痰瘀并治法治療結締組織病相關間質性肺疾病療效觀察

白云靜 安廣文 姜德訓 申洪波

(1 中國人民解放軍陸軍總醫院,北京,100700; 2 中國人民解放軍261醫院,北京,100094; 3 北京大學第三醫院,北京,100191)

痰瘀并治法治療結締組織病相關間質性肺疾病療效觀察

白云靜1安廣文2姜德訓1申洪波3

(1 中國人民解放軍陸軍總醫院,北京,100700; 2 中國人民解放軍261醫院,北京,100094; 3 北京大學第三醫院,北京,100191)

目的:觀察用痰瘀并治法中藥治療結締組織病相關間質性肺疾病(CTD-ILD)的臨床療效。方法:選取2014年1月至2017年1月陸軍總醫院風濕免疫科或北京大學第三醫院中醫科門診及住院CTD-ILD患者52例,隨機分為觀察組和對照組,每組26例。對照組根據病情給予常規糖皮質激素和免疫抑制劑治療;觀察組在上述治療基礎上加用痰瘀并治中藥治療。療程均為3個月,評價2組患者的有效率、6 min步行試驗以及動脈血氧分壓(PaO2)、用力肺活量(FVC)、肺總量(TLC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)等肺功能指標的變化情況。結果:治療3個月后,觀察組和對照組有效率分別為88.46%、64.0%,2組比較差異有統計學意義(P<0.05);治療3個月后,2組患者6 min步行試驗、PaO2、FVC、TLC、DLCO等肺功能指標均有明顯改善(P均<0.05),觀察組上述指標的改善均明顯優于對照組(P均<0.05),治療過程中,對照組出現不良反應者明顯多于觀察組(P<0.05)。結論:中藥痰瘀并治法治療CTD-ILD有較好的臨床療效,能明顯改善患者的肺功能,且能減輕糖皮質激素和免疫抑制劑的不良反應,安全性較高,臨床可進一步推廣應用。

痰瘀并治法;結締組織病;間質性肺疾病

結締組織病(Connective Tissue Disease,CTD)是引起全身多系統、多臟器損害的一類自身免疫性疾病,本病可累及肺臟,引起多種多樣的肺損害,其中,較為常見的是間質性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD),又稱為結締組織病相關的間質性肺疾病(Interstitial Lung Disease Associated with Connective Tissue Disease,CTD-ILD),CTD-ILD是一組主要侵犯周邊肺組織即肺泡、肺泡間隔、鄰近的小氣道和小血管的彌漫性炎性反應性疾病,臨床以進行性呼吸困難、胸悶、咳嗽為主要表現[1-2]。CTD-ILD的發生率和死亡率較高,目前的治療多采用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物、抗生素等,但療效有限且不良反應較多,也未能提高患者的生存率[2-3]。因此尋求中醫治療的新途徑已成為急待解決的臨床問題。我們用痰瘀并治法中藥治療本病取得了較好的療效,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年1月陸軍總醫院風濕免疫科或北京大學第三醫院中醫科門診及住院CTD-ILD患者52例。采用SAS 8.0統計軟件生成的隨機表將其隨機分為對照組和觀察組,每組26例,治療過程中對照組脫落1例(治療10 d后自行中斷治療),共有51例患者納入分析。觀察組26例,男7例,女19例;平均年齡(52.64±6.89)歲;其中類風濕關節炎9例、干燥綜合征7例、多發性肌炎或皮肌炎4例、系統性紅斑狼瘡3例、混合性結締組織病2例、系統性硬化癥1例;平均病程(4.55±2.06)年;對照組25例,男8例,女17例;平均年齡(54.91±7.83)歲;其中干燥綜合征8例、類風濕關節炎7例、系統性紅斑狼瘡4例、多發性肌炎或皮肌炎4例、系統性硬化癥1例、混合性結締組織病1例;平均病程(3.98±1.87)年。2組患者性別、年齡、病程、病種分類比較差異均無統計意義(P均>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 結締組織病 干燥綜合征診斷符合2002年國際分類標準;類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、混合性結締組織病診斷均符合美國風濕病協會的分類標準;多發性肌炎/皮肌炎符合1982年國際分類標準[4]。

1.2.2 間質性肺疾病 參照2011年美國胸科學會制定的特發性肺間質纖維化診斷和治療指南[5]擬定:1)臨床表現:進行性氣急、干咳,肺部濕羅音;2)肺功能檢查:可見低氧血癥、彌散功能降低及肺容積降低;3)肺部影像學檢查(X線或CT):早期呈現一種毛玻璃狀,典型改變彌漫性線條狀、網狀陰影、結節狀等,后期可見蜂窩肺。

1.3 納入標準 1)符合結締組織病(包括干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥、混合性結締組織病等)和間質性肺疾病診斷標準;2)年齡18～70周歲;3)簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)不符合診斷標準及納入標準者;2)合并其他器質性肺系疾病如呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺結核以及肺癌等疾病者;3)合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者;4)妊娠或哺乳期婦女;過敏體質或對多種藥物過敏者;5)精神病患者。

1.5 治療方法 對照組結合病情給予糖皮質激素和免疫抑制劑治療。糖皮質激素一般給予0.5～1.0 mg/kg,d,4周后逐漸減量;免疫抑制劑給予環磷酰胺0.2 g,隔日1次靜滴或口服,或硫唑嘌呤50 mg,2次/d口服等。觀察組在對照組治療基礎上給予痰瘀并治中藥,處方如下:浙貝母15 g、莪術10 g、薏苡仁30 g、茯苓15 g、三七粉3 g、天花粉15 g、甘草6 g，水煎服,1劑/d,分2次服。2組療程均為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效性指標 2組治療前后各檢測1次:1)6 min步行試驗;2)動脈血氧分壓(PaO2);3)肺功能指標:用力肺活量(FVC)、肺總量(TLC)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)等。

1.6.2 安全性指標 2組治療前后各檢測1次:1)血、尿、便常規、肝腎功能、心電圖等;2)治療過程中隨時記錄全身不良反應。

1.7 療效判定標準 參照中華醫學會呼吸病學分會《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》制定[6]:有效:1)癥狀減輕,活動能力增強;2)X線胸片或肺CT異常影像減少;3)肺功能各項指標(TLC、FVC、DLCO)以及動脈血氧分壓長時間保持穩定。無效:1)癥狀加重,特別是呼吸困難和咳嗽等;2)X線胸片或肺CT異常影像增多,特別是出現了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象;3)肺功能惡化。

2 結果

2.1 2組治療前后療效比較 治療3個月后,對照組有效率64.0%,觀察組有效率88.46%,2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后療效比較[例(%)]

2.2 2組治療前后6 min步行試驗比較 治療3個月后,2組患者6 min步行試驗與本組治療前比較均有明顯改善(P<0.05),觀察組改善幅度較對照組更加顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后6 min步行試驗比較

注:與本組治療前比較*P<0.05

2.3 2組治療前后動脈血氧分壓(PaO2)比較 治療3個月后,2組患者PaO2與本組治療前比較均有明顯升高(P<0.05),觀察組升高幅度較對照組更加顯著(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后PaO2比較

注:與本組治療前比較*P<0.05

2.4 2組治療前后肺功能比較 治療3個月后,2組患者TLC、FVC、DLCO等肺功能指標與本組治療前比較均有明顯升高(P均<0.05),觀察組TLC、FVC、DLCO的改善均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后肺功能(TLC、FVC、DLCO)比較

注:與本組治療前比較*P<0.05;與對照組差值比較△P<0.05

2.4 不良反應 在觀察過程中,觀察組出現胃腸道反應1例,對照組出現白細胞下降1例,肝功能損害3例,胃腸道反應2例,2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療過程中不良反應比較(例)

3 討論

結締組織病是以疏松結締組織黏液樣水腫及纖維蛋白樣變性為病理基礎的一組自身免疫性疾病,以多系統、多臟器損害為主要臨床特點,包括系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎/皮肌炎、干燥綜合征、系統性硬化癥、混合性結締組織病、系統性血管炎、脂膜炎、類風濕關節炎等多種疾病。CTD可累及全身多個器官,肺臟內因結締組織較多,是最常受累的臟器之一。其發病機制可能是CTD患者的結締組織分泌多種炎性因子,從而引發肺部上皮及內皮的細胞損傷而導致肺泡炎性反應;肺泡炎在不斷損傷和修復過程中,成纖維細胞被過度活化和增殖,從而導致了彌漫性肺纖維化[7]。引起ILD的最常見的CTD包括:系統性硬化癥、類風濕關節炎、混合性結締組織病、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎或皮肌炎、干燥綜合征等[8],本組病例的病種分布與上述報道是相符合的。

目前對CTD-ILD的治療主要圍繞在抗炎和抗纖維化兩方面。臨床較常用的藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑(環磷酰胺、硫唑嘌呤等)以及抗纖維化藥物(吡非尼酮等)[8]。大量研究表明糖皮質激素和免疫抑制劑并不能有效地逆轉肺纖維化的進程;同時長期大量應用這些藥物還會導致骨質疏松、高脂血癥、糖尿病、骨髓抑制、肝腎功能損害等多種不良反應[8]。新型抗纖維化藥物吡非尼酮是目前唯一治療纖維化的藥物,但因其價格昂貴、且對于CTD-ILD的療效和用藥指征尚不明確,故還未廣泛應用于臨床[8]。可見,對于CTD-ILD目前還沒有令人滿意的療效確切、安全性高的治療藥物。

中醫學根據CTD-ILD的臨床表現將其歸為“肺萎”“肺痹”“肺脹”等范疇,是以咳、喘、唾涎為主要臨床表現的慢性虛損性難治病。我們認為“肺痹”更切合間質性肺疾病的基本病機,而肺萎則是間質性肺疾病的終末表現。痰瘀互結、痹阻肺絡是CTD-ILD的主要病機,病變初期多影響肺部津液代謝,后期影響及血分,痰瘀膠結形成肺部纖維化,即從津停生痰、由痰及瘀到最后痰瘀互結[9]。早期肺氣不暢,津液代謝障礙,痰飲生成,動則氣喘咳嗽吐痰,肺部CT有磨玻璃樣陰影,此時以痰飲為主、瘀血為輔;中期痰飲進一步痹阻肺絡,肺功能呈限制型通氣功能障礙及彌散功能障礙,患者憋喘癥狀進一步加重,CT則顯示雙肺彌漫性間質性浸潤,形成條索、網格樣病灶為血瘀生成,形成痰瘀互結之證;后期病程日久,痰瘀膠結,而津血漸耗,正氣衰微,此時雙肺CT可呈蜂窩狀改變,肺功能呈嚴重限制型通氣功能障礙,肺葉萎弱不用,形成肺痿之癥[10]。

我們認為消痰散瘀法是治療CTD-ILD的主要治療原則,該方由浙貝母15 g、莪術10 g、薏苡仁30 g、茯苓15 g、三七粉3 g、天花粉15 g、甘草6 g組成。化痰藥有消痰和袪痰之別,所謂祛痰是指祛除阻于肺竅之痰,以減輕或消除痰阻肺竅之咳喘的治療作用;消痰則指消除阻滯于經絡之痰,以緩解或消除痰濁郁結成塊病證,浙貝母除具有清熱散結化痰止咳的作用以外尚有消痰散結的功效,既有消除阻滯于肺竅之痰之力同時又具有消除瘀阻于肺絡之痰之功,為君藥,現代藥理研究表明浙貝母提取物貝母乙素可以改善慢性阻塞性肺病大鼠的肺功能[11],減輕放射性肺損傷的大鼠肺泡炎和肺水腫程度[12]。同時痰濁易阻礙人體氣機,而氣滯又可使濕聚生痰,即“氣滯則痰凝”,故以莪術行氣破血祛瘀,既可以輔助浙貝母消痰散結又可以祛除阻滯肺絡之瘀血,為臣藥,莪術所含莪術油能減輕支氣管周圍淋巴細胞浸潤及炎性滲出,同時莪術油還能擴張小動脈、小靜脈,抑制血小板聚集,改善肺微循環,降低肺循環阻力,促進炎性反應的修復和吸收,減輕支氣管黏膜水腫[13]。三七活血化瘀,薏苡仁、茯苓則健脾化痰以固后天之本而絕生痰之源,《本草經解》云,苡仁甘寒,稟秋金之燥氣而益肺,肺氣治則下氣,金清則肺實而氣益也,薏苡仁具有抑制血管的形成、促進細胞凋亡和抑制細胞增殖作用[14];茯苓味甘和脾,氣平和肺,除健脾化痰以外尚有培土生金之意,天花粉清熱生津、潤肺化痰,共為佐使藥。全方標本兼治,共奏消痰化瘀之功。

本研究提示消痰散瘀中藥聯合激素和免疫抑制劑治療CTD-ILD有較好的臨床療效,能明顯改善患者6 min步行試驗、PaO2、FVC、TLC、DLCO等肺功能指標,總有效率顯著高于僅用激素及免疫抑制劑組;且不良反應明顯低于單純西藥組。說明消痰散瘀中藥能明顯改善患者的肺功能,且能減輕糖皮質激素和免疫抑制劑的不良反應,安全性較高,臨床可進一步推廣應用。

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ClinicalObservationonRemovingbothPhlegmandBloodStasisTherapyinTreatingConnectiveTissueDiseaseRelatedInterstitialLungDisease

Bai Yunjing1，An Guangwen2，Jiang Dexun1，Shen Hongbo3

(1ChinesePLAGeneralHospital，Beijing100700，China; 2The261HospitalofPLA，Beijing100094，China; 3PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China)

Objective:To observe the clinical effects of removing both phlegm and blood stasis therapy in treating connective tissue disease related interstitial lung disease (CTD-ILD);MethodsA total of 52 patients with CTD-ILD were randomly divided into treatment group and control group，with 26 cases in each group.The control group

glucocorticoid and immunosuppressive therapy，and the treatment group was added treatment with drugs of removing both phlegm and blood stasis on the basis of the above treatment for 3 months.The effective rate，he 6-minute walk distance，the arterial partial pressure of oxygen (PaO2)，forced vital capacity (FVC)，total lung capacity (TLC)，and diffusion capacity for carbon monoxide of lung (DLCO) of two groups were evaluated.ResultsAfter treatment，the effective rates in treatment group and control group were 88.46% and 64.0% respectively，and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05); After the treatment，the 6-minute walk distance，PaO2，FVC，TLC and DLCO were significantly improved than that before treatment (P<0.05)，while the improvement of these indicators in the treatment group was significantly better than those of control group (P<0.05).The number of patients with adverse reactions in the control group was significantly larger than that in the treatment group (P<0.05).ConclusionRemoving both phlegm and blood stasis therapy has better clinical efficacy in treatment of CTD-ILD，which can significantly improve thepulmonary function of patients，as well as reduce the glucocorticoid and immunosuppressive drug toxicity，so it can be further applied and promoted in clinical practice.

Removing both phlegm and blood stasis therapy; Connective tissue disease; Pulmonary interstitial fibrosis

白云靜(1967.08—)，女，博士，副主任醫師，研究方向：風濕免疫性疾病的中西醫結合診斷與治療，E-mail：byjing880629@sina.com

申洪波(1966.12—)，男，博士，副主任醫師，研究方向：風濕免疫性疾病的中醫診斷與治療，E-mail：18601227122@163.com

R256.1;R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.020

(2017-05-02收稿 責任編輯：王明)