非班次日好轉。B組住院期間發生1例腰大肌血腫。術后3個月1例發生消化道出血，經輸血治療好轉。其余均為鼻出血、尿潛血、穿刺部位血腫、皮膚黏膜瘀斑等非嚴重出血。詳見表3。

表3 隨訪期間兩組主要不良事件發生率比較 例(%)

3 討 論

PCI是不穩定型心絞痛治療的重要手段，可以極大地解除或減輕冠脈血管堵塞和狹窄，從而改善心肌血供，進一步預防心肌梗死的發生。但PCI術中球囊擴張、支架置入等對冠脈血管壁產生的壓力，使內膜內皮細胞受損撕脫，內皮下基質與膠原得以暴露，引起強烈的血小板活化[5]，產生白色血栓，促發血小板黏附、聚集和血栓形成，導致遠端血管微栓塞、TIMI血流下降，甚至產生無復流現象，影響心肌灌注。同時炎癥和冠脈痙攣也參與了心肌灌注不良的發生發展[6]。微栓子如影響側支循環還可進一步造成心肌壞死范圍的擴大。上述情況均可引起術后心肌壞死標志物升高。CK-MB及肌鈣蛋白I是反映心肌損傷的重要指標。尤其肌鈣蛋白I敏感性及特異性更高。同時二者的升高和心肌細胞壞死數量及心肌梗死范圍相關[7]。文獻報道 PCI 術后CK-MB增高的發生率為5%～20%[8-11]，肌鈣蛋白(Troponin)由于其診斷心肌損傷的敏感性優于 CK、CK-MB，故發生率可高達30%～40%[9-10]。本研究顯示，在不服用替羅非班的情況下，PCI術后CK-MB升高發生率為9.26%，cTNI升高發生率為46.78%，基本與文獻報道相符。

有報道顯示擇期經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)和/或支架術后輕到中度的心肌標志物升高和后期的心肌梗死或死亡率增加有關[12-13]。Fuchs 等[14]指出PTCA 和/或支架術后肌鈣蛋白Ⅰ升高大于正常3 倍，以及術后肌鈣蛋白、CK-MB 同時升高和住院期間主要心臟并發癥增加有關。閆紅艷[15]研究顯示擇期冠狀動脈介入術后肌鈣蛋白I升高組再次血管重建的發生率增加了1.6 倍。本研究雖然未顯示肌鈣蛋白I升高與主要不良事件相關，但C組再次血管重建卻明顯增加。

鑒于上述PCI術后心肌壞死標志物升高原因最后都歸結為強烈的血小板活化，微血栓形成。而替羅非班主要通過與GPⅡb/Ⅲa 受體競爭性結合，從而阻斷其與纖維蛋白原結合，阻斷了血小板聚集的最后通路，起到抗血小板效果，進而降低了病變部位的血栓負荷。故理論上，替羅非班是最快速、最直接、最完全的抗血小板藥物。TOPSTAR 試驗提示血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑可抑制PTCA 和/或支架術后肌鈣蛋白I的升高，并進而降低9 個月內的病死率，減少心肌梗死和靶血管重建的復合終點事件。Bonz 等[16]對TOPSTAR試驗中經阿司匹林及氯吡格雷預處理的行選擇性冠脈介入治療病人加用GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑是否受益進行了研究，結果發現擇期行冠脈介入治療的病人，即使術前已常規應用阿司匹林及氯吡格雷，在成功的介入治療術后仍有74%的病人出現cTn T 增高，GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑可以顯著降低這一人群肌鈣蛋白 T 增高的發生率。本研究同樣顯示B組術后CK-MB、cTNI 較C組明顯降低(P<0.05)。

替羅非班的半衰期約為2 h，血管內給藥5 min后，血小板的抑制量可達 93%～96%，連續靜脈微泵泵入約1 h后血液藥物濃度達到基本穩定狀態[17]。所以替羅非班靜脈給藥生效時間較慢。與此同時，因為靜脈予以該藥物要通過肝臟的代謝，從而降低了靶血管病變部位的藥效濃度，導致抗血小板最終的聚集作用降低[18]。與靜脈給藥相比，直接經冠狀動脈注射藥物使靶血管病變部位及微循環的藥物濃度得到大幅提高，可迅速達到有效治療的局部血液藥物濃度。故可在支架植入術后第一時間有效抑制冠脈內血小板活化，防止遠端微血栓形成。本研究顯示冠脈內給藥組較術后靜脈給藥組24 h后cTNI明顯減低(P<0.05)，提示冠脈內給藥效果更佳。

在本研究中，A組發生1例血小板減少，血小板低至70×109/L，不伴出血，停用替羅非班次日恢復正常。B組術后3個月發生1例消化道出血，經輸血治療好轉。鑒于替羅非班半衰期僅2 h，考慮出血與其無關。其余均為鼻出血、尿潛血、穿刺部位血腫、皮膚黏膜淤斑等非嚴重出血。3組出血發生率比較差異無統計學意義。說明在指征明確的情況下四聯抗栓治療是安全有效。

[1] Ellis SG，Chew D，Chan A，et al.Death following creatine kinase-MB elevation after coronary intervention：Identification of an early risk period：importance of creatine kinase-MB level，completeness of revascularization，ventricular function，and probable benefit of statin therapy [J].Circulation，2002，106：1205-1210.

[2] Kugelmass AD，Cohen DJ，Moscucci M，et al.Elevation of the creatine kinase myocardial isoform following otherwise successful directional coronary atherectomy and stenting [J].Am J Cardiol，1994，74：748- 754.

[3] Abdelmeguid AE，Topol EJ，Whitlow PL，et al.Significance of mild transient release of creatine kinase -MB fraction after percutaneous coronary interventions[J].Circulation，1996，94：1528-1536.

[4] Saucedo JF，Mehran R，Dangas G，et al.Long-term clinical events following creative kinase - myocardial band isoenzyme elevation after successful coronary stenting [J].J Am Coll Cardiol，2000，35：1134-1141.

[5] Steinhubl SR，Talley DJ，Braden GA，et al.Point of caremeasured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention[J].Circulation，2001，103(21)：2572.

[6] 劉忠志，孔祥泉，薛玉增，等.經皮冠狀動脈介入治療術后肌鈣蛋白I變化與心肌再灌注的關系[J].臨床心血管病雜志，2008，7(24)：553.

[7] Hillis W，Bimie D，Cochery A，et al．Troponin T and myocardial damage[J]．Br J Cardiol，1993，1：16-21．

[8] Reimers B，Lachin M，Cacciovillani L，et al.Troponin T，Creatine Kinase MB mass，and Creatine Kinase MB isoform ratio in the detection of myocardial damage during non-surgical coronary revascularization [J].Int J Cardiol，1997，60：7-13.

[9] Bertinchant JP，Polge A，Ledermann B，et al.Relation of minor cardiac troponin I elevation to late cardiac events after uncomplicated elective successful percutaneous transluminal coronary angioplasty for angina pectoris [J].Am J Cardiol，1999，84：51-57.

[10] 賈永平，楊志健，張寄南，等.經皮冠狀動脈腔內成形術后血清肌鈣蛋白 I變化對預后意義[J].中國介入心臟病學雜志，2000，8(3)：124-126.

[11] Abdelmeguid AE，Whitlow PL，Sapp SK，et al.Long-term outcome of transient， uncomplicated in-laboratory coronary artery closure [J].Circulation，1995，91：2733-2741.

[12] Kelly D，Arora K．Prognostic significance of mycocardial enzyme release after coronary intervention[J]．Cathet Cardivasc Intervent，1999，46：292-302．

[13] Kong T，Charles J，Meyers S，et al． Prognostic implication of creatine kinase elevation following elective coronary intervention[J]．JAMA，l997，277：461-466．

[14] Fuchs S，Kornowski R，Mehran R，et al.Prognostic value of cardiac troponin-I levels following catheter-based coronary interventions[J].Am J Cardiol，2000， 85：1077.

[15] 閆紅艷.擇期冠狀動脈介入術后肌鈣蛋白Ⅰ對臨床預后的影響[J].實用醫藥雜志，2015，7(32)：610.

[16] Bonz AW，Lengenfelder B，Strotman J，et al.Effect of additional temporary glycoprotein Ⅱb/ Ⅲa receptor inhibitor on troponin release in elective percutaneous coronary interventions after pretreatment with aspirin and clopidogrel (TOPSTAR trial)[J].J Am Coll Cardiol，2002，40：662.

[17] Patrono C，Coller B，Dalen J，et al.Platelet-active drugs：the relationships among dose，effectiveness，and side effects[J].Chest，2001，119：39.

[18] Juwana YB，Suryapranata H，Ottervanger JP，et al.Tirofiban for myocardial infarction[J].Expert Opin Pharmacother，2010，11：861-866.

山西博愛醫院(太原 030001)，E-mail：32089309@qq.com

信息：王勇，馮巧愛，馬鋒，等.替羅非班在不穩定型心絞痛介入治療術后應用的價值及安全性研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2442-2445.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.024

1672-1349(2017)19-2442-04

2017-02-16)

(本文編輯 郭懷印)